专利名称：枸橼酸他莫昔芬的晶型及晶型a的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及枸橼酸他莫昔芬的两种晶型A和B，晶型A的 制备方法，以及晶型B转化为晶型A的方法。
背景技术：
枸橼酸他莫昔芬(TamoxifenCitrate)，其化学名为(Z)-N，N-二甲基 _2-[4_ (1， 2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺枸橼酸盐。化学结构式
CO2H
V^CO2H ^OH
CO2H他莫昔芬为非固醇类抗雌激素药物，其结构与雌激素相似，存在Z和E型两个异构 体。两者物理化学性质各异，生理活性也不同，E型具有弱雌激素活性，Z型则具有抗雌激素作用。
他莫昔芬
(OH3)8N(CH2)iiO<^^N /C2H5 (CHs)2N(CH3)20<^^>X
O i^OO ·:..· 二 0
^^ CH9CO9HC Hft
I.C.I. 47,699' Jln u I.C.I. 46,474
{cis-) /T7T. MO-C-CO2H(trans-) /
vL·)CH,CO,H^\ —ι
x ’2 2 、枸橼酸I如果乳癌细胞内有雌激素受体(ER)，则雌激素进入肿瘤细胞内，与其结合，促使肿 瘤细胞的DNA和m-RNA的合成，刺激肿瘤细胞生长。而他莫昔芬Z型异构体进入细胞内，与 ER竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。枸橼酸他莫昔芬现已在国内、国外上市，用于治疗女性复发转移乳腺癌；用作乳腺 癌手术后转移的辅助治疗，预防复发。根据相关资料，枸橼酸他莫昔芬现有两种晶型，按照 红外光谱分析，晶型A在ΠΟΟ-ΠδΟοπΓ1只有一个特征吸收峰，晶型B在ΠΟΟ-ΠδΟοπΓ1处有 两个特征吸收峰，且在3400CHT1左右也存在特征吸收峰，可将两者区分开来。其中国内生产 的枸橼酸他莫昔芬红外光谱数据要求与晶型B吻合(中国药典2005)，而美国生产的该品红 外光谱数据要求与晶型A吻合(USP30-NF25)。本发明致力于枸橼酸他莫昔芬晶型A的研
3究，最终得到了稳定可靠的晶型A的制备方法，以及由晶型B转化为晶型A的方法，实现了 国内生产的枸橼酸他莫昔芬出口美国。
发明内容
本发明的目的提供了两种枸橼酸他莫昔芬的晶型。本发明公开的第一种枸橼酸他莫昔芬的晶型，该晶型定名为A型，该晶体经红外 分析在1700-1750CHT1处具有可将其与B晶型区别开来的唯一特征吸收峰，见图1。本发明公开的第二种枸橼酸他莫昔芬的晶型，该晶型定名为B型，该晶体经红外 分析在ΠΟΟ-ΠδΟοπΓ^β^ΟοπΓ1左右处具有可将其与A晶型区别开来的特征吸收峰，见图 2。本发明的另一目的是公开了枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法。本发明的枸橼酸他莫昔芬晶型A的制备方法，其过程包括将物质的量比为 1 2 2 1的枸橼酸和他莫昔芬分别溶于质量体积比(克/毫升)为1 5 1 30 的溶剂中，混合枸橼酸和他莫昔芬溶液，并加入O 5%的晶种，水浴保温搅拌，保温温度为 20 50°C，搅拌O 60分钟，过滤，常压下43°C干燥6小时，得A型晶体。上述枸橼酸和他莫昔芬的物质的量比为1 1，枸橼酸和他莫昔芬与溶剂的质量 体积比(克/毫升)都为1 20，析晶保温温度为40°C，晶种为0.5%，搅拌时间为50分 钟，其中，溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，乙醚中一种或者几种。本发明的又一目的是公开了由枸橼酸他莫昔芬晶型B转化为晶型A的方法本发明 的枸橼酸他莫昔芬晶型B转化为晶型A的方法，其过程包括B型晶体溶于质量体积比(克 /毫升)为1 5 1 100的溶剂中，加热溶解，加入0 5%的晶种，析晶温度为0 50°C，过滤，常压下43°C干燥6小时，得A型晶体。上述B型晶体与溶剂的质量体积比(克/毫升)为1 50，晶种为0.5%，析晶温 度为15°C，其中，溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，乙醚中一种或者几种。
图1是本发明实施例1枸橼酸他莫昔芬的A晶型红外吸收光谱图。图2是本发明实施例2枸橼酸他莫昔芬的B晶型红外吸收光谱图。图3是本发明实施例2枸橼酸他莫昔芬的A晶型红外吸收光谱图。
具体实施例方式实施例1将21g枸橼酸置于2000ml三口烧瓶中，加入420ml甲醇，于40°C水浴加热搅拌至 溶解；同时将35. 3g他莫昔芬置于IOOOml烧杯中，加入700. 6ml甲醇，于40°C水浴加热搅拌 至溶解。将以上两个反应液混合，并加入281. 5mg晶种，水浴保温40°C搅拌50分钟，过滤， 常压下43°C干燥6小时，得结晶粉末。测定该粉末红外光谱图，据红外吸收光谱，显然生成 的是晶型A。实施例2将20g枸橼酸他莫昔芬的B晶型(见图2)置于2000ml三口烧瓶中，加入IOOOml乙醇，加热搅拌至溶解，加入IOOmg晶种，15°C析晶，过滤，常压下43°C干燥6小时，得结晶粉 末。测定该粉末红外光谱图，据红外吸收光谱，显然生成的是晶型A，见图3
以上所述仅为本发明的一个具体实施方式
，该实施例仅作为说明而不对本发明产 生任何约束。
权利要求
一种枸橼酸他莫昔芬的晶型A，其特征在于红外光谱图在1700 1750cm 1只有一个特征吸收峰。
2.—种枸橼酸他莫昔芬的晶型B，其特征在于红外光谱图在ΠΟΟ-ΠδΟοπΓ1处有两个 特征吸收峰，且在3400cm-1左右也存在特征吸收峰。
3.权利要求1 2所述枸橼酸他莫昔芬的晶型A与B，其特征在于红外图谱其他特征 吸收峰基本吻合。
4.一种制备权利要求1所述枸橼酸他莫昔芬晶型A的方法，其过程包括将物质的量 比为1 2 2 1的枸橼酸和他莫昔芬分别溶于质量体积比为1 5 1 30的溶剂 中，混合枸橼酸和他莫昔芬的溶液，并加入0 5%的晶种，水浴保温搅拌，保温温度为20 50°C，搅拌0 60分钟，过滤，常压下43°C干燥6小时，得A型晶体。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于枸橼酸和他莫昔芬的物质的量比为1 1， 所用枸橼酸和他莫昔芬与溶剂的质量体积比都为1 20，析晶保温温度为40°C，晶种为 0.5%，搅拌时间为50分钟。
6.一种将权利要求2所述枸橼酸他莫昔芬晶型B转化为权利要求1所述枸橼酸他莫昔 芬晶型A的方法，其过程包括B型晶体溶于质量体积比为1 5 1 100的溶剂中，加 热溶解，加入0 5%的晶种，0 50°C析晶，过滤，常压下43°C干燥6小时，得A型晶体。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于B型晶体与溶剂的质量体积比为1 50，晶 种为0.5%，析晶温度为15°C。
8.如权利要求4 7任一所述的方法，所说的晶种均为枸橼酸他莫昔芬晶型A标准品， 所有的质量体积的比例都为克/毫升的比例。
9.如权利要求4 7所述的制备方法，其所用溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，乙醚中一种或者 几种。
全文摘要
本发明公开了(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺枸橼酸盐的两种晶型及晶型A的制备方法以及晶型B转化为晶型A的方法。本发明进一步提供了两种晶型红外特征吸收峰的区别晶型A的红外吸收在1700-1750cm-1只有一个特征吸收峰；而晶型B的红外吸收在1700-1750cm-1处有两个特征吸收峰，且在3400cm-1左右也存在特征吸收峰，而两者其它的特征吸收峰基本吻合。
文档编号C07C217/14GK101891635SQ20091011840
公开日2010年11月24日 申请日期2009年5月21日 优先权日2009年5月21日
发明者储结根, 冯建鹏, 吉艳芬, 曹志云, 朱晶, 杨俊 , 江涌, 袁会峰, 赵锋 申请人:扬子江药业集团有限公司;扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司