Atp于可控制区性再灌注治疗急性心肌梗塞的用途的制作方法

专利名称：Atp于可控制区性再灌注治疗急性心肌梗塞的用途的制作方法
技术领域：
本发明系关于治疗和/或减少因心肌梗塞再灌流时所并发的梗塞的领 域。本发明的优势为藉由使用具有ATP-MgCl2的药学组合物减少心肌梗塞 时再灌注部位的梗塞的大小。
背景技术：
在工业化国家中ST节段上升心肌梗塞(ST elevation myocardial infarction, STEMI)—直是一个重要的健康问题，并在开发中国家亦逐渐成 为一个重要的问题。己知在急性心肌梗塞(acute myocardial infarction)抢救 时，早期冠状动脉再灌流将危害心肌且减少梗塞的大小。—种建立再 灌流血栓溶解治疗(thrombolytic therapy)的方法于近期的临床试验中，有增 进存活的效果。4，5，6然而，血栓溶解治疗受限于其己知的或特定的禁忌、 颅内出血、和在许多病患中无法建立心肌梗死溶栓试验血流分级 (thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)第3级血流(TIMI-3)，且局部贫 血(ischaemia)和再闭塞(re-occlusion)的再复发率很高。经皮冠状动脉介入术 (percutaneous coronary intervention, PCI)系用于克服血栓溶解治疗上的限 制。确实在近几年，偏好使用PCI的情形。7例如，在一篇Keeley和Grines 的文献(其为23个随机试验的统合分析(meta-analysis))中建议，对于ST 节段上升心肌梗塞(STEMI)导管再灌注(Catheter-based reperfUsion)的治疗 较纤维蛋白溶解治疗(Fibrinolytic therapy)为佳。8
明显显示在大部份的病例中，急性心肌梗塞的病因为阻塞性血栓 (occlusive thrombus)。仰赖阻塞远程血管供给的心肌将形成局部贫血。于 局部贫血时，逐渐出现心肌损害并失去一系列的功能。9于冠状动脉阻塞 的动物试验中，产生立即的细胞K+离子释出且该再舒张(relaxation)下降。 在一分离的制备物(isolated preparation)中，7至10分钟的收縮启动后1至
2分钟之内，收縮功能完全丧失。如果阻塞区域并不大，此初始时期的主 要问题为电功能异常(electrical dysfimction)。在接下来的1至6小时为可变 动可逆转的损伤(variable reversible injury)时期。根据侧枝循环(Collateral Circulation)的程度，此时期甚至可延长至24个小时，其系为在ISIS-II研 究中症状发生后，血栓溶解治疗的存活优势可达到24小时的原因。5
心肌局部贫血将导致三磷酸腺苷酸(adenosine-5-triphoaphate, ATP)的 急性缺乏，三磷酸腺苷酸为常见的高能化合物，为各种代谢过程中所需。 虽然当ATP浓度仍高时(~50%)心肌的机械性功能会停止，心肌功能的初 始下降仍与ATP的缺乏呈现有相关。
来自多个实验室的研究显示，ATP-MgCl2的注射证实对动物在出血性 休克(Hemorrhagic shock) 、 1(U1，12'13严重烧伤、14败血症-腹膜炎 (sepsis-peritonitis)、 15局部贫血后肝衰竭(pos陽ischemic hepatic failure)、 10，16 和内毒素休克(endotoxinshock""s之后的存活有帮助。再者，ATP-MgCl2 亦于大鼠19和迷你猪2()的急性肾衰竭中呈现加速肾功能的恢复。此外，其 亦显示历经温缺血(warm ischemia)发病的肾脏可藉由添加ATP-MgCl2于灌 注液中救活。21ATP-MgCl2亦对于加速肾脏自一毒性损害中复原具效果。 i^avenetal."己指出，注入的ATP-MgCl2会减少组织乳酸盐的产生，且 建议此反应系由于投与的ATP的直接细胞内效应。且这些研究者23亦指 出，以ATP-MgCl2治疗休克动物可使已改变的膜通透性(permeability)回复 至正常。Machiedoetal.24指出，外源性投与的ATP-MgCl2可于出血性休 克时，反转鸟氨酸(omithine)代谢的抑制和组织乳酸盐量的改变。因为此两 者皆为细胞内ATP-依赖反应，导出结论出血性休克后，ATP-MgCl2的 投与将补充细胞内ATP的量，或回复已改变的细胞膜的通透性，或两者皆 具。此夕卜，在日本ATP-MgCl2已被使用于急性肾衰竭的治疗。25ATP-MgCl2 亦被投与于肝脏切除(hepatectomy)、败血症-腹膜炎(sepsis-peritonitis)和急 性肝衰竭的病患。
心脏停搏液(cardioplegic solution)注射提供手术诱发局部贫血 (surgically induced ischemia)时心肌的保护，其被设计成可减少所需能量而 细胞损伤降至最小。细胞损伤的程度是否为可逆或不可逆受到多重因子的影响，且最近的证据建议，再灌注的条件(reperfUsioncondition)为可逆转性 的主要决定因子。许多研究者接着尝试去改变再灌注的条件以期提供一使 细胞的修复过程尽可能有效率地和快速地进行同时避免额外的损伤的条 件。这些再灌注的环境条件包含，提供在仔细控制的条件下投与初始灌液， 其系为低钙离子浓度、高渗透性并包含添加物，诸如钙离子通道阻断剂 (calcium channel blockers)、氧自由基清除齐Ll(oxygen free radicals scavengers) 和葡萄糖。在再灌注的特定条件下，可促进功能回复。Fedelesova et al. 26 指出，注射于分离非灌注的低温狗心脏的ATP能促进核苷酸和磷肌胺酸 (phosphocreatine)的量。此外，藉由"C-和32P-标记的ATP，分析核苷酸 在细胞内和细胞外的分布，显示一部份该ATP进入细胞内。Ziegelhoffer et al.27指出， 一少量外源性投与的ATP，而非ADP或AMP，可增加缺氧 心肌(hypoxic myocardium)的ATP和全部腺嘌呤核苷酸(adenine nucleotide) 的量。在一完整狗心脏的球状模形中，McDonaghetal指出，于常温局部 贫血(normothermic ischemia)之后，注射低剂量的ATP-MgCl2可增进心肌 的恢复。Kopf et al. 29，3G亦指出ATP-MgCl2的注射可在延长局部贫血 (prolonged ischemia)后促进心肌的表现。
该ATP-MgCl2分子是否能通过细胞膜并进入该细胞仍然备受争议。曾 假设由于其具3个负电荷的高度极性特征，ATP并不能穿过细胞膜。然而， 当ATP与MgCl2形成复合物，其具有1个负负电荷而非3个负电荷。此 外，细胞膜已知在局部贫血后对于巨分子具通透性。Buchthaleta1.32指出， 额外添加的ATP将于分离的肌肉纤维诱发收縮，并建议ATP已经穿过该 细胞膜。在Williams et al.33主导的另一个研究中，添加ATP于培养的心 肌细胞将引起ATP含量的增加，且此效果并非由于分解ATP的产物所引 起，因为非腺苷酸亦非AMP弓I发这个效果。

发明内容
本发明的目的在于急性心肌梗塞的经皮冠状动脉血管重建 (percutaneous coronary revascularization^ ，应用ATP-MgCl2提供可控制区 域性再灌注(controlled regional reperfiision)以减小梗塞的尺寸、增进左心室收縮功能且增进存活。
本发明包含一种藉由可控制区域性再灌注以治疗心肌梗塞的方法。较 佳者，区域性再灌注实施于，或靠近于，任何有关此治疗的经皮冠状动脉
介入术的位置，例如球囊血管成形术(balloon angioplasty)或支架介入的位
置。 一般而言，该区域性再灌注系藉由直接动脉注射而打开动脉进行，较 佳者为在一短时间内进行(一般在有关此治疗的经皮血管重建处理措施之 后立即进行)。
总而言之，本发明为在急性心肌梗塞的经皮冠状动脉血管重建后，使 用ATP-MgCl2于可控制区域性再灌注的方法，该方法系包含投与一有效量 的ATP-MgCl2于梗塞相关血管的步骤。本发明的方法包含投与一减低局部 贫血的有效量的ATP-MgCl2于此述身体的动脉。较佳者为该ATP-MgCl2 的剂量为至少0.03/mg/kg/分钟。
在急性心肌梗塞的经皮冠状动脉血管重建后，使用ATP-MgCb于可控 制区域性再灌注的方法亦包含下列步骤
(a) 施行心导管术(cardiac catheterization)和冠状动脉造影(coronaiy angiogram);
(b) 鉴定梗塞相关的血管；
(c) 施行一左心室造影(left ventriculogram)并计算该左心室喷出分量 (ejection fraction);
(d) 施行一经皮冠状动脉介入术，并在该梗塞相关血管的皮冠状动脉血 管重建后，藉由气球导管(balloon catheter)于速率至少0.03/mg/kg/分钟行 ATP-MgCl2冠状动脉内注射。
本发明的方法亦可被用于减低局部贫血对其他器官的效应，例如脑 部、肝脏和肾脏。
具体实施方式
较佳具体例的详细说明
和先前的摘述相同，下列表示本发明的较佳具体实施例，其目前被认 为为最佳的模式。
例示步骤
引导临床上具急性心肌梗塞的病患至心导管室。施行标准心导管术和 冠状动脉造影。该梗塞相关的血管因此可临床上地和造影地被被鉴定。接
着，施行一左心室造影，并藉由区域-长度方法(area-length method)在经皮 冠状动脉介入术前，自左心室造影的右前方倾斜喷出，计算左心室喷出分 量。在梗塞相关血管的成功经皮的血管重建后(percutaneous revascularization),该引导线可自气球导管抽离，并由气球导管的中央管腔， 于速率0.03/mg/kg/分钟行ATP-MgCl2注射约30分钟。接着，侦测 ATP-MgCl2注射前后的心跳速率、血压、肺部毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)禾口心输出量(cardiac output)。较佳者为 ATP-MgCl2具99%的纯度。
接着，施行由心脏超音波检查进行的左心室功能研究于一周内或出院 前并持续六个月。此后于适当的心脏科诊所进行MACE(再复发绞痛、MI 和死亡)的长期追踪。
和本发明一致的ATP-MgCl2投与， 一般而言且较佳地，将和经皮介入 术于适当的位置共同施行，例如，应用于影响区域中支架的置入或球囊血 管成形术。该ATP-MgCl2可直接注入一动脉，例如梗塞相关的冠状动脉， 此方法最能防止它分解并使它在影响区域中最具效力。ATP-MgCl2较佳亦 可在经皮介入术后10至30分钟，藉由相同的气球导管直接注入溶液中而 施行。
较佳地，ATP-MgCl2将以缓冲液的形式于生理pH值时存在，例如， 藉由盐类中磷酸盐缓冲液的使用。
投与ATP-MgCl，的安全性
在日本及欧洲，ATP-MgCl2曾于各种情况下使用于静脉注射于人类受 测者。ATP亦曾被使用于静脉注射(intravenous bolus)达一最高值60mg， 以做为心室上心搏过速(supraventricular tachycardia)的治疗。34在美国， ATP-MgCl2在人类中的安全性和血流动力的反应己由Chaudry et al.35所 述。并且，ATP-MgCl2曾注射于具冠状动脉疾病病患的左冠状动脉中，在
心肌氧气需求的测量决定因子未改变下，使心肌氧气消耗减少。此发现显
示一可能的ATP氧气节约效应(oxygen sparing effect)。 36'37
因此，使用ATP-MgCl2于直接区域性再灌注系为一治疗急性心肌梗 塞，和治疗其它局部贫血可能发生的情形的安全方法。
讨论
Kloner和Rezkalla38有关技艺水平的文献中摘述了急性介入术或手术 时，过去与目前保护心脏的措施。葡萄糖-胰岛素-钾注射的概念，其提供 再灌注时增进促糖分解的ATP合成的物质，系为一合理的想法。39但是， 根据本发明更直接的方法是在急性介入术时直接藉由ATP-MgCl2注射，以 提供一般能量来源。在实验上的急性心肌局部贫血之后，ATP-MgCl2治疗 系保护心脏以避免局部贫血的负面效应。^ATP-装载的微脂体(liposome) 在具有实验上心肌梗塞的兔子，能有效地保护局部贫血的心肌，其系由在 全部危险区域中，明显地减少不可逆损伤的心脏部份而证实。41
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其它具体实施例和构造可于不偏离本发明的精神和所附权利要求的 范围下而衍生。
权利要求
1.一种ATP-MgCl2用于制备在急性心肌梗塞的经皮冠状动脉血管重建后，于身体可控制区域性再灌注以减少梗塞大小的医药组合物的用途，其中该医药组合物包含以一足以减少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，投与此身体动脉。
2. 如权利要求1的用途，其中此ATP-MgCl2的剂量至少为0.03/mg/kg/分钟。
3. —种ATP-MgCl2用于制备在急性心肌梗塞的经皮冠状动脉血管重 建后，于身体可控制区域性再灌注以减少梗塞大小的医药组合物的用途， 其中该医药组合物包含以一足以减少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，投与 此身体动脉前，提供球囊血管成形术或一支架于于此心肌梗塞部位。
4. 一种ATP-MgCl2用于制备在急性心肌梗塞的经皮冠状动脉血管重 建后，于可控制区域性再灌注以减少梗塞大小的医药组合物的用途，其中 该医药组合物包含以一足以减少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，以含下列 步骤的方法投与(a) 施行心导管术和冠状动脉造影；(b) 鉴定梗塞相关的血管；(c) 施行一左心室造影并计算该左心室喷出分量；(d) 施行一经皮冠状动脉介入术，并在该梗塞相关血管的皮冠状动 脉血管重建后，藉由气球导管(ballooncatheter)于速率至少0.03/mg/kg/分钟 注射ATP-MgCl2。
5. —种ATP-MgCl2用于制备治疗或防止在病患中心肌梗塞并发的局 部贫血以减少此病患因心肌梗塞而引起的梗塞的大小的医药组合物的用 途，其中该医药组合物包含以一足以减少此病患中因心肌梗塞而引起的梗 塞的大小有效量的ATP-MgCl2。
6. —种在急性心肌梗塞的经皮冠状动脉血管重建后，于身体可控制区 域性再灌注以减少梗塞大小的医药组合，其中该医药组合物包含以一足以减少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，系投与此身体动脉。
7. 如权利要求6的医药组合物，其中此ATP-MgCl2的剂量至少为 0.03/mg/kg/分钟。
8. —种在急性心肌梗塞的经皮冠状动脉血管重建后，于身体可控制区 域性再灌注以减少梗塞大小的医药组合物，其中该医药组合物包含以一足 以减少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，投与此身体动脉前，提供球囊血管 成形术或一支架于于此心肌梗塞部位。
9. 一种在急性心肌梗塞的经皮冠状动脉血管重建后，于可控制区域性 再灌注以减少梗塞大小的医药组合物，其中该医药组合物包含以一足以减 少梗塞大小有效量的ATP-MgCl2，以含下列步骤的方法投与(a) 施行心导管术和冠状动脉造影；(b) 鉴定梗塞相关的血管；(c) 施行一左心室造影并计算该左心室喷出分量；(d) 施行一经皮冠状动脉介入术，并在该梗塞相关血管的皮冠状动 脉血管重建后，藉由气球导管(ballooncatheter)于速率至少0.03/mg/kg/分钟 注射ATP-MgCl2。
10. —种治疗或防止在病患中心肌梗塞并发的局部贫血以减少此病 患因心肌梗塞而引起的梗塞的大小的医药组合物，其中该医药组合物包含 以一足以减少此病患中因心肌梗塞而引起的梗塞的大小有效量的 ATP-MgCl2。
全文摘要
本发明为在急性心肌梗塞时以经皮冠状动脉血管重建后，使用ATP-MgCl₂于可控制区域性再灌注的方法，本方法包含投与一有效量的ATP-MgCl₂于梗塞相关血管的步骤，例如，以至少在0.03/mg/kg/分钟的剂量。本方法亦包含一种在急性心肌梗塞的经皮冠状动脉血管重建后，使用ATP-MgCl₂于可控制区域性再灌注的方法，该方法包含下列步骤(a)施行心导管术和冠状动脉造影；(b)鉴定梗塞相关的血管；(c)施行一左心室造影并计算该左心室喷出分量；(d)施行一经皮冠状动脉介入术，并在该梗塞相关血管的皮冠状动脉血管重建后，藉由气球导管以速率至少0.03/mg/kg/分钟注射ATP-MgCl₂于冠状动脉内。
文档编号A61K33/14GK101194912SQ20071019910
公开日2008年6月11日 申请日期2007年12月10日 优先权日2006年12月8日
发明者杨笕春 申请人:杨笕春