专利名称：：干式直压速崩片的制作方法
技术领域：
：本发明涉及干式直压速崩片及其制备方法，所述方法将有效成分与其他配合成分特别是特定矫味剂和特定粘合剂的粉体混合，然后在喷雾还原麦芽糖水饴的水溶液的同时得到造粒物。通过该组合得到保持快速崩解性并且具有实用的片剂硬度的干式直压速崩片。
背景技术：
：近年来，医疗用固体制剂中，因易于服用等原因而开发口腔速崩片的愿望不断增强。作为口腔速崩片的片剂所要求具备的条件例如有(1)根据日本药典的崩解试验法在30秒以内崩解；(2)在口腔内60秒以内崩解的崩解性；和(3)磨损度试验在200转条件下没有明显破损的硬度等。作为这种口腔速崩片的制备方法，以往提出了湿式造粒法和干式造粒法。作为湿式造粒法，例如有报道(1)通过相对于含有药效成分和作为赋形剂的糖类的片剂成分，使用0.3-7重量％的水分，使上述糖类的粒子表面湿润，将含有上述药效成分和糖类及水分的混合物压片后干燥，制备口腔内崩解型片剂的方法，根据日本药典第12版中记载的崩解试验法，所述崩解型片剂的崩解时间为0.05~3.0分钟(专利文献l)。另外，作为干式造粒法，例如提出了(2)给药前不在水中分散而经口服用的片剂，将为了掩盖味觉而被包覆的微结晶或微颗粒形态的有效物质与含有赋形剂的混合物的混合材料直接压縮得到的快速崩解性多颗粒片剂(专利文献2)。这种情况下，作为含有上述赋形剂的混合物，含有选自崩解剂及淀粉、加工淀粉或微晶纤维素中的至少一种、与水接触不发生高粘度的至少一种膨胀剂、或至少一种增溶剂，片剂为不含有发泡剂及游离的有机酸、在口腔内唾液的存在下不需咀嚼、在不到60秒的时间内崩解的快速崩解性多颗粒片剂。同样，作为干式压片法，例如有报道(3)将对水具有高溶解性的糖类和膨润性的赋形剂通过湿式造粒制作的颗粒，与微晶纤维素进行压片得到的口腔速崩片(专利文献3)等。另外，本发明人等以前也申请了干式直压速崩片及其制备方法，其特征在于含有(a)有效成分；(b)由选自作为助溶剂的柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸及抗坏血酸的酸类或其碱金属盐、碱金属碳酸氢盐及碱金属碳酸盐组成的组中选择的至少一种；进一步含有(C)赋形剂；(d)粘合剂；(e)崩解剂；(f)流化剂及(g)由作为润滑剂的硬脂酸镁及蔗糖脂肪酸酯组合的润滑剂(专利文献4)。专利文献1:特许第3069458号公报专利文献2:特许第2820319号公报专利文献3:特开2000-16930号公报专利文献4:特愿2006-17401号明细书但是，以往的这些方法，例如，上述(1)的湿式造粒法中，需要进行如下烦杂的处理相对于含有药效成分和糖类的片剂成分，使用0.3~7重量％的水分，使上述糖类的粒子表面湿润，干燥。另外，上述(2)的干式造粒法需进行烦杂的操作，当活性成分(有效成分)处于被包覆的微结晶状态时，需包覆微结晶；当有效成分处于没有被包覆的微颗粒状态时，需将有效成分例如通过挤压造粒、在锅内加工、空气流化床等方法制成微颗粒形状。另外，有报道(3)的干式压片法中，颗粒外不配合结晶纤维素时，上冲轨道值高、存在发生压片障碍的倾向。另外，(4)的干式直压速崩片中，已知当美洛昔康原粉的粒径为约12pm以下时，混合品的流动性急速下降，压片效率降低。干式压片法是将作为有效成分的药物与其他赋形剂等成分混合后，将该混合物直接压片(直压)形成片剂的方法，是通过混合、压片两道工序便可制作片剂的简便的制作方法。但是，根据药物的种类或与混合成分等的组合，直压法存在不能制备欲得到的片剂的问题。例如，当药物及添加的成分的粉体混合物的流动性低时，观察到粉体混合物不能从压片机的料斗流出而无法压片、或顶裂(capping)引起收率下降、片剂的重量偏差显著变大。另外，如果改善片剂的崩解性，则存在无法保持片剂硬度等问题。事实上，本发明人等在探讨使用有效成分酒石酸唑吡坦或美洛昔康通过直接压片法制备速崩片的过程中发现根据混合成分的组合，压片前的粉体混合物的流动性下降引起压片效率降低，以及酒石酸唑吡坦或美洛昔康的粒径越小，酒石酸唑吡坦或美洛昔康从得到的片剂中的溶出速度变快，但容易发生粘冲等压片障碍。
发明内容因此，本发明的课题是提供制备速崩片的方法，所述方法通过直接压片法制备速崩片时，不论含有的有效成分的种类、也不论配合的其他成分的种类，均能以良好的压片效率制备欲得到的速崩片，以及提供通过此制备方法得到的速崩片。为了解决上述课题，本发明人等进行深入研究的结果考虑如果在添加的各成分中，通过预先将引起压片前粉体混合物的流动性降低的成分进行颗粒化，使其具有流动性，是否能使粉体混合物从压片机的料斗中的流出性变好，可以防止顶裂发生，并且作为结果使片剂的重量偏差变小，而且在保持片剂的崩解性的同时，可制备具有实用的片剂硬度的速崩片。在这种想法的基础上进行了探讨，结果发现特别引起混合粉体物流动性降低的成分确认是作为矫味剂配合的赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇等，将这些成分与粘合剂例如结晶纤维素一起进行颗粒化，此造粒物与有效成分及其他配合成分混合成的混合粉体物，其流动性良好，能够一下子解决上述问题，从而完成了本发明。于是，作为本发明的一个基本形态，权利要求1所述的发明为干式直压速崩片，其特征在于所述干式直压速崩片使用将选自赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇、乳糖、蔗糖组成的组中的一种以上的矫味剂与选自结晶纤维素、结晶纤维素-羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾组成的组中的一种以上的粘合剂的粉体混合，喷雾还原麦芽糖水饴的水溶液得到的造粒物。更具体地，权利要求2所述的本发明为干式直压速崩片，其中，在权利要求1所述的发明中，使用流化床造粒机进行造粒。因此，本发明的另一基本形态为干式直压速崩片，其特征在于将上述得到的造粒物与有效成分、赋形剂、崩解剂、流化剂、润滑剂及着色剂混合，将得到的混合物直接压片。最具体的本发明是使用酒石酸唑吡坦或美洛昔康作为有效成分的上述干式直压速崩片。进一步，作为本发明的另一形态，权利要求5所述的发明为干式直压速崩片的制备方法，其特征在于通过将选自赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇、乳糖、蔗糖组成的组中的一种以上的矫味剂与选自结晶纤维素、结晶纤维素-羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾组成的组中的一种以上的粘合剂的粉体混合，在喷雾还原麦芽糖水饴的水溶液的同时，使用流化床造粒机进行造粒，将得到的造粒物与有效成分、赋形剂、崩解剂、流化剂、润滑剂及着色剂混合，将该混合物直接压片。另外，最具体地，权利要求6所述的发明是使用酒石酸唑吡坦或美洛昔康作为有效成分的上述干式直压速崩片的制备方法。根据本发明，对于含有直接压片前的有效成分的粉末状混合物，其流动性良好，因此，可提供混合粉体物从压片机的料斗中的流出性优良、可防止顶裂发生、作为结果使片剂几乎没有重量偏差的速崩片及其采用干式直压法的速崩片的制备方法。另外，根据本发明得到的速崩片具有所希望的崩解速度，且具有实用的片剂硬度，而且其制备方法价廉又简便。因此，对于各种有效成分，具有能够制作欲得到的速崩片的优点。具体实施例方式如上所述，本发明的根本是通过预先将引起直接压片前的混合粉体物流动性降低的成分进行颗粒化，使其具有流动性，使用这种造粒物与有效成分及其他成分混合，将得到的该混合粉体物直接压片，得到所述直压速崩片。根据本发明人等的研究，判明使直接压片前的混合粉体的流动性降低的成分是作为矫味剂而配合的成分。这种矫味剂有赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇、乳糖、蔗糖。另外，这种矫味剂另一方面是作为赋形剂使用的成分，作为赋形剂添加时，也优选将这些成分与其他成分例如有效成分或粘合剂等预先进行造粒。关于本发明，预先将这种使流动性降低的矫味剂进行颗粒化(造粒)，提高其流动性，在进行颗粒化时，优选与粘合剂一起进行颗粒化。作为这种粘合剂，例如有结晶纤维素、结晶纤维素-羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾等。其中，特别优选使用结晶纤维素。作为该结晶纤维素，例如有CeolusPH-lOl、CeolusPH-302(旭化成化学株式会社制造)。使用的粘合剂的配合量，以最终片剂的重量为基准，为5~20重量％,优选为约10重量％。本发明中，特别优选通过在喷雾还原麦芽糖水饴的水溶液的同时，将上述矫味剂和粘合剂两者造粒进行颗粒化。使用的还原麦芽糖水饴为粉末还原麦芽糖水饴、还原麦芽糖水饴(别名麦芽糖醇)，是将淀粉类添加到水中，加热、糊化，加入淀粉酶、水解、精制后还原，再精制浓縮得到。无臭，味甜，目前作为甜味剂、基剂、矫味剂等广泛用作各种制剂的添加物成分。本发明中，这种还原麦芽糖水饴作为在制作上述矫味剂和粘合剂的造粒物时使用的液剂用赋形剂使用。本发明中，将矫味剂和粘合剂的粉体混合，喷雾作为赋形剂的还原麦芽糖水饴的水溶液的同时进行造粒，该造粒例如可以使用流化床造粒机进行，其造粒本身也可以用其他原来已知的方法进行。作为基本形态，本发明为干式直压速崩片，其特征在于将粘合剂与引起粉体混合物流动性降低的成分的矫味剂一起，使用特定的作为赋形剂的还原麦芽糖水饴的水溶液进行造粒，提高其流动性，然后将该造粒物与有效成分、赋形剂、崩解剂、流化剂及润滑剂混合，将得到的混合物直接压片。据此可以得到具有所希望的速崩性和适度硬度的干式直压速崩片。对于这种情况下的本发明的干式直压速崩片使用的药效成分没有特别限制。例如有抗菌药、抗结核药、抗真菌药、抗病毒剂、抗癌剂、维生素剂、肾上腺皮质激素制剂、抗过敏药、非甾体消炎药、麻醉药、偏头痛用药、糖尿病药、高脂血症治疗剂、痛风及高尿酸血症用药、代谢异常症用药、镇静催眠药、抗焦虑药、抗癫痫药、抗抑郁药、抗精神病药、精神刺激药、强心药、卩受体阻断剂、钙通道拮抗剂、抗心律失常药、利尿药、降压药、升压药、脑循环及代谢障碍用药、镇咳药、祛痰药、支气管扩张药、支气管哮喘用药、呼吸促进药、健胃药及消化药、胃炎用药、止吐药、消化性溃疡药、止泻药-整肠药-肠道疾病用药、泻下剂(泻剂)、利胆剂、帕金森病(综合征)用药、骨代谢疾病及骨质疏松症用剂(骨吸收抑制药)以及风湿及关节病用药(抗风湿药)等。作为抗生素，例如有头孢氨节、头孢克洛、阿莫西林、盐酸匹美西林、盐酸头孢替安酯、头孢羟氨节、头孢克肟、头孢妥仑匹酯、头孢特仑新戊酯、头孢泊肟酯、盐酸头孢替安、盐酸头孢唑兰、盐酸头孢甲肟、头孢磺啶钠等头孢菌素(cephem)类、氨苄西林、环己西林、磺节西林钠、萘啶酸、依诺沙星等合成抗菌剂、卡芦莫南钠等单环卩-内酰胺(monobactam)类、青霉烯类及碳青霉烯类抗生素、硫酸巴龙霉素、阿莫西林、头孢克洛、头孢氨节、乙酰螺旋霉素、盐酸米诺环素。作为抗结核药，例如有异烟肼、盐酸乙胺丁醇等。作为抗真菌药，例如有咪康唑、盐酸特比萘芬等。另外，作为抗病毒剂，例如有拉米夫定、利巴韦林、阿昔洛韦等。作为抗癌剂，例如有5-氟尿嘧啶、尿嘧啶、丝裂霉素、卡莫氟、盐酸阿柔比星、环磷酰胺、塞替派等。作为维生素药，例如有盐酸硫胺、硝酸硫胺、醋酸生育酚、赛可硫胺、磷酸吡哆醛、腺苷钴胺、抗坏血酸、烟酰胺、阿法骨化醇、维生素B12辅酶(Cobamyde)、Vitaroxin、核黄素四丁酸酯、抗坏血酸等。作为肾上腺皮质激素制剂，例如有泼尼松龙、曲安西龙、倍他米松等。作为抗过敏药，例如有盐酸苯海拉明、鞣酸苯海拉明、盐酸曲普利啶、盐酸异丙嗪、酒石酸阿利马嗪、美喹他嗪、茶氯酸二苯拉林(diphenylpyralineteoclate)、d-马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、富马酸氯马斯汀、富马酸酮替芬、盐酸氮[l斯汀、奥沙米特、富马酸依美斯汀、依巴斯汀、盐酸西替利嗪、盐酸非索非那定、氯雷他定、盐酸奥洛他定、曲尼司特、氨来卩占诺、他扎司特、普仑司特水合物、盐酸奥扎格雷等。作为非甾体消炎药，例如有阿司匹林、甲灭酸、托芬那酸、消炎痛、消炎痛法呢酯、阿西美辛、双氯芬酸、双氯芬酸钠、氨芬酸钠、依托度酸、莫苯唑酸、舒林酸、萘丁美酮、布洛芬、酮洛芬、洛索洛芬钠、批罗昔康、安吡昔康、美洛昔康等。作为麻醉药，例如有盐酸吗啡、盐酸羟考酮、盐酸可卡因等。作为偏头痛用药，例如有酒石酸麦角胺、琥珀酸舒马曲坦、佐米曲坦、盐酸洛美利嗪、甲磺二甲替嗪(dimetotiazinemesilate)、咖啡因等。作为糖尿病用药，例如有甲苯磺丁脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列吡脲、格列丁唑、格列本脲、格列美脲、盐酸丁双胍、盐酸二甲双胍、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、盐酸吡格列酮、依帕司他等。作为高脂血症治疗剂，例如有普伐他汀钠、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。作为痛风治疗药，例如有别嘌呤醇、秋水仙碱、苯溴马隆、丙磺舒等。作为镇静催眠药，例如有三唑仑、咪达唑仑、溴替唑仑、盐酸利马扎封、氯甲西泮、尼美西泮、氟硝西泮、艾司唑仑、硝西泮、酒石酸唑吡坦、佐匹克隆等。作为抗焦虑药，例如有氟他唑仑、氯噻西泮、依替唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮、溴西泮等。作为抗癫痫药，例如有苯妥英、乙苯妥英、扑米酮、丙戊酸钠、卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、三甲双酮、舒噻嗪、乙酰苯丁酰脲等。作为抗抑郁药，例如有盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、盐酸氯米帕明、盐酸去甲替林、盐酸洛非帕明、盐酸度硫平、阿莫沙平、盐酸马普替林、盐酸米安色林、盐酸曲唑酮、马来酸氟伏沙明、盐酸米那普仑等。作为抗精神病药，例如有氯丙嗪、盐酸硫利达嗪、哌氰嗪、氟奋乃静、盐酸氯卡帕明、盐酸硫必利等。作为精神刺激药，例如有盐酸哌甲酯、匹莫林等。作为强心药，例如有氨力农、盐酸奥普力农、匹莫苯等。作为P受体阻断剂，例如有盐酸拉贝洛尔、卡维地洛、盐酸氨磺洛尔、盐酸阿罗洛尔、盐酸贝凡洛尔、吲哚洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸布非洛尔、盐酸普萘洛尔、纳多洛尔、尼普洛尔、盐酸胺碘酮、盐酸倍他洛尔等。作为钙通道拮抗剂，例如有盐酸维拉帕米、盐酸地尔硫D、硝苯地平、盐酸尼卡地平、尼伐地平、盐酸马尼地平、盐酸节普地尔等。作为抗心律失常药，例如有硫酸普鲁卡因胺、磷酸丙吡胺等。作为利尿药，例如有氯噻酮、曲帕胺等。作为降压药，例如有盐酸哌唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸特拉唑嗪、乌拉地尔、卡屈嗪等。作为升压药，例如有卡托普利、阿拉普利、赖诺普利、盐酸咪达普利、马来酸依那普利、盐酸喹那普利、西拉普利、盐酸地拉普利、盐酸替莫普利、盐酸贝那普利等。作为脑循环'代谢障碍用药，例如有尼麦角林、酒石酸艾芬地尔、盐酸法舒地尔、奥扎格雷钠等。作为镇咳药，例如有氢溴酸右美沙芬、氯哌斯汀、盐酸福米诺苯等。作为祛痰药，例如有盐酸溴己新、盐酸氨溴索等。作为支气管扩张药，例如有盐酸麻黄碱、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、盐酸丙卡特罗等。作为支气管哮喘用药，例如有丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布地奈俾等不l'。、寸o作为呼吸促进药，例如有双吗啉胺、盐酸多沙普仑等。作为消化道用药，例如有法莫替丁、盐酸雷尼替丁、西咪替丁、硫糖铝、舒必利、替普瑞酮、普劳诺托、5-氨基水杨酸、柳氮磺吡啶、奥美拉唑、兰索拉唑等。作为胃炎用药，例如有盐酸甲氧氯普胺、多潘立酮、盐酸伊托必利、枸橼酸莫沙必利、马来酸曲美布汀、盐酸阿扎司琼、盐酸昂丹司琼、盐酸格拉司琼、盐酸托烷司琼、盐酸雷莫司琼等。作为止吐药，例如有甲氧氯普胺、盐酸雷莫司琼、盐酸格拉司琼、盐酸昂丹司琼、盐酸阿扎司琼等。作为消化性溃疡药，例如有奥美拉唑、雷贝拉唑钠、兰索拉唑、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、盐酸雷尼替丁、盐酸罗沙替丁醋酸酯、硫糖铝等。作为止泻药-整肠药-肠道疾病用药，例如有盐酸洛哌丁胺、美沙拉秦、倍他米松等。作为泻下剂(泻剂)，例如有比沙可啶等。作为利胆剂，例如有去氢胆酸、曲匹布通等。作为帕金森病用药，例如有左旋多巴、lepodopa、盐酸金刚烷胺、盐酸苯海索、盐酸吡咯庚汀等。作为骨质疏松症用剂，例如有依普黄酮等。作为抗风湿药，例如有甲氨蝶呤、布西拉明、阿克他利等。下面例如以酒石酸唑吡坦或美洛昔康为有效成分作为代表例，对本发明的干式直压速崩片进行详细说明。酒石酸唑吡坦为白色结晶性粉末，无臭，味苦，略溶于水或乙醇(95%)。该药物具有因光而缓慢着色(黄色)的性质，临床上用于治疗失眠症(伴有综合失调症及躁郁病的失眠症除外)。作为给药量，通常，以酒石酸唑吡坦计，成人l次510mg，睡前口服。另外，高龄患者从l次5mg开始给药，根据年龄、症状、疾病可适当增减，但是不应超过1日10mg。本发明的干式直压速崩片使用的酒石酸唑吡坦原料药的粒径越小，其处理困难，但溶出变快。因此，考虑提高制成片剂时的溶解性，可以使用合适粒径的原料药，优选平均粒径为100pm以下。另外，美洛昔康是用于治疗风湿性关节病、变形性关节病、腰痛症、肩周炎、颈肩腕综合征的非甾体消炎镇痛药，临床用量为口服1次10mg/天。本发明的干式直压速崩片使用的美洛昔康原料药的粒径越小，其处理困难，但溶出变快。因此，考虑提高制成片剂时的溶解性，可以使用合适粒径的原料药，优选平均粒径为llpm以下，更加优选平均粒径为l~llpm，特别优选平均粒径为6~llpm。与该以酒石酸唑吡坦或美洛昔康为代表例的药物一起使用的赋形剂，例如有乳糖、赤藓糖醇、D-甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇等糖类、羟丙基淀粉钠、结晶纤维素、羟丙基淀粉、无水磷酸氢铐、合成硅酸铝、还原麦芽糖水饴等。配合的赋形剂，以最终片剂的重量为基准，为20~70重量％，优选为30~70重量％，更加优选为约60重量％。作为崩解剂，例如可以选自交联聚维酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠组成的组中的一种以上。优选将交联聚维酮和羧甲基纤维素并用。崩解剂的配合量，以最终片剂的重量为基准，为5~20重量％，优选为约15重量％。作为流化剂，例如有轻质二氧化硅(二氧化硅)等二氧化硅类。例如优选Adsolider-lOl(商品名，Freund产业(株式会社)制造)。流化剂的配合量，以最终片剂的重量为基准，为0.5~3重量％，优选为约0.5-1.5重量％。在本发明提供的速崩片中，作为润滑剂，有硬脂酸镁及蔗糖脂肪酸酯，例如糖酯B-370F(SugarEsterB-370F)或SurfhopeJ隱2203F(使用蔗糖山嵛酸酯作为润滑剂，将B-370进行微粉碎而得到；三菱化学食品(株式会社)制造)，优选两者并用。硬脂酸镁及蔗糖脂肪酸酯的配合比，按重量比为1:1~3左右，优选为i:1~2左右。另外，润滑剂的配合量，以最终片剂的重量为基准，为1.0~3重量％，优选为约1.0-2.0重量％。另外，当有效成分有苦味时，按照常法，可以配合掩盖该苦味的掩味剂。这种掩味剂例如有阿斯巴甜、索马甜(thaumatin)等甜味剂、或l-薄荷醇、香草粉末香精(K，Y〕一卜)、黑糖香精、薄荷粉末香精、葡萄柚粉末香精等香料。优选阿斯巴甜。这些掩味剂的配合量，根据含有的有效成分，其用量可以适当增减。作为着色剂，例如有黄色三氧化二铁、三氧化二铁、黑氧化铁(或氧化铁类)、铝螯合剂。本发明提供的干式直压速崩片例如可以通过利用下述工艺的制备方法制作。该方法大致由三道工序组成首先制作包括矫味剂和粘合剂的造粒物的第一工序、将各成分混合的第二工序、然后是进行压片的第三工序，各工序自身可以按照常法进行，为简便且有效率的片剂制作方法。其具体过程如下预先制作赋形剂(例如粉末还原麦芽糖水饴)的水溶液，将矫味剂(例如赤藓糖醇)与粘合剂(例如结晶纤维素)混合，用流化床造粒机造粒，得到造粒物。对上述赋形剂的水溶液浓度没有特别的限制，根据使用的矫味剂的种类、用量等或使用的粘合剂的种类、用量等而不同，优选10~20%，更加优选15%左右。对赋形剂与粘合剂的配合比没有特别限定，优选对于每1份重量的矫味剂，粘合剂的量为0.15-3.2份的范围。粘合剂的量多时，流动性改善，但是崩解性降低。另外，如果矫味剂的配合比变大，则出现流动性降低的倾向。将通过上述第一工序得到的造粒物与有效成分(例如酒石酸唑吡坦氧化二铁、铝螯合剂)混合，得到粉体混合物。该第二工序的混合，可以将规定量的各成分、有效成分，按照常法，例如使用混合机(商品名BOHLE容器混合机(BOHLEContainerMixer);〕卜7'年技研工業(株)制造)进行混合。混合时间根据使用的添加剂的种类、用量等而不同，没有特别限定，优选5~40分钟，更加优选5~30分钟。另外，关于润滑剂，也可以后来添加到上述混合物中进行混合。这时的混合时间只要是能使润滑剂充分混合的时间即可，不因上述混合物的用量等受到特别限定，通常为210分钟，优选24分钟。使用通过这样制造的上述第二工序得到的粉体混合物，通过直接压片，可以得到欲得到的本发明的速崩片。本发明提供的速崩片使用的香料，可以在上述第一工序至第二工序的任一工序中添加，优选在第二工序中添加。另外，根据要求，本发明的片剂中还可以添加阿斯巴甜等通常使用的甜味剂、助溶剂(例如柠檬酸钠、碳酸氢钠)，可以在上述第一工序至第二工序的任一工序中添加。据此，本发明可提供欲得到的千式直压速崩片，得到的片剂保持所希望的速崩性，且具有实用的片剂硬度。另外，作为片剂的形态，没有特别限制，根据常法，例如可以简便地制作具有所希望的直径、带有割线的血细胞形圆形素片等速崩片。实施例下面列举实施例对本发明进行具体说明，但这些实施例并不限定本发明。实施例18根据下述表1记载的配合(配合量g)，按照上述各工序进行造粒、混合、设定欲得到片剂的硬度，通过将粉体混合物进行压片，得到含有酒石酸唑吡坦的速崩片。对于得到的片剂，测定片剂的硬度、测定按照日本药典崩解试验法的崩解时间(秒)、测定磨损度试验在200转条件下的磨损度(％)。另外，测定口腔内的崩解时间(秒)。其结果一并示于表1。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>代表性的片剂的制备操作例如实施例6的配合处方所示。将赤藓糖醇(矫味剂、微粉、日研化成(株式会社)制造)95.0g、结晶纤维素(粘合剂、CeolusPH-lOl、旭化成化学株式会社制造)30.0g的混合粉体，使用流化床造粒机(商品名MP-01;Powrex(株式会社)制造)，使用预先将粉末还原麦芽糖水饴(赋形剂、麦芽糖醇(amalty)、东和化成工业(株式会社)制造)溶解于纯净水得到的15%水溶液进行造粒，得到造粒物。通过上述制法得到的造粒物的分析值如下。休止角(°)51.5;比容(松散)2.45mL/g;比容(振实)2.27mL/g;水分(％)0.6;平均粒径(pm)88.75。添加上述造粒物和酒石酸唑吡坦(有效成分)5.0g、乳糖(赋形剂)105.3g、交联聚维酮(崩解剂、交联聚维酮XL、ISP制造)33.0g、羧甲基纤维素(崩解剂、NS-300、五德药品(株式会社)制造)12.0g、轻质二氧化硅(流化剂、Freund产业(株式会社)制造)3.90g、硬脂酸镁(润滑剂)1.50g、蔗糖脂肪酸酯(润滑剂、糖酯B-370F、三菱化学食品(株式会社)制造)3.0g、阿斯巴甜(甜味剂、阿斯巴甜、味之素(株式会社))6.00g、1-薄荷醇(香料、小林桂(株式会社)制造)0.15g、黄色三氧化二铁(着色剂、葵巳化成(株式会社)制造)0.15g，混合3分钟。通过上述混合法得到的粉体混合物的分析值如下。休止角(°)39.0;比容(松散)2.45mL/g;比容(振实)1.86mL/g;压縮比(％)24.1;水分(％)0.8。使用通过上述工序2得到的粉体混合物，设定硬度5Kp进行压片，得到干式直压速崩片(含有5mg有效成分的300mg片)。上述各实施例中，添加作为香料的1-薄荷醇制作的片剂，令人不愉快的苦味得到缓和。片剂的直径可以选择适于服用的大小，通常为约5mm约20mm，优选为约7mm约15mm。实施例9将赤藓糖醇(矫味剂、微粉、日研化成(株式会社)制造)107.5g、结晶纤维素(粘合剂、CeolusPH-lOl、旭化成化学株式会社制造)17.5g的混合粉体，使用流化床造粒机(商品名MP-01;Powrex(株式会社)制造)，使用预先将粉末还原麦芽糖水饴(赋形剂、麦芽糖醇、东和化成工业(株式会社)制造)溶解于纯净水得到的15%水溶液进行造粒，得到造粒物。上述得到的造粒物显示与通过实施例1的工序1得到的造粒物相同的性质。实施例10将赤藓糖醇(矫味剂、微粉、日研化成(株式会社)制造)30.0g、结晶纤维素(粘合剂、CeolusPH-lOl、旭化成化学株式会社制造)95.0g的混合粉体，使用流化床造粒机(商品名MP-01;Powrex(株式会社)制造)，使用预先将粉末还原麦芽糖水饴(赋形剂、麦芽糖醇、东和化成工业(株式会社)制造)溶解于纯净水得到的15%水溶液进行造粒，得到造粒物。上述得到的造粒物显示与通过实施例1的工序1得到的造粒物相同的物性值。比较例1按照常法将下述各成分混合，通过直接压片制作干式直压速崩片。配合对象成分名重量(g)有效成分酒石酸唑吡坦5.00赋形剂乳糖105.60粘合剂结晶纤维素30.00矫味剂赤藓糖醇100.00崩解剂交联聚维酮45.00流化剂轻质二氧化硅3.90矫味剂阿斯巴甜6,00润滑剂蔗糖脂肪酸酯3.00润滑剂硬脂酸镁1.50素片(合计)300.00上述各配合成分的混合物的试验分析值(水分、比容、休止角)如下所示。休止角(。)39.5°;比容(松散)2.03mL/g;比容(振实)1.47mL/g;压縮比(%)27.6;卡尔指数(Carrindex)(%)38.1;水分(%)1.0。结果得到的混合物的流动性不良，压片效率降低。比较例2上述比较例1的制作法中，润滑剂(蔗糖脂肪酸酯和硬脂酸镁)换成滑石(润滑剂及流化剂)，制作混合物，尝试压片。配合对象成分名重量(g)有效成分酒石酸唑吡坦5,00赋形剂乳糖100.10粘合剂结晶纤维素30.00矫味剂赤藓糖醇95.00崩解剂交联聚维酮45.00流化剂轻质二氧化硅3.90矫味剂阿斯巴甜6.00流化剂及润滑剂滑石15.00素片(合计)300.00上述各配合成分的混合物的试验分析值(水分、比容、休止角)如下所示。休止角(°)45.5°;比容(松散)1.94mL/g;比容(振实)1.36mL/g;压缩比(％)29.9;卡尔指数(％)42.6;水分(％)0.8。结果得到的混合物的流动性不良，压片效率降低。实施例11-19根据下述表2记载的配合(配合量g)，按照上述各工序进行造粒、混合、设定欲得到片剂的硬度，通过将粉体混合物进行压片，得到含有美洛昔康的速崩片。对于得到的片剂，测定片剂的硬度、测定按照日本药典崩解试验法的崩解时间(秒)、测定磨损度试验在200转条件下的磨损度。另外，测定口腔内的崩解时间(秒)。其结果一并示于表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>代表性的片剂的制备操作法如实施例18的配合处方所示。[工序1]将赤藓糖醇(矫味剂、微粉、日研化成(株式会社)制造)95.0g、结晶纤维素(粘合剂、CeolusPH-lOl、旭化成化学株式会社制造)30.0g的混合粉体，使用流化床造粒机(商品名MP-01;Powrex(株式会社)制造)，使用预先将粉末还原麦芽糖水饴(赋形剂、麦芽糖醇、东和化成工业(株式会社)制造)溶解于纯净水得到的15%水溶液进行造粒，得到造粒物。通过上述制法得到的造粒物的分析值如下。休止角(°)51.5;比容(松散)2.45mL/g;比容(振实)2.27mL/g;水分(％)0.6;平均粒径(pm)88.75。添加上述造粒物和美洛昔康(有效成分、粒径约8pm)B.33g、乳糖(赋形剂)161.64g、交联聚维酮(崩解剂、交联聚维酮XL、ISP制造)75.00g、柠檬酸钠(助溶剂、小松屋化学(株式会社)制造)、碳酸氢钠(助溶剂、旭化成化学株式会社制造)、轻质二氧化硅(流化剂、Freimd产业(株式会社)制造)6.51g、硬脂酸镁(润滑剂)3.51g、蔗糖脂肪酸酯(润滑剂、SurfhopeJ2203-F、三菱化学食品(株式会社)制造)5.00g、阿斯巴甜(甜味剂、阿斯巴甜、味之素(株式会社))15.00g、1-薄荷醇(香料、小林桂(株式会社)制造)0.25g、三氧化二铁(着色剂、葵巳化成(株式会社)制造)0.51g，混合30分钟。通过上述混合法得到的粉体混合物的分析值如下。休止角(°)37.5;比容(松散)2.01mL/g;比容(振实)1.61mL/g;压縮比(％)24.96;水分(％)0.8。[工序3〗使用通过上述工序2得到的粉体混合物，设定硬度4Kp进行压片，得到干式直压速崩片(含有10mg有效成分的375mg片)。上述各实施例中，添加作为香料的1-薄荷醇制作的片剂，令人不愉快的苦味得到缓和。片剂的直径可以选择适于服用的大小，通常为约5mm约20mm，优选为约7mm约15mm。比较例3按照常法将下述各成分混合，尝试通过直接压片制作干式直压速崩片。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>上述各配合成分的混合物的试验分析值(水分、比容、休止角)如下所示。休止角(°)39.5°;比容(松散)1.83mL/g;比容(振实)1.37mL/g;卡尔指数(％)33.85;水分(％)0.8。结果得到的混合物的流动性不良，压片效率降低。比较例4按照常法将下述各成分混合，尝试通过直接压片制作干式直压速崩片。只是所使用的美洛昔康预先用轻质二氧化硅进行了表面改性。配合对象成分名重量(g)有效成分美洛昔康(粒径约8pm)15.00赋形剂乳糖116.25粘合剂结晶纤维素37.50矫味剂赤藓糖醇108.75崩解剂交联聚维酮56.25助溶剂柠檬酸钠15.00助溶剂碳酸氢钠3.75流化剂轻质二氧化硅4.88矫味剂阿斯巴甜11.25润滑剂蔗糖脂肪酸酯3.75润滑剂硬脂酸镁2.63香料1-薄荷醇0.19着色料蓝色1号铝色淀0.19素片(合计)375.39上述各配合成分的混合物的试验分析值(水分、比容、休止角)如下所示。休止角(°)40.0°;比容(松散)1.80mL/g;比容(振实)1.34mL/g;卡尔指数(％)34.61;水分(％)0.8。结果得到的混合物的流动性不良，压片效率降低。从以上各表所示的结果可知，本发明的干式直压速崩片具有良好的硬度，并且在口腔内的崩解性优良。另外，上述实施例表示的是使用酒石酸唑吡坦或美洛昔康作为有效成分的具体例子，当然其他有效成分也可以同样制备直压速崩片。工业实用性如上所述，根据本发明，可提供保持快速崩解性、并且具有实用的片剂硬度的干式直压速崩片，特别是含有酒石酸唑吡坦或美洛昔康的直压速崩片，由于其溶出性能也良好，因此医疗价值非常大。权利要求1、一种干式直压速崩片，其特征在于所述干式直压速崩片使用将选自赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇、乳糖、蔗糖组成的组中的一种以上的矫味剂与选自结晶纤维素、结晶纤维素-羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾组成的组中的一种以上的粘合剂的粉体混合，喷雾还原麦芽糖水饴的水溶液得到的造粒物。2、如权利要求l所述的干式直压速崩片，其中，用流化床造粒机进行造粒。3、一种干式直压速崩片，其特征在于将权利要求1或2所述的造粒物与有效成分、赋形剂、崩解剂、流化剂及润滑剂混合，将得到的混合物直接压片。4、如权利要求1、2或3所述的干式直压速崩片，其中，所述有效成分为酒石酸唑吡坦或美洛昔康。5、一种干式直压速崩片的制备方法，其特征在于通过将选自赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇、乳糖、蔗糖组成的组中的一种以上的矫味剂与选自结晶纤维素、结晶纤维素-羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾组成的组中的一种以上的粘合剂的粉体混合，在喷雾还原麦芽糖水饴的水溶液的同时，使用流化床造粒机进行造粒，将得到的造粒物与有效成分、赋形剂、崩解剂、流化剂及润滑剂混合，将得到的混合物直接压片。6、如权利要求5所述的干式直压速崩片的制备方法，其中，所述有效成分为酒石酸唑吡坦或美洛昔康。全文摘要本发明提供制备速崩片的方法以及根据此制备方法得到的速崩片，所述方法不论含有的有效成分的种类或配合的其他成分的种类，都能以高的压片效率制备欲得到的速崩片。通过将选自赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇、乳糖、蔗糖组成的组中的一种以上的矫味剂与选自结晶纤维素、结晶纤维素-羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾组成的组中的一种以上的粘合剂的粉体混合，在喷雾还原麦芽糖水饴的水溶液的同时，使用流化床造粒机进行造粒，将得到的造粒物与有效成分、赋形剂、崩解剂、流化剂及润滑剂混合，将得到的混合物直接压片，制得干式直压速崩片，特别是含有酒石酸唑吡坦或美洛昔康的干式直压速崩片。文档编号A61K47/38GK101420982SQ20078001326公开日2009年4月29日申请日期2007年4月12日优先权日2006年4月13日发明者佐久间哲,榎本逸见,津幡泰三,立田美佐申请人:东亚药品株式会社;日本脏器制药株式会社