含氧桥双核钼原子簇化合物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：含氧桥双核钼原子簇化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种原子簇化合物，具体涉及一种含氧桥双核钼原 子簇化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
含氧桥双核金属原子簇化合物是由钨、钼、钒、铌、钽等前过 渡金属元素所形成的一类具有种类繁多、结构复杂多样的多金属氧 化物簇，拥有丰富多彩的电、光、磁等物理性质，以及奇特的催化、 生理和药理活性，是构筑功能分子材料的理想的基本建筑单元。由 于它们呈现出许多不同于单核配合物的物理性质、化学性质和生物 活性。在信息材料、催化合成、光电转换、环境保护、新型医药与 农药的开发等领域具有潜在的应用前景。
由于含氧桥双核钼原子簇化合物的研究在国际上是很活跃的， 广泛应用于医药，催化领域。新的原子簇化合物以及其制备方法近 年来正受到人们越来越广泛的关注。

发明内容
本发明要解决的技术问题是提供 一种新的含氧桥双核钼原子 簇化合物。
本发明的另一目的是提供上述含氧桥双核钼原子簇化合物的 制备方法。
本发明的又一目的是提供上述含氧桥双核钼原子簇化合物的在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明的又一目的是提供上述含氧桥双核钼原子簇化合物的 水解产物。
本发明的再 一 目的是提供上述含氧桥双核钼原子簇化合物的 水解产物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明的发明人在现有技术的基础上进行 了大量的研究和创造性的劳动，研制出一种新的含氧桥双核钼原子
紫化合物，其结构式如下式(I):
其中R是氢、烷基、取代或未取代的芳基；R,、 R2可以是氢原
子或烷基(优选甲基)；x,、 x2、 x3、 x4、 Xs为氮原子、硫原子或
氧原子。
所述的R优选为氢、甲基、乙基、丁基、苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、对三氟甲 氧基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对硝基苯基、间硝基苯基、邻硝 基苯基或萘基等。
所述的^ 、 R2优选为氢原子或甲基。
一种上述双核含氧桥双核钼原子簇化合物的制备方法，具体如
下式所示
R〈 Ri
其中POMs代表钼元素组成的多酸镞化合物；R,、 R2、 R、 X,、 X2、 X3、 X4、 Xs如上所定义。
所述的催化剂为三氟乙酸，三氟甲磺酸，三氟硼酸，三氯硅烷， 三甲基氯硅烷，三甲基溴硅烷，三甲基碘硅烷，三乙基氯硅烷，三 乙基溴硅烷，三乙基碘硅烷，三甲基硅三氟甲磺酸酯，三乙基硅三 氟甲磺酸酯中的一种或其中几种的混合物。
所述的溶剂为常用的极性有机溶剂，优选为甲醇、乙醇、丙酮、 乙腈、N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基亚砜(DMSO)、吡啶、
二氯甲烷、三氯甲垸等溶剂中的 一种或其中几种的混合物。一种上述含氧桥双核钼原子簇化合物的分解产物以及该产物 的制备方法，其具体结构式如下式(II):
其中，R!、 R2、 R、 X,、 X2、 X3、 Xj口上所定义。 上述含氧桥双核钼原子簇化合物在潮气、水溶液中或碱性条件
下都能发生水解，生成上述水解产物。
一种上述含氧桥双核钼原子簇化合物在制备治疗肿瘤的药物
中的应用。
一种上述含氧桥双核钼原子紫化合物的分解产物在制备治疗 肿瘤的药物中的应用。
本发明提供了 一种新的含氧桥双核钼原子簇化合物，并且对所 述原子簇化合物进行了表征，其X-ray单晶衍射数据和椭球图见实 施例。本发明还提供了所述原子簇化合物的制备方法，本发明的制 备方法具有安全、高效率的优点。本发明的原子簇化合物在水中、 潮气或碱性条件下可以发生水解，其水解产物的氢谱，碳谱，质谱 数据见实施例。经过药理实验可知，本发明的原子簇化合物和其水 解产物对肿瘤细胞均有抑制作用，可以发展用于制备治疗肿瘤的药


下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图l为化合物(1)的椭球图2为化合物(2)的椭球图。
具体实施方式
实施例1
含氧桥双核钼原子簇化合物即化合物(1)，其结构式如下:
化合物(1)与四个乙醇分子形成共晶，其X-ray单晶衍射数 据如下
Empirical formula Formula weight Temperature Wavelength Crystal system
273(2) K 0.71073人
a = 20.1609(9) A b= 12.6995(5) A c = 27.9166(13) A 6772.4(5) A3z4
Density (calculated)1.464 Mg/m3
Absorption coefficient0.449 mnr1
F(OOO)3072
Crystal size0.30 x 0.30 x 0.20 mm3
Theta range for data collection1.54 to 26.00°.
Index ranges-24<=h<=24, -15<=k<=15， -34<=1<=34
Reflections collected59111
Independent reflections13315 [R(int) = 0.1487]
Completeness to theta = 26.00°100.0%
Refinement methodFull-matrix least-squares on戶
Data / restraints / parameters13315/0/887
Goodness-of-fit on户1.001
Final R indices [I>2sigma(l)JR, =0.0648, wR2 = 0.1340
R indices (all data)= 0.1547， wR2 = 0.1701
Extinction coefficient0.00012(7)
Largest diff. peak and hole0.530 and -0.503 e.A.3
其氢谱，碳谱，质谱数据如下:
'H NMR (顧SO-购<5 (ppm) 7.59 (d, /= 7.2 Hz, 4H), 7.51-7.50 (m， 8H)， 7.43-7.30 (m， 4H)， 7.14 (t， ■/= 7.6 Hz， 4H)， 7.07 (t, ■/= 8.0 Hz, 6H), 6.88 (t, J= 7.6 Hz, 4H)， 5.86 (s, 2H), 1.10 (s， 6H)， 0.43 (s, 6H). MS (ESI) [M+H]+: 1310, [4C2H5OH+M+H]+: 1494, [4C2H5OH+M+Na]+: 1516.
其椭球图如图l所示。
制备例1:化合物含氧桥双核钼原子簇化合物的制备 具体制备方法为在1000 ml 二甲基亚砜和4000 ml无水乙腈 混合溶液中，加入4. 32克尿素(72. 0 ,1 )， 20. 14克苯甲醛(190. 0 mraol)， 17.28克丙二酸环(亚)异丙酯(120.0 mmol )， 13.64克六 钼酸(10.0 ,ol)，在路易斯酸条件下，完全溶解后升温至60-85 °C,搅拌回流12-24小时，冷却至室温，得到一种黄色溶液，旋转 蒸发回收溶剂乙腈得到粘稠状固体，加入乙醇溶解，重结晶得到红
10橙色晶体29.50克，产率16.5 %。
上述含氧桥双核钼原子簇化合物在碱性条件下水解可得到水
解产物即化合物(2)，其结构式如下
水解产物与 一个乙醇分子形成共晶，其X-ray单晶衍射数据如
下:
Empirical formula
Formula weight
Temperature
Wavelength
Crystal system
Space group
Unit cell dimensions
Volume Z
Density (calculated) Absorption coefficient F(OOO) Crystal size
Theta range for data collection Index ranges Reflections collected Independent reflections Completeness to theta = 26.00。 Refinement method Data / restraints / parameters Goodness-of-fit on户
C33H34N206 554.62 273(2) K 0.71073 y\ monoclinic
a = 14.563(3) A a=卯°.
b= 12.268(3) A (3=110.88(3)。
c= 17.775(4) A y = 90°.
2967.2(10) A3
4
1.242 Mg/m3 0.086 mm-' 1176
0.30 x 0.30 x 0.20 mm3 2.06 to 26.00。.
-17<=h<=17, -15<=k<=15, -21<=K=21 36218
5訓[R(int) = 0.0526] 99.8 %
Full-matrix least-squares on户
5808 / 161 /400
1.042Final R indices [I>2sigma(I)] R indices (all data)
0.0044(8)
0.281 arid-0.317e.A-3
制备例2:化合物含氧桥双核钼原子簇化合物的水解产物制备 方法一
将上述含氧桥双核钼原子簇化合物，在室温下溶解在有机溶剂 如N， N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜中，完全溶解后升温至60-75 °C,加入碳酸钠或碳酸氢钠或者氢氧化钠等碱性溶液中，搅拌回流 24小时以上，冷却至室温，倒入冷水中，得到白色固体，加入乙醇 溶解，重结晶得到无色晶体，产率99. 0 %。
化合物含氧桥双核钼原子簇化合物的水解产物之制备方法二
在100ml无水乙腈中，加入4. 32克尿素(72. 0 mmol)， 20.14 克苯甲醛(190.0醒ol)， 17.28克丙二酸环(亚)异丙酯(120.0 mmol )， 2. 4克六钼酸，在路易斯酸条件下，完全溶解后升温至60-85 °C,搅拌回流12-24小时，冷却至室温，白色晶体从溶液中析出， 过滤干燥得到白色固体，加入乙醇溶解，重结晶得到白色固体56. 1 g， 产率92. 0 %。
上述水解产物的氢谱，碳谱，质谱数据如下
'H NMR (DMSO-測3 (ppm) 8.65 (d， 1.6 Hz， 1H), 7.50-7.46 (m， 1H), 7.37-7.19(m, 10H), 7.12 (d， /= 7.2 Hz， 2H), 6.92-6.89(m， 2H)， 6.69 (d， J= 7.2 Hz， 1H)， 4.37 (t， ■/= 4.4 Hz, 1H)， 4.07 (s, 1H), 3.73 (dd， ■/= 5.2 Hz, 1H), 3.06 (t, ■/= 14.8 Hz， 1H)， 2.43 (dd, J= 5.6 Hz, 1H), 0.52(s, 3H)， 0.42(s， 3H). 168.9, 163.5' 152.9, 143.9， 138.1, 136.2, 132.2, 131.4， 129.5, 129.5, 129.3, 129.3, 129.0, 128.9， 128.8, 128.7, 128.0, 126.7， 105.8, 101.4, 61.2, 56.5， 56.4, 50.9, 46.5,29.6， 28.3， 28.0， 19.0. MS (ESI) [M+H]+: 509; [M+Na]+: 531; [2M+Na]+: 1039; [3M+Na]+: 1547.
上述水解产物的椭球图如图2所示。
下面分别用化合物(1)和化合物(2)的药理实验结果，说明其在制 药领域中的用途。
1. MTT法测定化合物(1)和化合物(2)对体外培养的人宫颈癌 Hela细胞的抑制作用
取处于对数生长期的人宫颈癌Hda细胞，用适当量的Trypsin溶 液使其消化，使贴壁细胞脱落下来，用10亳升含有10%新生牛血清 的RPMI-1640培养液配制成单细胞悬液。计数以后，用培养液稀释 成为lxl05个/ml的细胞悬液。取96孔细胞培养板，每孔中加入上述 靶细胞的培养液100微升，在5。/。C02、饱和湿度37。C培养,待24小时后 细胞完全贴壁。然后依次加入6个不同浓度的化合物(1)和化合物(2) 的二甲基亚砜溶液，每个浓度4孔。于5y。C02培养箱中于37。C条件 下继续培养48小时，在培养终止前2h，每孔加入lmg/mlMTT100微 升，继续温育3小时，吸去培养液，用PBS洗涤一次。每孔加入200 微升酸性二甲基亚砜，混合摇匀以后，用酶标仪测定每个小孔的光 密度(OD)值，检测波长570nm,参考波长630nm。如此重复3次 试验。
用Bliss法计算各组半数抑制浓度(IC50),实验结果见表l。
2. MTT法测定化合物(1)和化合物(2)对体外培养的人肺癌A549 细胞的抑制作用
取处于对数生长期的人肺癌A549细胞，用适当量的Trypsin溶液使其消化，使贴壁细胞脱落下来，用10毫升含有10。/。新生牛血清的
RPMI-1640培养液配制成单细胞悬液。计数以后，用培养液稀释成 为lxl05个/ml的细胞悬液。取96孔细胞培养板，每孔中加入上述乾 细胞的培养液100微升，在5%032、饱和湿度37。C培养,待24小时后 细胞完全贴壁。然后依次加入6个不同浓度的化合物(1)和化合物(2) 的二甲基亚砜溶液，每个浓度4孔。于5。/。C02培养箱中于37t:条件 下继续培养48小时，在培养终止前2h,每孔加入lmg/mlMTT100微 升，继续温育3小时，吸去培养液，用PBS洗涤一次。每孔加入200 微升酸性二甲基亚砜，混合摇勾以后，用酶标仪测定每个小孔的光 密度(OD)值，检测波长570nm，参考波长630nm。如此重复3次 试验。
用Bliss法计算各组半数抑制浓度(IC5Q),实验结果见表l。 从表l中可以看出，化合物(1 )和化合物(2)对人宫颈癌Hela 细胞和人肺癌A549细胞均有抑制作用，因此可能成为用于制备治疗
表l
化合物编号Hela IC50， |ag/mlA549 ICS0， fxg/ml
化合物(l)〉5038.9 (±0.25)
化合物(2)19.1 (±0.68)16.8 (±0.45)
上面已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前 面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明 的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种 替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
1. 一种含氧桥双核钼原子簇化合物，其特征在于结构式如下式(I)其中，R是氢、烷基、取代或未取代的芳基；R1、R2可以是氢或烷基；X1、X2、X3、X4、X5为氮、氧或硫原了。
2. 根据权利要求1所述的含氧桥双核钼原子簇化合物，其特征在于所述的R选自 氢、甲基、乙基、丁基、苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟 苯基、对二氟甲基苯基、对二氟甲氧基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对硝基苯 基、间硝基苯基、邻硝基苯基、萘基。
3. 根据权利要求1—2所述的含氧桥双核钼原了-簇化合物，其特征在于所述的 R, 、 R2为氢或甲基。
4. 一种如权利要求l一3所述的含氧桥双核钼原了簇化合物的制备方法，其特征 在于所述的制备方法如下式所示，其中POMs代表钼元素组成的多酸镞化合物；R, 、 R2、 R、 X,、 X2、 X3、 X4、 Xs如权利要求l所定义。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂为二氟乙酸，三氟 甲磺酸，三氟硼酸，三氯硅垸，三甲基氯硅烷，三甲基溴硅烷，二甲基碘硅 烷，三乙基氯硅垸，三乙基溴硅垸，三乙基碘硅烷，三甲基硅三氟甲磺酸酯， 三乙基硅三氟甲磺酸酯中的一种或其中几种的混合物。
6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙 酮、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺(DMF) 、 二甲基亚砜(DMSO)、吡啶、二 氯甲垸、二氯甲垸等溶剂中的一种或其中几种的混合物。
7. —种化合物，其为含氧桥双核钼原子簇化合物的分解或者水解产物，其特征在 于结构式如下式(II)，
8.<formula>formula see original document page 3</formula>(II)其中，R, 、 R2、 R、 X,、 X2、 X3、 X4如权利要求l所定义。 8. —种制备权利要求7所述化合物的方法，其特征在于由下式(I)化合物经水解其中，R、 R,、 R2、 X,、 X2、 X3、 X4、 Xs如权利要求l所定义。
9. 一种如权利要求1-3所述的含氧桥双核钼原了簇化合物在制备治疗肿瘤的药物 中的应用。
10. —种如权利要求7所述的含氧桥双核钼原了簇化合物的分解或者水解产物在制 备治疗肿瘤的药物中的应用。而得到，
全文摘要
本发明公开了一种含氧桥双核钼原子簇化合物及其制备方法和用途，所述的含氧桥双核钼原子簇化合物的结构式如I所示，其中R是氢、烷基、取代或未取代的芳基；R₁、R₂可以是氢原子或烷基；X₁、X₂、X₃、X₄、X₅为氮原子、氧原子或硫原子。本发明的原子簇化合物具有抑制肿瘤的作用，可作为制备治疗肿瘤的药物。属于药物化学领域。
文档编号C07F11/00GK101486733SQ20091011893
公开日2009年7月22日 申请日期2009年3月9日 优先权日2009年3月9日
发明者朱育林 申请人:华南师范大学