专利名称：一种滋阴补肾、固冲安胎的中药复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药复方制剂及其制备方法，具体涉及一种滋阴补肾、固冲安胎的中药 复方制剂及其制备方法。
背景技术：
我国是一个人口大国，育龄女性约占人口总数的1/5，自然流产的发生率约10 18%，尤其现代社会发展，生活节奏加快等多种因素的影响，妇女流产的发生率日益上 升，其病因多与内分泌因素、免疫因素、环境因素有关。先兆流产属于中医妇科中"胎 动不安"，"胎漏"的范畴，妊娠期阴道少量出血，时下时止而无腰酸腹痛者，称为"胎 漏"；妊娠期仅有腰酸腹痛或下腹坠胀，或伴有少量阴道出血者，称为"胎动不安"。 胎漏，胎动不安的主要原因有肾虚，气虚，血虚，而使冲任不固，胎失所系，胎失所载， 胎失所养，其中肾虚为最常见原因。女性孕育，肾与冲任二脉至为关键，冲任之本在于 肾，肾中精气不足，则冲任不固。目前临床上治疗该类病症多用西药，但孕激素治疗黄 体功能不全引起的流产，可加重黄体功能不全，并有致畸危险。因此临床上需要一种疗 效确切，又安全无毒副作用的治疗该类疾病的药物。
发明内容
本发明的目的克服以上存在的不足及缺陷，提供一种滋阴补肾、固冲安胎的中药 复方制剂，该产品为纯中药提取，配伍合理，标本兼治，针对早期先兆流产属中医肾 阴虚证者具有疗效显著，在服药过程中和服药后未发现任何毒副作用，即安全可靠、 且药源丰富的药物，是育龄女性可选择的理想的药物。
本发明的目的是通过以下技术方案完成的 一、该药由下列成分组成
制何首乌 60—105g 地黄 60 — 105g
续断60 — 105g 桑寄生60—105g
菟丝子120—210g 白术(炒)60 —105g
白芍60—105g 其他药用辅料
肉苁蓉(制)60—105g 钩藤60 — 105g 60—105g 最佳组成为:
制何首乌75g
地黄75g
肉苁蓉(制)75g
续断75g
桑寄生75g
钩藤75g
菟丝子150g
白术(炒)75g
黄零75g
白芍75g
其他药用辅料
本发明产品由何首乌，生地，续断，菟丝子，黄芩，白术等组成。方中何首乌为君， 以滋肾阴而固冲任，使胎元得养；生地，续断为臣，以助君药益肾安胎之力。黄芩，白 术为安胎要药。主要作用为滋阴补肾、固冲安胎。用于早期先兆流产属中医肾阴虚证， 症见腰酸胀痛、小腹坠痛、阴道流血，可伴有头暈耳鸣，口干咽燥，神疲乏力，手足 心热。
本发明所述的临床上可接受的各类口服制剂包括丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、 口服液等口服制剂。本品每lg含制何首乌以2， 3， 5， 4'-四羟基二苯乙烯_2-O-P-D 葡萄糖苷(C2。H2209)计，为0.45 1000mg。
二、 本发明中药复方制剂的制备方法
以上十味药材，取菟丝子破碎，加70%乙醇加热回流提取二次，滤过，合并滤液， 减压回收乙醇，浓縮至相对密度1.05 1. IO备用；其余九味药材加水煎煮二次，滤过， 合并滤液并浓縮至相对密度为1.05 1. 15,加95%乙醇，使含醇量达50%,静置16小 时，过滤，滤液回收乙醇，浓縮至相对密度为1.05 1.20，与上述菟丝子提取液合并， 加辅料，喷雾干燥，得干浸膏粉，加其他制剂辅料，制粒，按常规方法制成各种口服制 剂。
三、 本发明的中药复方制剂主要药效学实验 对催产素所致大鼠流产有明显的保胎作用，与黄体酮作用相似；对妊娠大鼠及正常
大鼠离体子宫平滑肌收縮有明显抑制作用，并可明显对抗由催产素引起的子宫平滑肌强 烈收縮；对宫内胎儿发育迟缓动物模型有明显保护作用；对雌性小鼠的生殖系统(子宫， 卵巢)和发育无影响。
四、 本发明的中药复方制剂主要毒性研究实验
急性毒性小鼠口服LD5。〉12克生药/公斤体重，故临床用药安全。 长期毒性:连续给雌性大鼠口服12周(临床用量的15倍，30倍，60倍)未见毒性反应 及死亡;体重，血液学，血液生化学， 一般状态，主要脏器指数及组织病理检査均无异常发
现。提示本发明的中药复方制剂对大鼠未出现长期毒性作用，也未见迟发性毒性作用。 生殖毒性:未显示致畸作用。
五、 本发明中药复方制剂的质量控制
本发明的中药复方制剂的质量标准制定较高，采用薄层色谱法对方中菟丝子、黄吝 等多味药材进行鉴别，高效液相色谱法对产品的含量进行了测定，考虑到以后大生产药 材含量的波动性，规定本品每lg含制何首乌以2， 3， 5， 4'-四羟基二苯乙烯-2-0-e -D葡萄糖苷(UH2209)计，为0.45 1000mg。最佳为本品每lg含制何首乌以2， 3， 5， 4'-四羟基二苯乙烯-2-O-P-D葡萄糖苷(C2。H2209)计，不得少于0.45mg。
本标准鉴别项特征明显，含量测定方法先进、快速、准确、可靠，质量更为可控。 稳定性试验本发明三批产品，经过6个月加速、18个月长期稳定性考察，考核 项目指标与O月比较，在性状、鉴别、相对密度、装量差异、含量测定、微生物限度检 查等方面都无明显变化。表明三批本发明的样品质量稳定。
六、 本发明的药物经大量临床试验证实其安全有效
1、 病例选择
入选标准随机挑选年龄在24 30岁、至少有过一次流产史的怀孕者，其中包括预防 习惯性流产者，和先兆性流产者。
2、 药品、用药方法
实验药品本发明的丸剂，规格每袋装6g。 口服， 一次1袋， 一日3次；连续服用 14天为一个疗程。
对照药品滋肾育胎丸，规格每瓶装60g。 一次5g (约2/3瓶盖)， 一日3次，淡
盐水或蜂蜜水送服。
3、 观察项目及指标
临床检査受试者生殖器官发育、其他中医症状，如出血量、出血色质、腰酸胀痛、下
腹坠痛、头晕、耳鸣、五心烦热、口干咽燥、神疲乏力、便结。
4、 临床疗效判断标准
1) 、痊愈服药后无出血量、出血色质，腰酸胀痛、下腹坠痛等临床症状完全消失，
子宫大小完全符合孕育天数，孕妇体征、胎儿一切正常。继续孕育至孕3个月以上。
2) 、显效服药后开始，无出血量、出血色质、腰酸胀痛、下腹坠痛等临床症状，孕
育3个月无流产先兆，子宫大小符合孕育天数，孕妇体征、胎儿正常。
3) 、有效服药后开始，至孕期3个月，偶有腰酸胀痛、下腹坠痛等临床症状，阴道极少量出血，子宫大小基本符合孕育天数，孕妇体征、胎儿基本正常。
4)、无效服药后经常腰酸胀痛、下腹坠痛等，阴道有不规则出血等临床症状，甚至
加重，最终在孕期第3个月前后胎停育或自然流产。
5、 药物不良反应评价用药前后对血、尿常规、心、肝、肾功能等监测变化情况。
6、 结果
1)、 一般临床情况
观察444例，其中治疗组255例，对照组135例，开放组54例。
表l年龄分布、病情及病程比较(X±S)
组别例数年龄(岁)身高(cm)体重(kg)
治疗组25527.33±3.67161.27±7.8856.24±6.74
对照组13526.91 ±3.23160.93 ±4.7956.80±7.24
开放组5428.35±3.57161.98±4.6056.58±9.28
治疗组与对照组年龄分布、身高及体重经统计学处理P〉0. 05无显著性差异。
2)、治疗效果
a、主要指标疗效比较
表2主要指标疗效比较
组别例数有效无效有效率X2P
治疗组2552282789.411.584
〉0.05
对照组1351142184.44开放组54441081.48
治疗组与对照组主要指标疗效比较P〉0. 05，说明治疗组与对照组主要指标疗效比较无
明显差异。
b、综合疗效比较
表3治疗组与对照组综合疗效比较
组别例数'痊愈显效愈显有效总有效无效
例数%例数%例数%例数%例数%例数 ％
治疗组2556425.099336.4715761.577127.8422889.4127 10.59
对照组1352417.785037.047454.824029.6311484.4421 15.56
开放组541222.222037.043259.261222.224481.4810 18.52
治疗组与对照组综合疗效经Ridit分析u=1.05 P>0.05疗效无明显差异。 治疗组与对照组综合疗效的愈显率比较X2=0.903 P>0.05无明显差异。 治疗组与对照组综合疗效的总有效率比较X2=1.584 P>0.05无明显差异。
c、治疗组与对照组治疗前后中医症侯疗效的比较
_表4治疗组与对照组中医症侯疗效比较_
痊愈_H_愈显 有效 总有效 无效
组别 例数-
例数%例数%例数%例数%例数%例数%
治疗组2556425.1010039.2216464.326425.1022889.412710.59
对照组1353122.9654408562.962921.4811484.442115.56
开放组541222.222240.743442.761018.524481.481018.52
治疗组与对照组中医症侯疗效经Ridit分析u=1.18 P>0.05疗效无明显差异。 治疗组与对照组中医症侯疗效的愈显率比较X2=0.024 P〉0.05无明显差异。 治疗组与对照组中医症侯疗效的总有效率比较乂2=1.584 P>0.05无明显差异。
d、治疗组与对照组阴道出血消失时间比较
表5治疗组与对照组阴道出血消失时间比较
出血消失时间 5~7
<5天5~7>8
治疗组2391199129
对照组111564322
开放组5420194
2.417 >0.05
经乂2检验治疗组与对照组阴道出血消失时间无显著差异，P>0.05。
7、 不良反应及脱落、剔除病例
治疗期间无不良反应及脱落、剔除病例。
8、 随访
1) 、孕期随访停药后一月对主要指标疗效有效者进行了随访，治疗组233例及对 照组117例、开放组43均未发现孕妇出现妊娠并发症及胚胎异常。
2) 、妊娠结局随访对主要指标疗效有效者进行了随访，治疗组233例中30例失 访，对照组117例中21例失访，开放组43例中4例失访。
表6妊娠结局比较
组别例数足月产妊娠结局 早产死胎X2P
治疗组20319490
2.424>0.05
对照组969312开放组393520
经过统计学处理，治疗组与对照组妊娠结局比较，差异无显著性PX).05。
结论
1、 可比性检测结果表明，治疗组与对照组病人年龄、孕周、孕产史、病情程度、 中医症状、舌象、脉象等一般资料比较均无显著性差异，具有可比性。
2、 本研究采用随机双盲对照并设开放病例，共观察444例合格受试者，其中，治 疗组255例，对照组135例，开放组54例，经中医辩证为肾阴虚型的早期先兆 流产(胎漏)患者的临床试验结果表明，本发明的丸剂对治疗肾阴虚型的早期 先兆流产(胎漏)患者的总有效率为89.41%，愈显率61.57%;对照组滋肾育胎 丸的总有效率为84.44%，愈显率达54.82%。治疗组与对照组临床疗效经统计学 处理，P>0.05，无显著性差异，说明治疗组与对照组治疗肾阴虚型的早期先兆 流产(胎漏)临床疗效相似，但治疗组的效果优于对照组。
3、 安全性指标检测，治疗后对血、尿常规、心、肝、肾功能等监测均未发现异常。
4、 临床试验中未发现不良反应及毒副作用，提示本品临床使用安全可靠。 综上所述，本发明的中药复方制剂对肾阴虚型的早期先兆流产(胎漏)，具有滋阴
补肾、固冲安胎功效。且试验过程中未发生任何不良反应，说明本品疗效确切，安全可 靠，服用方便，更易于广大患者接受，具有很好的临床使用前景。
具体实施例方式
实施例l
姓名韩XX年龄24岁。停经8周，阴道出血3天，时感下腹中度坠痛，腰酸， 头晕，神疲乏力，口干咽燥，耳鸣，大便干结，尿黄，舌红苔少，脉细无力。妇科检查 外阴阴道，可见血迹，色淡红量少；宫颈宫口未开，可见血迹，色淡红；宫体前位、 稍大、质软、无压痛；超声波检査子宫大小与月份相符，可见宫内孕囊，可见心管搏 动。中医诊断胎漏(肾阴虚型)，西医诊断早期先兆流产。予以本发明的中药复方 丸剂6g/次，3次/日，连续服用14日为1疗程，3天阴道出血停止，腹痛腰酸等中医症状 消失。妇科检査外阴阴道无出血；宫颈未见血迹；宫体大小与月份相符，质软、 无压痛；超声波检查子宫大小与月份相符，可见宫内孕囊增大，并可见心管搏动。治 疗后主要指标疗效为有效，中医症侯疗效为痊愈，综合疗效为痊愈。整个治疗过程中未 出现不良反应。
实施例2胶囊剂制备
制何首乌80g 地黄85g 肉苁蓉(制)80g续断75g 桑寄生85g 钩藤65g
菟丝子170g 白术(炒)75g 黄芩75g
白芍80g
以上十味药材，取菟丝子破碎，加70%乙醇加热回流提取二次，滤过，合并滤液， 减压回收乙醇，浓縮至相对密度1.05 1. IO备用；其余九味药材加水煎煮二次，滤过， 合并滤液并浓縮至相对密度为1. 05 1. 15，加95%乙醇，使含醇量达50%，静置16小 时，过滤，滤液回收乙醇，浓縮至相对密度为1.05 1.20，与上述菟丝子提取液合并， 加麦芽糖糊精，喷雾干燥，得干浸膏粉，加硬脂酸镁，制粒，装入胶囊即得。
实施例3片剂制备
制何首乌95g 地黄95g 肉苁蓉(制)90g
续断95g 桑寄生96g 钩藤95g
菟丝子200g 白术(炒)100g 黄芩100g
白芍95g
以上十味药材，取菟丝子破碎，力n7oy。乙醇加热回流提取二次，滤过，合并滤液，
减压回收乙醇，浓縮至相对密度1.05 1.10备用；其余九味药材加水煎煮二次，滤过， 合并滤液并浓縮至相对密度为1.05 1. 15，力的5%乙醇，使含醇量达50%，静置16小时， 过滤，滤液回收乙醇，浓縮至相对密度为1.05 1.20，与上述菟丝子提取液合并，加麦 芽糖糊精，混合，干燥，制粒，压片即得。
实施例4丸剂制备 制何首乌75g 续断75g 菟丝子150g 白芍75g
以上十味，粉碎成细粉， 辐射灭菌，即得。
地黄75g 桑寄生75g 白术(炒)75g
肉苁蓉(制)75g 钩藤75g 黄荅75g
过筛，混匀，每100g粉末用炼蜜100-130g制成小蜜丸，fi°Co
实施例5 口服液制备
制何首乌70g 地黄75g 肉苁蓉(制)80g 续断75g 桑寄生70g 钩藤75g
菟丝子135g 白术(炒)70g 黄芩75g
白芍75g
以上十味药材，取菟丝子破碎，力[]70%乙醇加热回流提取二次，滤过，合并滤液， 减压回收乙醇，浓縮至相对密度1.05 1.10备用；其余九味药材加水煎煮二次，滤过， 合并滤液并浓縮至相对密度为1.05 1. 15，力卩95%乙醇，使含醇量达50%，静置16小时， 过滤，滤液回收乙醇，浓縮至相对密度为1.05 1.20，与上述菟丝子提取液合并，喷雾 干燥，得干浸膏，然后向浸膏中加入蔗糖，苯甲酸钠，加热使溶解，再加蒸馏水至所需 体积，冷藏24小时，过滤，灌装，灭菌，包装即得。
权利要求
1、一种滋阴补肾、固冲安胎的中药复方制剂，其特征在于该药由下列成分组成制何首乌60-105g地黄60-105g 肉苁蓉(制)60-105g续断60-105g桑寄生60-105g钩藤60-105g菟丝子120-210g 白术(炒)60-105g 黄芩60-105g白芍60-105g其他药用辅料。
2、 如权利要求l所述的中药复方制剂，其特征在于主要作用为滋阴补肾、固冲安胎。用于早期先兆流产属中医肾阴虚证，症见腰酸胀痛、小腹坠痛、阴道流血，可伴有头晕耳鸣，口干咽燥，神疲乏力，手足心热。
3、 如权利要求l所述的中药复方制剂，其特征在于它可制成丸剂、片剂、胶囊剂、 颗粒剂、口服液等口服制剂。
4、 如权利要求1所述的中药复方制剂，其特征在于所述主要组分为制何首乌75g、地 黄75g、肉苁蓉(制)75g、续断75g、桑寄生75g、钩藤75g、菟丝子150g 、白术(炒)75g、黄芩75g、白芍75g。
5、 如权利要求l所述的滋阴补肾、固冲安胎的中药复方制剂的制备方法，其特征在于 包括下列步骤以上十味药材，取菟丝子破碎，加70%乙醇加热回流提取二次，滤 过，合并滤液，减压回收乙醇，浓縮至相对密度1.05 1. IO备用；其余九味药材加 水煎煮二次，滤过，合并滤液并浓縮至相对密度为1.05 1.15，加95%乙醇，使含 醇量达50%，静置16小时，过滤，滤液回收乙醇，浓縮至相对密度为1.05 1.20， 与上述菟丝子提取液合并，加辅料，喷雾干燥，得干浸膏粉，加其他制剂辅料，制 粒，按常规方法制成各种口服制剂。
6、 如权利要求l所述的滋阴补肾、固冲安胎的中药复方制剂，其特征在于本品每lg 含制何首乌以2， 3， 5， 4'-四羟基二苯乙烯-2-O-e-D葡萄糖苷(C2。H2209)计，为 0. 45 1000mg。
全文摘要
本发明提供一种用于滋阴补肾、固冲安胎的中药复方制剂及其制备方法，本发明的中药复方制剂用于早期先兆流产(胎漏和胎动不安)肾阴虚证。该药包括如下主要组分制何首乌、地黄、肉苁蓉(制)、续断、桑寄生、钩藤、菟丝子、白术(炒)、黄芩、白芍。该药针对性强，疗效显著、质量相对稳定，无毒副作用，为广大女性提供一种安全有效的保胎药物。
文档编号A61K36/804GK101199661SQ200710302180
公开日2008年6月18日 申请日期2007年12月18日 优先权日2007年12月18日
发明者程雪翔 申请人:程雪翔