专利名称：芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法
技术领域：
本发明涉及芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法，尤其涉及一种应用红铝将芳 香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法。
背景技术：
羧酸作为重要活化官能团广泛用于有机合成。羧基又可以转化为其他官能团，其 中羧基还原成羟基是一类重要的转化。目前，羧基的还原方法有催化氢化法，金属钠-醇 法，金属氢化物包括铝氢化物，硼氢化物的负氢转移还原法。采用催化氢化还原酸，通常需 要高温高压，同时还原双键。采用金属钠_醇还原酸，则由于金属钠而使得工业化使用不 便，且单电子转移带来相应的副反应。金属氢化物还原是酸还原成醇的有效方法，实验室常 用试剂是氢化铝锂。氢化铝锂主要的局限性在于遇湿分解并自然，易引起火灾，溶解性差， 又只限于处理成绝对干燥的溶剂，如乙醚或四氢呋喃等，工业生产危险性大，氰化铝锂的 价格，溶剂量大和处理成本高等因素导致它的使用成本高。5-甲基-3-吡啶甲醇(J. Synthetic Communications. 2008,38 122-127)是重要 的医药中间体，其合成方法是由相应的5-甲基尼克酸(J. Yaoxuejinzhan. 2005,29 :31_33) 还原制得，还原剂为氢化铝锂。采用氢化铝锂还原5-甲基尼克酸的局限性主要在于1、氢 化铝锂的价格高；2、氢化铝锂的溶解度差，还原所用的溶剂选择范围小，只限于四氢呋喃或 乙醚等醚类溶剂，实际可选择作为工业化使用的溶剂是四氢呋喃，溶剂价格高；3、反应需要 无水条件，四氢呋喃易吸水，处理成无水四氢呋喃的成本高，危险性大；4、四氢呋喃与水混 溶，反应后提取分离产物所用溶剂的回收处理不方便，污染大。
发明内容
本发明所要克服现有技术中应用氢化铝锂还原芳香杂环羧酸的局限性，提供一种 芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的新的还原方法。本发明解决上述技术问题的技术方案如下一种芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇 的方法，该方法为应用红铝将芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇。本发明的有益效果是因为红铝有较强的还原性、良好的安全性以及广泛的适用 性，在医药、液晶和高分子合成等行业均有广阔的发展前景，是四氢铝锂、硼氢化钠、硼烷等 活泼还原剂的最佳替代品，故应用红铝将芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇具有良好的安全 性，且产率可达80%以上。 所述所述芳香杂环羧酸的结构如下^ 所述芳香杂环醇的结构如下乂
其中，在杂环取代的R基可以单取代也可以多取代，R是烃基，取代烃基、卤素或羟基。进一步，所述芳香杂环羧酸与红铝的摩尔比为1 0. 5 1 10。进一步，所述方法包括以下步骤步骤一、将甲苯加入芳香杂环羧酸中形成第一混合液，并冷却至_15°C 5°C ；步骤二、使用甲苯稀释红铝溶液，并将被稀释后的红铝溶液滴加到第一混合液中形成第二混合液，于-10°C 100°C保温0. 5小时 30小时；步骤三、使用乙酸乙酯稀释第二混合液，并加入氢氧化钠溶液进行搅拌形成第三 混合液；步骤四、将第三混合液通过硅藻土过滤后，滤液使用乙酸乙酯萃取，再用无水硫酸 钠进行干燥，接着通过过滤、减压蒸除溶剂、残留物减压蒸馏后即可得到芳香杂环醇。进一步，所述芳香杂环羧酸为5-甲基尼克酸。进一步，所述步骤一中甲苯和芳香杂环羧酸的体积比为0.5 1 100 1。进一步，所述步骤二中甲苯和红铝溶液的体积比为0. 1 1 100 1。进一步，所述步骤三中乙酸乙酯与第二混合液的体积之比为1 1 3 1。进一步，所述步骤三中氢氧化钠溶液与步骤二中被稀释后的红铝溶液的体积之比 为 0. 5 1 8 1。进一步，所述步骤三中搅拌的时间为0. 5小时 1小时。
图1为本发明芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法的流程示意图。
具体实施例方式以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并 非用于限定本发明的范围。图1为本发明芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法的流程示意图。如图1所示， 该方法包括以下步骤步骤10、将甲苯加入芳香杂环羧酸中形成第一混合液，并冷却至-15°C 5°C。所述芳香杂环羧酸的结构如下
^/COOHR-f ^其中，在杂环取代的R基可以单取代也可以多取代，R是烃基，
取代烃基、卤素或羟基。所述甲苯和芳香杂环羧酸的体积比为0.5 1 100 1，优选的甲苯和芳香杂环 羧酸的体积比为3 1 30 1。本实施例优选将600毫升 2000毫升的甲苯加入至1摩尔的芳香杂环羧酸中。步骤20、使用甲苯稀释红铝溶液，并将被稀释后的红铝溶液滴加到第一混合液中 形成第二混合液，于-10°C 100°C保温0. 5小时 30小时。红铝的化学名称为双(2-甲氧基乙氧基)二氢铝钠，商品名称Vitride Solution。分子式为NaAlH2(OCH2CH2O-CH3)2，是一种金属氢化物还原剂，还原能力与氢化铝锂相近，此 还原剂溶解性好，通常制成70%的甲苯溶液，为无色或略带黄色的液体。使用时可以根据另 一种被还原物质的溶解性选择溶剂。随着温度的降低，红铝溶液的粘度会增大，但在-60°C 以上不会发生冻结或结晶现象，可解决在冬季使用的问题。且有较好的热稳定性，在140°C 的条件下仍然稳定，在空气中不会发生自燃，操作安全。所述甲苯和红铝溶液的体积比为0. 1 1 100 1，优选的甲苯和红铝溶液的体 积比为0. 5 1 30 1。本实施例优选使用200毫升 1500毫升的甲苯稀释0. 5摩尔 6摩尔的红铝溶
液。 步骤30、使用乙酸乙酯稀释第二混合液，并加入氢氧化钠溶液进行搅拌形成第三 混合液。所述乙酸乙酯与第二混合液的体积之比为1 1 3 1，所述氢氧化钠溶液与步 骤20中被稀释后的红铝溶液的体积之比为0.5 1 8 1，所述氢氧化钠溶液的浓度为 10% 15%，所述搅拌的时间为0. 5小时 1小时。步骤40、将第三混合液通过硅藻土过滤后，滤液使用乙酸乙酯萃取，再用无水硫酸 钠进行干燥，接着通过过滤、减压蒸除溶剂、残留物减压蒸馏后即可得到芳香杂环醇。使用水泵减压蒸去溶剂后，再使用油泵真空蒸馏后即可得到芳香杂环醇。
fi^V^OH所述芳香杂环醇的结构如下R-f其中，在杂环取代的R基可以单
kN^,
取代也可以多取代，R是烃基，取代烃基、商素或羟基。本发明芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的收率可达80%以上。下面以两个实施例对本发明芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法作进一步详 细的描述，在本实施例中，所述芳香杂环羧酸为5-甲基尼克酸。实施例一首先，取13.7克(即0. Immol)的5_甲基尼克酸加入干燥洁净的烧瓶，并取 80毫升的甲苯加入5-甲基尼克酸中形成第一混合液，将该第一混合液通过冰盐浴降温 到-10°C 0°C ；其次，使用100毫升的甲苯稀释82毫升(即87克、0. 3mmol)的红铝溶液， 并将被稀释后的红铝溶液滴加到第一混合液中形成第二混合液，于90°C保温1小时；然后， 向第二混合液中加入300毫升的乙酸乙酯，再向第二混合液中加入100毫升浓度为10% 的氢氧化钠溶液，搅拌30分钟形成第三混合液；最后，将反应液通硅藻土过滤后，滤液使用 乙酸乙酯萃取3次，每次使用250毫升的乙酸乙酯合并萃取液，再用无水硫酸钠进行干燥， 经过滤、减压蒸除溶剂，残留物减压蒸馏得10. 2克的液体5-甲基-3-吡啶甲醇，该5-甲 基-3-吡啶甲醇的沸点为1180C /0. 6mmHg 120°C /0. 6mmHg。在本实施例中，所述5-甲基-3-吡啶甲醇的产率可以达到83%。实施例二 首先，取68. 5克(即0.5mmol)的5_甲基尼克酸加入干燥洁净的烧瓶，并取 300毫升的甲苯加入5-甲基尼克酸中形成第一混合液，将该第一混合液通过冰盐浴降温 到-10°c 0°C ；其次，使用300毫升的甲苯稀释410毫升(即433克、1. 5mol)的红铝溶液，并将被稀释后的红铝溶液滴加到第一混合液中形成第二混合液，于-10°C 0°C保温1小 时；接着，然后，向第二混合液中加入1500毫升的乙酸乙酯，再向第二混合液中加入400毫 升浓度为10%的氢氧化钠溶液，搅拌30分钟形成第三混合液；最后，将反应液通硅藻土过 滤后，滤液使用乙酸乙酯萃取3次，每次使用250ml乙酸乙酯，合并萃取液，再用无水硫酸钠 进行干燥，经过滤、减压蒸除溶剂、残留物减压蒸馏得52. 9克的液体5-甲基-3-吡啶甲醇， 该5-甲基-3-吡啶甲醇的沸点为1180C /0. 6mmHg 120°C /0. 6mmHg。
在本实施例中，所述5-甲基-3-吡啶甲醇的产率可以达到86%。本发明以红铝为还原剂还原5-甲基尼克酸的优点在于一、红铝作为还原剂经 济、安全；二、红铝可溶于苯及甲苯等芳香烃类，还原物5-甲基-3-吡啶甲醇在苯及甲苯等 芳烃类溶剂中溶解性好，这些芳烃溶剂比四氢呋喃价格低，又易于得到无水溶剂；三、由于 这些芳烃溶剂与水不混溶，易于分离纯化，工业生产时溶剂的回收方便、成本低、污染小。以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和 原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
权利要求
一种芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法，其特征在于，该方法为应用红铝将芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇。
2.根据权利要求1所述的芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法，其特征在于，所述芳香杂环羧酸的结构如下 所述芳香杂环醇的结构如下 其中，在杂环取代的R基可以单取代也可以多取代，R是烃基，取代烃基、商素或羟基。
3.根据权利要求3所述的芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法，其特征在于，所述 芳香杂环羧酸与红铝的摩尔比为1 0.5 1 10。
4.根据权利要求1或2所述的芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法，其特征在于，该 方法包括以下步骤步骤一、将甲苯加入芳香杂环羧酸中形成第一混合液，并冷却至_15°C 5°C ； 步骤二、使用甲苯稀释红铝溶液，并将被稀释后的红铝溶液滴加到第一混合液中形成 第二混合液，于-10°C 100°C保温0. 5小时 30小时；步骤三、使用乙酸乙酯稀释第二混合液，并加入氢氧化钠溶液进行搅拌形成第三混合液；步骤四、将第三混合液通过硅藻土过滤后，滤液使用乙酸乙酯萃取，再用无水硫酸钠进 行干燥，接着通过过滤、减压蒸除溶剂、残留物减压蒸馏后即可得到芳香杂环醇。
5.根据权利要求3所述的芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法，其特征在于，所述 芳香杂环羧酸为5-甲基尼克酸。
6.根据权利要求3所述的芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法，其特征在于，所述 步骤一中甲苯和芳香杂环羧酸的体积比为0.5 1 100 1。
7.根据权利要求3所述的芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法，其特征在于，所述 步骤二中甲苯和红铝溶液的体积比为0. 1 1 100 1。
8.根据权利要求3所述的芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法，其特征在于，所述 步骤三中乙酸乙酯与第二混合液的体积之比为1 1 3 1。
9.根据权利要求3所述的芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法，其特征在于，所述 步骤三中氢氧化钠溶液与步骤二中被稀释后的红铝溶液的体积之比为0.5 1 8 1。
10.根据权利要求3所述的芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法，其特征在于，所述 步骤三中搅拌的时间为0. 5小时 1小时。
全文摘要
本发明涉及一种芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇的方法，为应用红铝将芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇。因为红铝有较强的还原性、良好的安全性以及广泛的适用性，在医药、液晶和高分子合成等行业均有广阔的发展前景，是四氢铝锂、硼氢化钠、硼烷等活泼还原剂的最佳替代品，故本发明应用红铝将芳香杂环羧酸还原成芳香杂环醇具有良好的安全性，且产率可达80％以上。
文档编号C07D213/30GK101845014SQ200910119088
公开日2010年9月29日 申请日期2009年3月23日 优先权日2009年3月23日
发明者牛之猛, 王继华, 米春来, 董剑英, 董国明, 蔡玉春 申请人:北京华素制药股份有限公司