带有可成盐官能的新o-羧基酸酐(ocas)和由这些ocas得到的聚合物的制作方法

专利名称：带有可成盐官能的新o-羧基酸酐(ocas)和由这些ocas得到的聚合物的制作方法
带有可成盐官能的新O-羧基酸酐(OCAS)和由这些OCAS得到的聚
合物
本发明涉及带有一个可成盐官能的1,3-二氧戊环-2,4-二酮，也称作 O-羧基酸酐(OCA)，这些OCA的受控聚合方法和来自这些OCA的 聚(a-羟酸)。
聚(oc-羟酸)是生物可降解和生物相容的聚酯，特别重要的是用于外 科手术和载荷(vectoring)药物。特别地，它们可以形成生物材料，可用 作制造假体、移植物用的原材料，或甚至用作能够释放出活性成分的 载体。使用这些聚(a-羟酸)作为可再吸收缝合纱线、临时皮肤替代物或 纺织纤维也是可行的。
在用于生物医学用途的生物可降解聚合物领域中，无论是用于外 科手术(缝合纱线、整形外科手术等等)还是用于载荷活性成分，难 题均与控制特定用途所需的性能有关。
为了设计用于活性分子的体内定址的系统，或更具体地，用于药 物在定向治疗靶点的受控输送和传递的系统，材料必须精心制作，其 尺寸、物理和化学结构能够穿过不同的生理屏障、搜寻并识别靶点、 然后对其进行治疗或破坏。通过使生物相容单体共聚，包括立体共聚 (对映体的共聚)和将它们化学改变，可以调节大分子物质的性质(Vert M.: /，Jc/wa/,'fe' C/7zVm々we, 2003年11月-12月，第20-25页)。
迄今为止，最常用的聚(a-羟酸)是聚(羟基乙酸)(PGA)和聚(L-乳 酸)(PLA)，它们不仅是生物可降解聚合物，即在生命系统的生物化学 作用下可裂解，而且它们由于释放出的a-羟酸的性质而具有生物摄取。
PGA和PLA可以通过使羟基乙酸的环状二酯(乙交酯)或L-乳酸 的环状二酯(L-丙交酯)聚合或通过羟酸的縮聚而制备。研究最多的 途径似乎是在2-乙基己酸锡存在下伴随乙交酯和丙交酯(L和D-丙交 酯)的开环的共聚(KowalskiA.: Libiszowski, J.， Duba，A.， Penczek， S.: Mafcra膨/腦/as, 2000, H, 1964)。伴随ct-羟酸二酯型的杂环的开环的聚合或共聚在实践中仅限于羟
基乙酸和乳酸，这当然限制了适应所需性能的可能性，并为与其它环 状单体，例如衍生自氨基酸的N-羧基酸酐的精密共聚带来了困难(FR2
838 964)。
尽管PGA和PLA的共聚和立体共聚提供了获得许多可降解大分 子化合物的途径，但这些聚合物通常未被官能化。如今，性能的多样 性和为了符合日益增长和苛刻的技术规格的需要，要求合成官能化聚 合物以覆盖大范围的治疗用途，特别是在药理学中。
通常被称作O-羧基酸酐(縮写成OCA)的1,3-二氧戊环-2,4-二酮 是带有5个顶点的杂环，由于它们的许多潜在用途而在文献中被广泛 研究。例如，它们被用于化学改变抗生素的侧链(Lilly, Eli& Co: US 3,641,021)。通过相应ct-羟酸的光气化制备它们是长期已知的，特别是 通过W. H. Davies的著作U C/2纖5V c" 1951, 1357-1359)记载的那些。
H. R. Krichddorf,和J. M. Jont6的著作(户o(yw. Sw〃"/", 1983, 2, 276-281)清晰地表明，在OCA上，特别是在5-甲基-1,3-二氧戊环-2，4-二酮(衍生自乳酸)上进行的所有聚合实验随机地导致低聚物(分子 量Mz」、于3000克/摩尔)。尽管测试了数种碱催化剂(吡啶、三乙胺、 叔丁基化钾、钛酸四丁酯)，前述作者仅合成了分子量低于3000克/摩 尔的聚合物。
Smith, J; Tighe，J: A/a^romo/. C%ew. 1981,巡，313的文献描述了 5-苯基-l,3-二氧戊环-2,4-二酮在吡啶或取代吡啶存在下的聚合。所述方 法导致形成数均摩尔分子量为2100至3940克/摩尔的聚合物；多分散 指数为1.2至1.3。考虑到他们的结果，该文献的作者已经指明，所得 聚合物的摩尔分子量与初始吡啶浓度无关。
根据聚(a-羟酸)的所需用途，能够控制聚合物的摩尔分子量适应于 预想的治疗应用是优越的。
对于生物医学用途，例如对于活性成分的释放的载体，能够将聚 合物的摩尔分子量适用于设想的治疗用途是优越的。例如对于可注射 制剂，分子量为500至5,000的，对于贴片，分子量为50,000至100,000。 对于作为可再吸收缝合纱线或临时皮肤替代物的生物医学用途，聚合 物优选具有大于15,000克/摩尔的分子量。
8同样重要的是，能够以可成盐的侧链对这些聚合物官能化。特别 地，源自天然氨基酸的官能化的侧链的存在使得可以模拟天然聚合氨 基酸(或蛋白质)，因此改善了这些化合物的生物摄入和生物相容性。 已经描述了一些包括羧基或羟基侧链的聚合物，不论其是不是保护自 或源自丙交酯的聚合。在结构上最接近以可成盐基团官能化的OCA的
聚合物是聚-p-苹果酸盐，由Ouchi和Fujino(M3ybwr,0/. C/2e附.1989, 190, 1523)所描述。但是，其中所获得的二苄酯malide单体产率只有14%， 虽然在20(TC加热10小时的时间，在其均聚时的转化也不超过15%。 而且，丙交酯的聚合大致上需要使用锡催化剂，其毒性是众所周知的。
带有被酸官能化的侧链的OCA已经有所描述(Al-Mesfer等人， 6/om fer/a&，(1987),§, (5)， 353-359)，其是丙醇二酸的OCA。但是尝试 从其它的酸例如苹果酸制备OCA被证明是失败的，而且仅仅获得了马 来酸酐。而且，所描述的合成只可应用丙醇二酸，对其没有己知的酸 酐，这促进了相应的OCA的合成。
最后，注意到丙醇二酸的OCA的聚合是非常快的，太快了以致于 不能与非官能化的OCA聚合相比较，这排除了预期的共聚的可能性。
丙醇二酸的OCA的酸官能与聚合链很接近，因此这个OCA与本 发明人所发现的不同。而且，这个文献未使用本发明的方法，因此未 能提供a-羟酸聚合的对照。
因此，本发明的目标之一是提供新的被可成盐官能官能化的OCA， 以及由这些OCA合成聚O-羟酸)的方法，由此可以获得最终产品，即 带有可成盐官能的具有可控数均摩尔分子量Mn的聚合物。这些新的 OCA可和己知的非官能化的OCA共聚。
本发明人已经发现新的官能化的OCA和一种新型催化体系，用其 可以通过官能化的OCA的受控聚合制备a-羟酸聚酯。本发明提供了相 对于常规方法更通用的技术替代方案来通过六个顶点的环状二酯的开 环来制备这些聚合物。
本发明的主题是以下结构通式I的OCA:<formula>formula see original document page 10</formula>
其巾
一n是1和10之间的整数，有利地为1和6之间，更有利地为1 和4之间，进一步有利地为2和4之间；
一 A是选自O、 N和S的杂原子或-COO基团或-NH基团； 一 B是A的保护基团； 一 m是1或2;
一 R是选自以下一组的基团
(CH2)n-A-(B)m基团其中n、 m、 A和B如上所定义， 饱和或不饱和的直链或支链CrCu烷基基团，
C7至C20芳烷基基团， 单环或稠环的C;至d4环烷基基团，
单环或稠环的c2至c14杂环垸基基团，
单环或稠环的C6至C,4芳香基团， 单环或稠环的C3至Cw杂芳香基团；
或其加成盐、其异构体、对映体、非对映异构体或其混合物。
R基团有利地为代表一个选自如下一组的基团氢、饱和或不饱 和的直链或支链CVQ烷基基团、5元或6元(杂)环垸基基团和5元 或6元(杂)芳香基团。R基团进一步有利地为代表氢原子。
在本发明的意义上，"A的保护基团"意思是在OCA的聚合过程 中，任何保护AH官能免于不需要的反应的基团。
术语"保护基团(protector group)"或"保护基团(protection group)" 意思是该基团选择性地阻隔多官能化合物中的一个反应位点(这里为 A)，使得化学反应可选择性地在另一个、未保护的反应位点以合成化 学中常规方式进行。如果A代表氧原子或-COO基团，则A的保护基团为O-保护基团。
在这种情况下m等于1。
在本发明中术语"O-保护基团"意思是任何取代基，其在OCA 的聚合过程中保护羟基或羧基基团，即活性氧原子，免于不需要的反 应，例如在Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, (1981))禾口 Harrison等人"Compendium of Synthetic Organic Methods"第1至8巻(J. Wiley & Sons 1971-1996)中所描述的 O-保护基团。O-保护基团包括甲基或烷基醚或酯，经取代的或未取代 的，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基甲基、t-丁基、苄基和三苯基甲基、苄基醚(取代的 或未取代的)、四氢吡喃基醚、烯丙基醚、取代的乙醚例如2，2,2-三氯 乙基、甲硅垸基醚或烷基甲硅烷基醚例如三甲基甲硅烷基、t-丁基二甲 基甲硅烷基和t-丁基二苯基甲硅垸基、杂环醚；以及有羟基和羧基酸反 应制备的酯，例如叔丁基、苄基或甲基酯、碳酸盐特别是苄基或卤素 烷基碳酸盐、醋酸盐、丙酸盐、安息香酸盐和类似的。有利地其为苄 基基团。
如果A代表NH基团或N杂原子，则A的保护基团为N-保护基 团。在这种情况下m是1或2。
在本发明中"N-保护基团"意思是任何取代基，其在OCA的聚 合过程中保护NH2基团免于不需要的反应，例如在Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, (1981》禾口 Harrison等人"Compendium of Synthetic Organic Methods"第1至8巻 (J. Wiley & Sons 1971-1996)中所描述的N-保护基团。N-保护基团包括 氨基甲酸盐、胺、N-垸基衍生物、氨基乙縮醛衍生物、N-苄基衍生物、 亚胺衍生物、烯胺衍生物和N-杂原子衍生物。特别的，N-保护基团包 括甲酸基、乙酰基、苯甲酰、新戊酰、苯磺酰、苄基(Bn)、 t-丁氧羰 基(BOC)、节氧羰基(Cbz)、 p-甲氧基苄氧羰基、p-硝基苄基-氧羰基、 三氯乙氧基羰基(TROC)、烯丙基氧羰基(Alloc)、 9-芴基甲基氧羰基 (Fmoc)、三氟乙酰、节基氨基甲酸盐(取代的或未取代的)和类似的。 有利地为使用BOC或Cbz作为N-保护基团，因其易于除去，例如， 对于BOC通过弱酸例如乙酸乙酯中的三氟乙酸或盐酸，或对于Cbz通过催化加氢。有利地其为Cbz基团。
如果A代表硫原子，则A的保护基团为S-保护基团。在这种情况
下，m值为1.
本发明的"S-保护基团"意思是任何取代基，其在OCA的聚合过 程中保护硫醇基团免于不需要的反应，例如在Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, (1981))中所 描述的S-保护基团。S保护基团包括苄基醚(取代的或未取代的)，例 如p-甲氧基苄基或p-硝基苄基、三苯甲游基醚、硫代乙酸酯、硫縮醛 和硫醚。
在发明中"异构体"意思是具有相同分子式但其原子的空间排列 不同的化合物。与其原子的空间排列不同的异构体被称为"立体异构 体"。在镜子中不是彼此的镜像的立体异构体称为"非对映异构体"， 在镜子中不能重叠的镜像的立体异构体称为"对映异构体"或有时称 为光学异构体。 一个结合至四个不同的取代基的碳原子称为"手性中 心"。
"手性异构体"意思是带有手性中心的化合物。其包含两个相反 手性的对映异构体形式，可以单一对映异构体形式或对映异构体混合 物形式存在。含有等量的相反手性的单一对映异构体形式的混合物被 称为"外消旋混合物"。
在本发明中一个化合物的"加成盐"是指以下所形成的该化合物
的盐
(1) 与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、 磷酸或类似的；以及与有机酸所形成的，例如乙酸、苯磺酸、安息香 酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷-磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖 酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘酸、2-羟基乙烷磺酸、乳酸、马来酸、苹 果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、 二苯甲酰-L-酒石酸、酒石酸、p-甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸或 类似的。
(2) 当母化合物中存在的酸质子被金属离子例如碱金属离子、碱 土金属离子或铝离子取代时；或与有机或无机碱作用时形成盐。有利 地，有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇和类似的。有利地，无机碱包括氢氧化铝、氢氧化f5、氢氧化钾、 碳酸钠和氢氧化钠。
优选的加成盐为形成子盐酸、三氯乙酸、二苯甲酰-l-酒石酸和磷 酸的盐。
有利地，本发明的OCA为化学式(I)中的B代表苄氧羰基基团和 A代表NH,或者B代表苄基基团和A代表O或-COO基团。 有利地，本发明的OCA选自
Cbz赖氨酸-OCA
本发明的OCA可通过相应的a羟酸的光气化按照本领域技术人 员已知的方法获得。
根据第一个备选方案，OCA通过以下化学式(VI)的a羟酸的锂盐 的光气化获得
<formula>formula see original document page 13</formula>
瞎 (vi)
其中，n、 A、 B、 m和R如化学通式(I)所定义。不加入叔胺碱， 在不与光气化试剂反应的有机溶剂存在下，在介于-2(TC和+4(TC的温度，有利地为介于-5。C和+30。C，更有利地为介于-2(TC和-5"，与一个
光气化试剂反应。
与现有技术中描述的方法不同，根据本发明的这个备选方案，N-甲基吗啉的叔胺碱的存在以捕获盐酸是无必要的。
因此，根据这个备选方案的方法，只需要光气化试剂、化学式(VI) 的化合物和溶剂来获得需要的OCA。
根据第二个备选方案，OCA通过相应的ot羟酸或其一个盐，在有 机叔胺碱，其可选为存在于载体上(例如聚苯乙烯)的存在下获得。
优选地有机叔胺碱为二异丙基乙胺。
以下的OCA合成方法的特点提及本方法的第一个备选方案和本 方法的第二个备选方案。有利地，光气化试剂选自光气、双光气、三 光气，有利地为光气。有利地，光气化试剂和化学式(VI)的化合物的量 相等，或较少有利地，光气化试剂以稍多于化学式(VI)的化合物的量存 在，不超过化学式(VI)的化合物的10-50%。
有利地，溶剂选自醚，例如二乙醚或THF，芳香烃例如甲苯和酯 例如甲基甲酸酯。更有利地其为THF或二乙醚。
有利地反应时间为少于20小时，更有利地为2小时至6小时。
化学式(VI)的化合物可使用本领域技术人员熟知的方法容易地 从相应的氨基酸获得。
本发明的进一步的主题为根据本发明使用化学通式(I)的OCA来制 备聚(a羟酸)。
本发明的另一个主题是制备聚(a-羟酸)的方法，包括下列连续步
骤
i) 根据本发明，在有机，有利地为无水溶剂中，在介于-20至20(TC 的温度，有利地为介于0至100°C，更有利地为介于20至5(TC，在包 含碱的催化体系存在下以化学式(I)的OCA单体的受控聚合，所述 碱是包含至少一个桥环氮原子的5元或6元芳族杂环，条件是当碱单 独用在催化体系中时，其不代表吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶或 2-甲氧基吡啶，然后
ii) 可选地，纯化经歩骤i)获得的聚合物，
iii) 收集经步骤i)或ii)获得的聚合物，iv) 可选地，以与B不同的O-保护基团来保护步骤iii)所获得的 聚合物的末端OH基团，
v) 可选地，去保护步骤iv)所获得的聚合物的A基团以获得AH
基团，
vi) 可选地，去保护步骤v)所获得的聚合物的末端OH基团。 术语"去保护"或"去保护化"意思是在非保护基团上的选择性
反应完成以后，除去保护基团的过程。 一些保护基团相对于其它的较 为优选，因为其实用性或相对容易除去。受保护的羟基或羧基基团的 去保护试剂包括钾或钠碳酸盐、醇溶液中的氢氧化锂、甲醇中的锌、 乙酸、三氟乙酸、钯催化剂、钯催化剂存在下的氢、盐酸或硫酸、氢 氧化钠和有机碱(例如哌啶以除去Fmoc基团)或三溴化硼和类似的。
根据本发明的基本特征，步骤O的聚合反应以受控方式进行，即 通过调节相对于初始单体摩尔量的所加入的催化体系的摩尔量，即通 过调节初始单体/(催化体系)的摩尔比，可以预先决定在合成反应最后 获得的聚合物的数均或重均摩尔分子量。实际上，本发明人发现，所 得聚合物的数均或重均摩尔分子量是初始单体/(催化体系)摩尔比的准 线性函数，斜率取决于发生反应用的溶剂(溶剂效应)。因此通过相对 于初始单体摩尔量加入所需摩尔量的催化体系，可以简单地合成数均 分子量大于3000克/摩尔的聚合物。
要获得越高分子量的聚合物，初始单体/(催化体系)的摩尔比就应 该越高，即相对于初始单体摩尔量，催化体系的引入摩尔量应该越低。
根据本发明的有利备选方案，聚合方法的特征在于，单体/(催化体 系)摩尔比大于10，有利地为20至1,000，更有利为50至1000，再有 利为120至1,000，再更有利为200至l，OOO。
有利地，本发明的催化体系中存在的碱是包含至少一个与另一桥 环或环外氮原子共轭的桥环氮原子的5元或6元芳族杂环。
根据本发明的备选方案，所述碱是式(II)的氨基-P比啶
<formula>formula see original document page 15</formula>
其中R5和R6彼此独立地代表饱和或不饱和的直链或支链CrC6烷基，或Rs和R6—起形成5元或6杂环垸基，^1151^基团在位置2或4。
吡啶的环也可以被一个或多个C,-C6垸基取代。
特别地，所述碱是4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。 根据本发明的另一备选方案，所述碱有利地为式(III)的咪唑
其中R代表饱和或不饱和的直链或支链C,-C6烷基。 所述咪唑环还可以被一个或多个C,-CV烷基取代。 特别地，所述碱是N-甲基-咪唑。
根据本发明的有利备选方案，本发明的催化体系仅包含一种碱。 在这种情况下，聚合物的半结构式中的基团Z代表氢原子，X代表氧 原子。
初始单体/碱摩尔比有利地大于10，更有利为20至1000，再更有 利为50至1000，再更有利为120至1000，再更有利为200至1000。
根据本发明的另一有利备选方案，催化体系进一步包含质子试剂。
在本发明的意义上，术语"质子试剂"是指包括可以作为质子释放 的氢原子的任何试剂。
使用质子试剂时，通过释放出至少一个质子，可以引发聚合反应。 一旦引发聚合反应，其就通过由此形成的低聚物的醇官能团自维持。
因此步骤i)的聚合反应可以随之被写成
Z代表质子试剂的残基，X代表选自N、 O或S的杂原子。 在本发明的范围内，质子试剂有利地选自水、醇、伯胺和仲胺、 硫醇和带有醇、氨基或硫醇官能的聚合物。
在本发明的范围内，可以使用任何伯醇、仲醇或叔醇作为质子试剂。例如，可以使用乙醇、戊醇、Boo乙醇或具有更复杂结构的醇。 类似的，在本发明的范围内，可以使用任何伯胺或仲胺。例如，可以 提及苄胺、己胺、油胺、乙醇胺、碱性氨基酸，例如赖氨酸或C-被保 护的肽或具有更复杂结构的胺。也可以使用任何硫醇作为质子试剂。 例如，可以使用苄基硫醇、半胱氨酸的衍生物。
在本发明的范围内，术语"带有醇、胺或硫醇官能团的聚合物"是 指含有包括至少一个反应性官能团的取代基的所有聚合物，所述官能
团选自-OH、 -NH2和-SH。
质子试剂有利地选自水、脂肪族C,-C,2醇、聚(羟基乙酸)、聚(乳 酸)和它们的共聚物。
根据本发明的有利备选方案，质子试剂选自聚(羟基乙酸)、聚(乳 酸)或它们的共聚物。在这种情况下获得(丙交酯和/或乙交酯)-OCA嵌 段共聚物。
在催化体系中存在质子试剂的情况下，可以更好地控制接近1的 多分散指数(Ip)(平均分子量周围的重量分散)，也有利于聚合物重量 的控制。
在步骤i)中，溶剂有利地选自氯化脂肪族溶剂、醚、环醚、芳族 化合物、胺或内酰胺(例如N-甲基吡咯垸酮)。
可选地，经步骤i)获得的聚合物可以在步骤ii)期间纯化，然后 在步骤iii)期间回收。
这些纯化和回收聚合物的操作以标准方式进行，例如通过减压蒸 发去除溶剂，或通过浓縮或不浓縮反应介质，然后通过添加非溶剂(例 如C,-Q链垸)进行沉淀或者双相洗涤。
步骤iv)至vi)允许切割可成盐官能(A-(B)m)的保护基团以获得 一个聚合物，其可成盐官能不再被保护(AH)。
特别的，为了去保护这些可成盐官能(步骤v)，有利地是在此之 前前保护步骤iii)所获得的聚合物的末端羟基官能(步骤iv)。这个保 护必须以不同于B的O-保护基团进行，有利地为乙酰基。因此这个保 护步骤使用本领域技术人员熟知的方法进行。
根据所用的B保护基团，步骤v)以本领域技术人员熟知的方法 进行。例如，如果B代表Bn基团，可通过催化加氢步骤iv)所获得的聚合物来实现去保护，有利地为在Pd/C催化剂(10%)存在下进行。
可选的步骤vi)使得聚合物被收集，其末端OH基团不再被保护。 其通过技术人员熟知的方法获得。
因此本发明涉及使用本发明的方法获得的聚(a羟酸)聚合物。 由此获得衍生自(x-羟酸的聚酯的具有所有预期用途所需的尺寸、
机械、化学、生物化学和生物特征的聚合物和材料
-移植物、牙科、支架(endoprostheses)、整形外科手术，
-用于活性分子的体内定址(addressing)，即用于活性成分在所选生
物靶点的受控输送和传递的系统，无论是在医疗还是美容领域中。
使用本发明，可以有效解决现有技术方法的强行使用引起的问题 -使非常大量的(x-羟酸聚合和共聚的可能性，包括包含适当被保
护官能团的那些，
-聚合速率的提高和协调，实现这一点不仅由于成本问题，还为了
制备"无规"或"嵌段"共聚物，
-获得"特制"聚合物，即具有所需物理特性和化学结构的聚合物。 由本发明的方法获得的聚合物有利地具有1至2，更有利1至1.5，
再有利1至1.4的多分散指数。由本发明的方法获得的聚合物因此具有
窄分子量分布曲线；分子量因此不是非常分散。多分散指数的值越接
近l，所形成的具有相同分子量的大分子的数量越大。
在用于活性分子的体内定址的系统中使用由本发明的方法获得的
聚合物的情况下，如果这些聚合物具有接近1的多分散指数，是特别
有利的。
接近l的多分散指数证实了聚合的"活性(living)"特征，即不存在 次级反应，和对包括活性末端的聚合物的适当限定(definitions由于 窄分子分布，可以进一步根据所需靶点和所涉生物机制更特定地调节 药物制剂的重量组成。例如，在注射剂中，分子优选应该具有相同尺 寸，特别是为了有利于通入毛细管。最后，从规章的角度看，单分子 活性成分更容易被药品批准机构批准。
根据本发明的备选方案，由本发明的方法获得的聚合物有利地具 有大于1,000克/摩尔，再有利大于2,000克/摩尔的数均分子量。本发明还涉及可通过本发明的方法获得的式(IV)的新型聚合物
其中
* n和R具有与针对化学式(I)的OCA给出的相同含义；
* Rl代表-A-(B)m基团或-A-H基团，其中A、 B和m具有与针 对化学式(I)的OCA给出的相同含义；
* R2代表与B不同的0-保护基团，或氢原子；
* X代表选自0、N和S，有利为O的杂原子，或选自聚(羟基乙 酸)、聚(乳酸)或其共聚物的聚合物，所述聚合物被-X'基团封 端，其中X'为选自O、 N或S，有利为O的杂原子；
* Z代表饱和或不饱和的直链或支链d-d2烷基；
* r等于或大于1，
r有利地为l至500，更有利为1至400，再有利为11至350。 根据本发明的有利备选方案，在化学式(IV)中，X代表O杂原
子，且z代表d-cv烷基。
根据本发明的另一有利备选方案，在式(IV)中，-X-Z代表化学 式(V)的基团
*其中o等于或大于l， R3和R4代表H或C,-C6垸基基团，有
利地为CH3，C3-C6环烷基或C广C6芳烷基基团，X，代表选自O、N或S，有利为O的杂原子，Z代表饱和或不饱和的直链或支
链C,-d2烷基基团。有利地，x'是o杂原子，z是d-cv烷基
化学式(IV)的聚合物有利地具有1至2，更有利1至1.5，再更 有利1至1.4的多分散指数。
根据本发明的备选方案，化学式(IV)的聚合物有利地具有大于 1,000克/摩尔，更有利大于2,000克/摩尔的数均分子量。
本发明最后涉及能够由本发明的方法获得的聚合物和所述新型聚 合物用于载荷活性成分和用于制造生物材料的用途。
下列实施例提供了本发明的举例说明，且它们不是限制性的。除 非另行说明，在下列实施例中
所用戊醇和THF (四氢呋喃)在钠上蒸馏过。DCM (二氯甲垸) 在P20s上蒸馏过。DMAP从甲苯中重结晶；Lac-OCA在二乙醚中重结 晶然后升华。BnGlu-OCA在2/1的iPr20/Et20混合物中重结晶。
通过GPC (气相色谱法)在THF (Waters 600 pmp; Waters 2410 折光率检测器；Waters Styragel HRl柱)中测定数均(Mn)和重均(Mw) 摩尔分子量。使用具有低多分散指数的聚苯乙烯标准品建立校准曲线；
在CDC13中记录NMR谱(300MHz Bmcker分光计)。
实施例l : BnOGlu-OCA的合成
^苄基-2-羟基戊二酸的合成
在0°C， 30分钟内向100 mL的8:2的H20/AcOH混合物中的 L-BnOGlu (2.37 g; 10.0 mmol)悬浮液中加入lOmL (20.0 mmol)的
2MNaN02溶液。置于周围温度下搅动4小时，然后反应介质成为均一 的。加入100mL水并以AcOEt (3x50mL)提取。在盐水中洗涤，然 后以硫酸钠干燥。挥发溶剂以获得2.70 g的粘性油。通过快速色谱(100g硅石)纯化粗产物。洗脱DCM95: MeOH4.5: AcOH0.5。收集浅 色的油(1.38g， 58%)。
i固MR (CDC13 -300MHz): 7.35 (m， 5H); 5.13 (s, 2H);
4.31 (dd， IH， JHH=7.6禾口 3.9Hz); 2.6 (m， 2H); 2.0-2.3 (m， 2H)。
13CNMR (CDC13 —75MHz): 171.2; 166.6; 147.9; 135.2; 128.7-128.2;
78.0; 67.1; 28.4; 26.0。
谷氨酸-OCA的合成
程序N。 1
在-30。C, 15分钟内在向无水二乙醚中的羟酸溶液(4.20 mmol; 1.0 g)中加入BuLi (4.20mmo1)溶液。反应介质迅速变为不均一的。 置于-2(TC搅动1小时。在-20。C，向锂盐悬浮液中加入双光气(4.20 mmol; 0.50 mL)。将反应介质置于-2(TC下搅动2.5小时，然后以'HNMR 控制。通过在惰性气体中过滤除去不溶的锂盐并以10 mL无水二乙醚 漂洗。真空除去溶剂，将所获得的油在戊垸中漂洗(2xl0mL)。油残 余在二异丙醚中粉碎。预期产物以白色晶体(0.41 g， 37%)的形式在 介质中结晶。 程序N。 2
在0。C，向无水THF中的羟酸溶液(6.30mmol; 1.50 g)加入二 异丙乙胺(6.30mmol; 1.10mL)。将反应介质置于周围温度下搅动30 分钟。在(TC，向前述溶液加入双光气(6.30 mmol; 0.76 mL)。将反 应介质置于0。C下搅动1小时，然后在周围温度下搅动3小时。挥发掉 THF。以戊垸洗涤获得的油(2xl5mL)。将油残余溶于二乙醚中，除 去不溶物。在真空中挥发掉二乙醚以获得结晶的油(0.99 g， 59%)。 程序N。 3
在0。C，向20 mL无水二乙醚中的羟酸二环己胺盐(3.0 mmol; 1.26 g)悬浮液和接枝在聚苯乙烯上的二异丙基乙胺(1.0 g; 3.0mmo1) 的悬浮液中加入双光气(3.0mmol; 0.36 mL)。将反应介质置于周围温度下搅动4小时。过滤树脂，以15 mL无水二乙醚漂洗。聚集醚相然 后挥发掉溶剂。在戊垸中洗涤获得的油(2xl0mL)。真空干燥产物以 获得油，其在冷冻箱中结晶(0.53 g; 67%)。
'HNMR(CDCl3 —200MHz): 2.44-2.22 (m， 2H); 2.63 (t， 2H， JHH=6.7 Hz); 5.14 (s， 2H); 5.21 (dd， IH， JHH=7.8禾卩5.4 Hz) 7.36 (m， 5H)。 13C画R (CDC13 - 75 MHz): 26.0; 28.3; 67.1; 78.0; 128.2-128.7; 135.2; 147.9; 166,6; 171.2。 熔点59-6CTC
IR (KBr): 1891; 1805; 1740
MS (IE): 264; 236; 210; 174; 108; 91; 65 (M=264.23)。 实施例2:实施例1中所获得的BnGlu-OCA的聚合
均聚
-聚(BnGlu) 20
在预先真空干燥的Schlenk管中，将实施例1中所获得的 BnGlu-OCA (1.58 mmol， 370 mg)置于5mLDCM溶液中。在周围环 境温度搅动下加入n-戊醇(0.079 mmol， 9 [iL)，然后加入DMAP (0.079 mmol， 10mg)。 5分钟后(032释放末)通过'H NMR确定单体的总 消耗。加入5 mL DCM并在10 mL 2N的HC1和10 mL盐水中洗涤反 应介质两次。在无水硫酸钠上干燥并挥发至干燥以获得粘性油(120 mg， 75%)。
H丽R: 7.30 (m， Ar); 5.10 (m， CH2Ar+CHOCO) ; 4,29 (dd， JHH=4.2 Hz， JHH=7.8 Hz， CHOH); 4.04 (t， JHH=6.8 Hz， OCH2CH》;2.0-2.6 (m， CH2CH2CO，Bn); 1.50 (m， OCH2￡M2CH2); 1.23 (m， CH2CH2CHO; 0.83 (t， JHH=6.8Hz,CH2CH2￡Hp。 每20个谷氨酸基序引入1个n-戊醇基序。
、 -r<X)2 o
DMAP (催化剂)力.GPC: Mn=2700; Mw=3380; PDI=1.25 -聚(BnGhi) 50
在预先真空干燥的ScWenk管中，将实施例1中所获得的 BnGlu-OCA (1.05 mmol， 277 mg)置于4mLDCM溶液中。在周围环 境温度搅动下加入0.05 M的DCM中的新戊醇溶液(21 pmol， 140 pL)， 然后加入0.066 M的DCM中的DMAP溶液(21 jamol， 140 pL)。 15 分钟后(C02释放末)通过'HNMR确定单体的总消耗。加入5 mLDCM 并在10 mL 2N的HC1禾卩10 mL盐水中洗涤反应介质两次。在无水硫 酸钠上干燥并挥发至干燥以获得粘性油(210 mg， 91%)。 'H画R: 7.30 (m， Ar); 5.10 (m， CH2Ar+CHOCO) ;3.82 (s， OCH2 tBu)。 2.0-2.6 (m， CH2CH2CO Bn); 0.90 (s， OCH2tBu)。 每50个谷氨酸基序引入1个醇基序。 GPC: Mn=6290; Mw=7440; PDI=1.18 画聚(Glu) 10OAc
1)戊醇
DMAP、催化剂) 3〉 H ,P*C
"覆^
在预先真空干燥的Schlenk管中，将实施例1中所获得的 BnGlu-OCA (0.81 mmol， 215 mg)置于5mLDCM溶液中。在周围环 境温度搅动下加入n-戊醇(0.08 mmol， 9pL)，然后加入DMAP (0.08 mmol, 10mg)。 5分钟后(032释放末)通过& NMR确定单体的总 消耗。
'H丽R: 7,30 (m， Ar); 5.10 (m， CH2Ar+CHOCO) ;4.30 (dd， Jm=4.2 Hz， JHH=7.8 Hz，CHOH); 4.05 (m, OCH2CH，); 2.10-2.50 (m， CH2CH2CQ7Bn ); 1 60 (m ， OCH2￡H2CH2); 1.3 0 (m ， CH2CH2CHh );0.88 (t， JHH=6.8Hz, CH2CH2￡HP。
每9个谷氨酸基序引入1个n-戊醇基序。
GPC: Mn=2060; Mw=2560; PDI=1.24
向反应介质中加入2当量的乙酸酐(0.16mmol， 16 pL)，置于周 围环境温度下搅动1小时。'H NMR色谱确定末端醇官能的总保护 (￡HOH信号的消失)。以5 mL 2N HC1然后以5 mL盐水洗涤反应介 质2次。在无水硫酸钠上干燥并挥发至干燥以获得粘性油。 'H画R: 7.30(m， Ar); 5.10(m， CH2Ar+CHOCO); 4.10(m, OCH2CH ); 2.05-2.50 (m， CH2CH2C07Bn); 2.06 (s， OCOCH丄);1.60 (m， OCH CH2CH7 ) ; 1.30 (m， CH2CH2CH, ) ; 0.86 (t， JHH=6.8 Hz, CH2CH2￡HP。 ￡HOH信号的消失和乙酰基基序的引入，谱线在2.06 ppm。
GPC: Mn=1960; Mw=2430; PDI=1.24。
"鍵ir虔射疾p
在氢气中在10。/。Pd/C (10 mg)存在下，在大气压下，在25mL 乙酰乙酯溶液中将乙酰化的共聚物氢解1小时。通过寅式盐过滤，在 乙酰乙酯中漂洗并挥发掉溶剂。重溶于THF并挥发至干燥。在氯仿中 粉碎聚合物，除去氯仿并挥发至干燥以获得白色"泡沫"。
丽R: 5.00-5.30 (m， CHOCO); 4.02 (m, OCH2CH ); 1.90-2.50 (m， CH2CH2C(XH); 2.05 (s， OCOCH2); 1.55 (m， OCH CH2CH7); 1.22 (m， CH2CH2CHO; 0.77 (t， JHH=6.8 Hz, CH CH，CH^。总脱节基 化。
GPC: Mn=1860; Mw=2230; PDI=1.29。 统计的lac-OCA/BnGlu-OCA的共聚
24<formula>formula see original document page 25</formula>
-聚(Lac) 1()聚(BnGlu) 10
在预先真空干燥的Schlenk管中，将实施例1中所获得的 BnGlu-OCA (0.95 mmol， 250 mg)和Lac画OCA (0.95 mmol， 110 mg) 置于3 mL DCM溶液中。在周围环境温度搅动下加入n-戊醇(0.095 mmol， 10 (iL)，然后加入DMAP (0.095 mmol， 12 mg)。 5分钟后(C02 释放末)通过'HNMR确定两种单体的总消耗。
再加入5 mL的DCM，然后以5 mL的2N HC1和5 mL的盐水洗 涤反应介质2次。在无水硫酸钠上干燥并挥发至干燥以获得粘性油(250 mg， 87%)。
'H丽R: 7.30 (m， Ar); 5.07 (m， CH2Ar+CHOCO) ; 4.30 (m， CHOH): 4.05 (m, OCH2CH ); 2.10-2.50 (m， CH2CH2CO Bn); 1.53 (m， CH2CH+ OCH2￡H2CH2); 1.23 (m， CH2CH2CHi ) ; 0.80 (t， JHH=6.8 Hz, CH2CH2￡HP。每10个谷氨酸基序和10个乳酸基序引入1个n-戊醇基序。
GPC: Mn=2800; Mw=3860; PDI=1.38 -聚(Lac) 1()聚(BnGlu) !
在预先真空干燥的Schlenk管中，将实施例1中所获得的 BnGlu-OCA (0.12 mmol， 32 mg)和Lac-OCA (1.20 mmol， 140 mg) 置于5 mL DCM溶液中。在周围环境温度搅动下加入n-戊醇(0.12 mmol， 12pL)，然后加入DMAP (0.12 mmol， 14mg)。 5分钟后(C02 释放末)通过'HNMR确定两种单体的总消耗。以5mL的2NHCl和 5 mL的盐水洗涤反应介质2次。在无水硫酸钠上干燥并挥发至干燥以获得粘性油(90mg， 81%)。
'H丽R: 7.30 (m， Ar); 5.10 (m， CH2Ar+CHOCO); 4.30 (m， CHOH); 4.05 (m, OCH2CH》;2.10-2.50 (m， CH2CH2CO，Bn); 1.50 (m， CH^H+ OCH2￡H2CH2); 1.20 (m, CH2CH2CH^ ) ; 0.80 (t， JHH=6.8 Hz, CH2CH2￡H;i)。每1个谷氨酸基序和IO个乳酸基序引入1个戊醇基序。 GPC: Mn=l]25; Mw=1550; PDI=1.38 -聚(Lac) 1()聚(Glu) 2OAc
<formula>formula see original document page 26</formula>
在预先真空干燥的Schlenk管中，将实施例1中所获得的 BnGlu-OCA (0.45 mmol， 119 mg)禾Q Lac隱OCA (2.33 mmol， 270 mg) 置于10 mL DCM溶液中。在周围环境温度搅动下加入n-戊醇(0.23 mmol， 26(iL)，然后加入DMAP (0.23 mmol, 28mg)。 5分钟后(C02 释放末)通过iHNMR确定单体的总消耗。
^顧R: 7.30 (m， Ar); 5.10 (m， CH2Ar+CHOCO); 4.30 (m， CHOH); 4.05 (m, OCH2CH9); 2.10-2.50 (m， CH2CH2C07Bn): 1.50-1.20 (m， CH!CH+ OCH CH2CH7 ， CH2CH2CH3 ) ; 0.80 ( t ， Jffl=6.8 Hz, CH2CH2￡MP。每1.8个谷氨酸基序和10个乳酸基序引入1个n-戊醇 基序。
GPC: Mn=1560; Mw=2070; PDI=1.33
",微餘游疾P
向反应介质中加入2当量的乙酸酐(0.46 mmol, 44 pL)，置于周 围环境温度下搅动1小时。NMR色谱确定末端醇官能的总保护 (GHOH信号的消失)。以10mL2NHCl然后以5mL盐水洗涤反应介质2次。在无水硫酸钠上干燥并挥发至干燥(在甲苯共挥发之后)以
获得粘性油(250 mg， 91%)。
'H窗R: 7.30(m， Ar); 5.10(m， CH2Ar+CHOCO)二 4.05 (m, OCH2CH》; 2.05-2.50 (m， CH2CH2CO Bn); 2.05 (s， OCOCH2); 1.50-1.20 (m， CH2CH+OCH CH2CH7， CH2CH2CHi); 0.80(t， JHH=6.8 Hz, CH CH CH3)。 ￡HOH信号的消失和一个乙酰基基序的引入，谱线2.05 ppm。 GPC: Mn=1530; Mw=2020; PDI=1.32。 "遂基餘游去靜
在氢气中在10% Pd/c (10 mg)存在下，在大气压下，在25 mL 乙酰乙酯溶液中将乙酰化的共聚物(220 mg)氢解1小时。通过寅式 盐过滤，在乙酰乙酯中漂洗并挥发掉溶剂。重溶于THF并挥发至干燥。 在氯仿中粉碎聚合物，除去氯仿并挥发至干燥以获得白色"泡沫"(l卯 mg)。
'HNMR: 5.10 (m， CHOCO); 4.05 (m, OCH2CH7); 2.05-2.50 (m， CH2CH2C07H ) ;2.07 ( s ， OCOCHl) ;1.50-1.20 ( m ， CH2CH+OCH，CH2CH +CH2CH2CH3 ) ;0.80 ( t ，JHH=6.8 Hz, CH,CH9CH2)。总脱苄基化。 GPC: Mn二1370; Mw=1790; PDI=1.30
在lac-OCA/BnGlu-OCA嵌段的共聚<formula>formula see original document page 27</formula>隱聚(Lac) 20聚(BnGlu) 10
在预先真空干燥的Schlenk管中，将Lac-OCA( 1.77 mmol， 205 mg) 置于3 mL DCM溶液中。在周围环境温度搅动下加入n-戊醇(0.088mmol， 10 |iL)，然后加入DMAP (0.088 mmol， 10mg)。 5分钟后(C02 释放末)通过^NMR确定单体的总消耗。
i固MR: 5.15 (m， CHOCO); 4.30 (m， CHOH); 4.10 (m, OCH2CH7); 1.50 (m， Ct%CH+ OCH7CH2CH ); 1.30 (m， CH2CH2CH》;0.90 (t， JHH=6.8 Hz, CH2CH2￡HP。每20个乳酸基序引入1个n-戊醇基序。 GPC: Mn=14405; Mw=1780; PDI=1.24
向以上聚(lac) 2。溶液中加入2mLDCM中的实施例1中所获得 的BnGlu-OCA溶液。5分钟后(032释放末)再次通过'HNMR确定 单体的总消耗。在4.30ppm处OJOH信号的小时确定了聚(lac) 20溶 液有效的发挥了其作为大启动者(macro-initiator)的角色。以10mL2N HC1和10 mL盐水洗涤反应介质2次。在无水硫酸钠上干燥并挥发至 干燥以获得白色粉末(330 mg， 88%)。
'HNMR: 7.30 (m， Ar); 5.10 (m， CH2Ar+CHOCO); 4.30 (m， CHOH); 4.10 (m, OCH2CH ); 2.10-2.50 (m， CH2CH2CQ7Bn); 1.50 (m， Ct^CH+ OCH2￡H2CH2); 1.30 (m， CH2CH2CH3 ) ; 0.90 (t， JHH=6.8 Hz, CH CH CHP。在聚(BnGlu)链中引入聚(Lac) 2Q的末端 每10个谷氨酸基序和20个乳酸基序存在1个n-戊醇基序。 GPC: Mn=2540; Mw=3120; PDI=1.23 实施例3: OCA-Bn丝氨酸的合成
L-Bn-丝氨酸的重氮化(Deec/20"gybY #X， (>g.丄欲2^H 6， W7-5^U
在3 0分钟内和0 °C下，向200 mL 8: 2的H20/AcOH混合物中的 L-Bn-丝氨酸(3.92 g， 20.0 mmol)悬浮液中加入20 mL 2M NaNO^K 溶液(40.0mmoD。在0°C 1小时后反应介质成为均一的。置于周围环 境温度下搅动5小时以完成反应(CCM对照DCM卯-MeOH 9 -AcOH 1)。加入250mL水并以AcOEt (4xl00mL)提取。收集有机相并在 盐水中洗涤，然后以硫酸钠干燥。挥发掉溶剂以获得3.85 g的油。通 过色谱(DCM 95-MeOH 4.5-AcOH 0.5)纯化。收集结晶的油(3.15 g，
2882%)。
H丽R (CDC13 -300 MHz): 3.80 (m， 2H); 4.41 (m， 1H); 4.57 (d， IH， JHH=12.3Hz); 4.62 (d， IH， JHH=12.3Hz); 7.33 (m， 5H)。 13CNMR (CDC13-75MHz): 70.4; 71.0; 73.6; 127.9-128.5; 137.2; 176.2。
熔点55-56°C。
Bn丝氨酸OCA的合成
向5mL无水THF中的羟酸溶液(240mg， 1.22mmol)中加入携 带的二异丙基乙胺(400 mg，1.22 mmol)。在0。C加入双光气(1.22mmo1， 0.15 mL)，将反应介质置于周围温度下搅动4小时。过滤树脂然后挥 发掉THF。以戊醇洗涤树脂(2 x 5 mL)并挥发至干燥以获得无色油(240 mg， 88%)。
'HNMR (CDC13 —300 MHz): 3.84 (m， 2H); 4.49 (d， 1H， JHH=12.1 Hz); 4.54 (d， 1H， JHH=12.1Hz); 5.03 (m， 1H); 7.17-7.31 (m， 5H)。 13CNMR (CDC13 —75MHz): 66.1; 73.8; 79.6; 127.7; 128.3; 128.7; 136.2; 148.4; 165.5 熔点63-64°C
IR (cm"; CC14): 1905， 1815
MS (DCI， CH4): 222; 198; 181; 131; 119; 107 (M=222.19)。 实施例4: Cbz赖氨酸-OCA的合成
L-Bn-丝氨酸的重氮化(Dwc/7o"g故S.寧义，Og. Z欲20似，6'邦7-5M，' 57n> /.#ryl" Org. C&m. 2000， 65， 7667-7675入<formula>formula see original document page 29</formula>在30分钟内，向在冰浴上冷却的200mLl: 1的H20/AcOH混合物中的L-Cbz赖氨酸(10.0 g， 35.7 mmol， Bachem)悬浮液中加入 400mL2MNaNO2溶液(5.0g， 70.0mmo1)。将反应介质置于周围温度 下搅动18小时然后成为均一的。
加入200 mL水并以乙酸乙酯(3xl50mL)提取。收集有机相并 在盐水中洗涤(3 x 100mL)。以硫酸钠干燥。挥发掉溶剂然后将油残 余重溶于甲苯中以除去最大量的乙酸。挥发至干燥以获得11.5 g的黄 油(大多为O-乙酰衍生物)。
在6.0g碳酸钾(pH9-10)存在下，在100 mL的1: 1的MeOH/H20 混合物中进行脱乙酰化。3小时30分钟后反应完成。
加入50mL水并挥发掉甲醇。以100mL乙酸乙酯提取水相。酸化 水相(pH2)并以乙酸乙酯 是取(2xl00mL)。在盐水中tt并， 酸钠干燥。挥发以获得8.70 g的粘性发白粉末。在100 mL戊烷中粉碎。 除去溶剂以获得白色粉末(7.22 g; 72%)。
'H固R (CDC13-300 MHz): 1.51 (m， 4H); 1.72-1.76 (m， 2H); 3.18 (m， 2H)， 4.25 (m， 1H)， 5.11 (s， 2H)， 7.34 (m， 5H)。 13C麵R (CDC13 - 75 MHz): 21.9; 29.3; 33.5; 40.9; 66.9; 70.1; 128.0-128.5; 136.4; 158.0; 177.7。 熔点74-76°C (bed79-81。C)。 Cbz赖氨酸-OCA的合成
Ci3C0COCl
向3 mL无水THF中的羟酸溶液(160 mg, 0.57 mmol)中加入携 带的二异丙基乙胺(380 mg， 1.14 mmol)。在(TC加入双光气(0.57 mmol， 70 ^L)，将反应介质置于周围温度下搅动1小时。过滤树脂然后挥发 掉THF。以戊醇洗涤树脂(2x5mL)并挥发至干燥以获得无色油(160 mg， 91%)。
'H画R (CDC13 - 300 MHz): 1.55 (m， 4H); 2.10 (m， 2H); 3.22 (m， 2H); 4.80 (m， 1H); 4.95 (m， 1H); 5.10 (s， 2H); 7.35 (m， 5H)。"CNMR(CDC13-75 MHz): 21.3; 29.1; 30.3; 40.3; 66.7; 79.6; 128.1; 128.2; 128,6; 136.6; 148.3; 156.6; 167.1。 熔点57-58°C
IR (cm-1; CCU): 1896， 1812， 1718
MS (DCI， CH4): 354; 325; 308; 2卯；264; 218; 192; 174; 156;
119 (M=307.29)。
权利要求
1、具有以下化学通式I的O-羧基酸酐其中—n是1和10之间的整数，有利地为1和6之间；—A是选自O、N和S的杂原子或-COO基团或-NH基团；—B是A的保护基团；—m是1或2；—R是选自以下一组的基团·氢，·(CH2)n-A-(B)m基团，其中n、m、A和B如上所定义，·饱和或不饱和的直链或支链C1-C12烷基基团，·C7至C20芳烷基基团，·单环或稠环的C3至C14环烷基基团，·单环或稠环的C2至C14杂环烷基基团，·单环或稠环的C6至C14芳香基团，·单环或稠环的C3至C14杂芳香基团，或其加成盐、其异构体、对映体、非对映异构体或其混合物。
2、 根据权利要求l所述的O-羧基酸酐，其特征为R代表H。
3、 根据权利要求1或2所述的O-羧基酸酐，其特征为B代表苄氧羰 基基团和A代表NH。
4、 根据权利要求1或2所述的O-羧基酸酐，其特征为B代表苄基基 团和A代表O或-COO基团。
5.根据权利要求1至4任一项所述的O-羧基酸酐，其特征为选自BnO谷氨酸-OCA，Bn丝氨酸-OCA或0
6、根据权利要求1至5任一项所述的化学通式(I)的O-羧基酸酐在 制备聚(a-羟酸)中的用途。
7、制备聚((X-羟酸)的方法，包括以下连续步骤0在有机，有利地为无水溶剂中，在介于-20至20(TC的温度下，有 利地为介于0至IO(TC ，更有利地为介于20至50°C ，在包含碱的催 化体系存在下，根据权利要求1-5任一项所述的化学式(I)的O-羧基酸酐单体的受控聚合，所述碱是包含至少一个桥环氮原子的5 元或6元芳族杂环，条件是当碱单独用在催化体系中时，其不代表吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶或2-甲氧基吡啶，然后 iO可选地，纯化经步骤i)获得的聚合物，iii) 收集经步骤i)或ii)获得的聚合物，iv) 可选地，以与B不同的O-保护基团来保护步骤iii)所获得的 聚合物的末端OH基团，v) 可选地，去保护歩骤iv)所获得的聚合物的A基团以获得AH 基团，vi) 可选地，去保护步骤v)所获得的聚合物的末端OH基团。
8、根据权利要求7所述的方法，其特征为所述碱为化学式II的氨基-吡啶其中R5和R6彼此独立地代表饱和或不饱和的直链或支链d-C6烷 基，或Rs和R6—起形成5元或6杂环烷基，-NR5R6基团在位置2或4。
9、 根据权利要求8所述的方法，其特征为所述碱为4-二甲基氨基吡啶。
10、 根据权利要求7至9任一项所述的方法，其特征为步骤i)中的催化 体系也包含质子试剂。
11、 根据权利要求IO所述的方法，其特征为该质子试剂选自如下一组 水、醇、伯胺和仲胺、硫醇和带有醇、氨基或硫醇官能的聚合物。
12、 根据权利要求10或11所述的方法，其特征为该质子试剂选自如 下一组水、脂肪族C,-d2醇、聚(羟基乙酸)、聚(乳酸)或它们的共聚 物。
13、 根据权利要求7至12任一项所述的方法，其特征为在步骤i)中该有机溶剂选自如下一组氯化脂肪族溶剂、醚、环醚、芳族化合物、 胺或内酰胺。
14、化学式(IV)的聚(Ot-羟酸)其中* n和R如权利要求1至5任一项所定义；* Rl代表-A-(B)m基团或-A-H基团，其中A、 B和m如权利要 求1至5任一项所定义；* R2代表与B不同的0-保护基团，或氢原子；* X代表选自O、 N或S的杂原子，有利为O的杂原子，或选自 聚(羟基乙酸)、聚(乳酸)或它们共聚物的聚合物，所述聚合物被 -X，基团封端，其中X，为选自O、 N或S的杂原子，有利为O 的杂原子；* Z代表饱和或不饱和的直链或支链d-d2烷基；* r等于或大于l。
15、 根据权利要求14所述的聚(cx-羟酸)，其特征为r介于1至500之间， 有利地为介于1至400之间，更有利地为介于1至50之间。
16、 根据权利要求14或15所述的聚((x-羟酸)，其特征为X代表杂原子 0和Z代表CrC6垸基基团。
17、 根据权利要求14或15所述的聚(a-羟酸)，其特征为-X-Z代表化学 式(V)的基团其中o等于或大于l， R3和R4代表H或C,-C6烷基基团，有利 地为CH3、 C3-C6环垸基或d-C6芳烷基基团，X，代表选自O、 N 或S的杂原子，有利为O的杂原子，Z代表饱和或不饱和的直链 或支链CVd2垸基基团。
18、 根据权利要求17所述的聚((x-羟酸)，其特征为X'代表O的杂原子 和Z代表d-C6烷基基团。
19、 根据权利要求14-18任一项所述的聚(a-羟酸)在载荷活性成分中的 用途。
20、 根据权利要求14-18任一项所述的聚(d-羟酸)在生产生物材料中的 用途。
全文摘要
本发明涉及化学通式(I)的包括一个可成盐官能的1，3-二氧戊环-2，4-二酮，也称作O-羧基酸酐(OCA)，其中A是杂原子或-COO或NH基团，B是A的保护性基团；本发明也涉及这些OCA的受控聚合，其中聚合反应在含有碱的催化体系的存在下以受控的方式进行。最后，本发明涉及从这些OCA获得的聚(α-羟酸)和其用于载荷活性成分或用于制造生物材料的用途。
文档编号A61K47/34GK101437866SQ200780016047
公开日2009年5月20日 申请日期2007年4月3日 优先权日2006年4月3日
发明者B·马丁-瓦卡, D·布里索, O·蒂莱迪布莱 申请人:伊索凯姆公司;国家科学研究中心;国立保尔·萨巴梯埃-图卢兹第三大学