一种烟叶提取物及其在依赖治疗中的应用的制作方法

专利名称：：一种烟叶提取物及其在依赖治疗中的应用的制作方法一种烟叶提取物及其在依赖治疗中的应用本发明的主题涉及一种烟叶提取物在制备用于依赖治疗的药物中的应用。本发明的主题还涉及包括该烟叶提取物的溶液和注射药盒。世界卫生组织将依赖或成瘾定义为"一种综合病症，这种病症使得对于一种产品的消费会变成一种需求大于先前认为是更为重要的其它行为的需求。在极端的情况下，依赖状态会表现出对于一种产品的不可抵挡的需求，这会迫使患有这种依赖症的个体冲动地寻求得到这种产品"。在法国被认为有约200,000个体依赖于海洛因和数量少得多的个体依赖于可卡因或安非他明衍生物。然而，其它的一些作用较少引人注意诸如乙醇、烟草、咖啡之类的产品也会导致依赖。这种依赖也会导致值得注意的公共健康问题。因此，除了行为的心理疗法或针剌疗法外，目前有三种主要类型的依赖治疗，特别是对抗烟草依赖的治疗.--尼古丁代用品；-Zyban⑧；-顺势疗法。这些方法的作用原理都是基于假定尼古丁参与了烟草依赖机制。尼古丁分子可以结合到存在于神经细胞表面上的蛋白质，即烟碱乙酰胆碱受体中。在尼古丁的存在下，这些受体(事实上是这些受体的通道)就打开了。然后，随之会发生一连串事件，结果导致了一种激素(多巴胺)的释放。尼古丁剌激了"奖偿回路(rewardcircuit)"并因此使人产生满足的感觉。当人们戒烟时，他们身体"急需"服用一定剂量的尼古丁来满足这种愉悦的感觉这就是断瘾(withdrawal)。因此尼古丁代用品的目的在于向吸烟者的大脑提供足以防止断瘾症状的量的尼古丁。可通过以贴片(patch)或膏药的形式的经皮给药途径，通过以咀嚼香口胶、含服片(tabletstosuck)或舌下片剂的形式的口服给药途径，或通过吸入器形式的导气管以各种方式服用尼古丁代用品。根据需要，可单独使用口服给药形式或结合贴片使用口服给药形式。贴片或膏药递送易被皮肤吸收的尼古丁，使得可能减轻与缺乏尼古丁相关的身体断瘾症状。健康部门的专家们推荐使用贴片。尽管动机是成功的必需因素，但是也认为使用贴片后的阻断尼古丁成瘾性的效力是双倍于安慰剂的。整体来看，作为这种辅助的结果，约16至20%的吸烟者在一年后戒烟。尼古丁咀嚼香口胶使得尼古丁以含服形式被递送，其减轻了身体断瘾症状。通过对Fagerstr6m测试的响应，如同贴片一样，可根据被评估的药理学依赖程度来调整咀嚼香口胶的片数。咀嚼香口胶的服用通常持续3个月，且被推荐的是在停止吸烟后使用该咀嚼香口胶不应超过6个月。几个治疗测试已经证明了这些香口胶的效力可与贴片的效力相比，一年期的停吸率为19%。为了得到最佳的效果，剂量和治疗的持续时间必需是充足的且需按一定的方法来使用(首先是含服，然后是非常慢地咀嚼30至40分钟)。事实上，如果咀嚼太快，尼古丁扩散太快，会存在唾液分泌过多且有时会引起消化不良或者打嗝的风险。此外，当被吞下时，由于在肝脏中其大部分会被破坏，因而会导致该香口胶部分失效。此外，如果没有这种香口胶，一些曾吸烟者(ex-smoker)在做事情时似乎会感到困难。香口胶可用于补充贴片的效力以平息那些贴片不能阻止的突发的急于想吸烟的欲望。香口胶非常适用于那些曾经不规律吸烟的人的情况，且香口胶能在曾吸烟者在停止吸烟时起到积极的作用。香口胶还可以使某些姿势(gesturalpattern)得以保持。尼古丁还可以以放置于舌下或含服的片剂形式提供。这些片剂的使用比咀嚼香口胶更为慎重和较为容易。与其它尼古丁代用品一样，在治疗初期这些片剂可能会引起头疼。可通过吸入方式提供尼古丁。吸入器包括带有类似烟嘴的筒的吸嘴，并以口腔吸入形式递送尼古丁。当强烈渴望吸烟时，曾吸烟者则可吸入一口约5mg尼古丁的剂量。该吸入器不仅使得可以减轻与缺乏尼古丁相关的身体断瘾症状，也使得可以通过模仿吸烟的动作而作出吸烟的姿势。与咀嚼香口胶和含服片剂或置于舌下的片剂一样，其可被用于补充膏药的效力。获得尼古丁血液浓度要慢于在吸烟时获得尼古丁血液浓度速度，因此吸烟者必须要等到强烈吸烟的欲望过去之后才使用。戒瘾的另一方法包括给服安非他酮，其为GlaxoSmithKline售卖的商品名为Zyban⑧的产品，其作用于某些诸如儿茶酚胺、去甲肾上腺素和多巴胺之类的大脑神经元介质。ZYBAN⑧是一种选择性的儿茶酚胺神经再摄取抑制剂，其提供抗抑郁特性。由于其抗抑郁特性，从1989年已经在美国售卖这种药物，其使得可能减轻某些断瘾症状，例如渴望吸烟和很难集中注意力。Zyban⑧的效力与那些使用尼古丁膏药(停吸率约20%)之后的效力相等。Zyban⑧还证明了在临床研究慢性支气管炎中的有效功能，这些病人常常是重度吸烟者，他们通常很难放弃烟草。Zyban对烟草依赖的心理成分起作用并且通过不同于尼古丁代用品的机理更为容易地阻断尼古丁成瘾。Zyban要求医生处方和可能会引起口干感觉、失眠和头晕。由于已经注意到在英国有在服用该药后发生死亡的事例，这种药物已经受到Agencefrangaisedes6curit6sanitairedesproduitsdesant6(Afssaps)的药物监察检澳!l。然而，当Zyban⑧被正确地开药和考虑到其禁忌时，却很少发生对这种药物的严重的反应。第三种戒瘾途径是顺势疗法，其依靠使用经连续稀释而获得的极小量的物质，所述的物质会引起那些对其需要治疗的症状。因此在阻断尼古丁成瘾时通常使用"烟草"提取物。爱尔兰专利申请正960511特别描述了顺势疗法烟草提取物的稀释液在制备意欲恢复神经元功能的药物中的应用。还未在阻断尼古丁成瘾中证实其作用。与其它非传统的戒瘾技术一样，在重度吸烟者的情况下其效力还不充足。对于健康部门的专家们，以非常低的剂量(小于O.OOOOlg/ml)使用"烟草"提取物，即烟叶的水提取物，仅在治疗烟草过敏中被证明是有效的，这完全是一个例外。然后通过根据一个非常严格的方案的中胚层疗法(mesotherapy)治疗来服用这种提取物。这种依赖或成瘾的机理是复杂的且至今尚未被完全阐明。然而，近来的研5究证实了依赖是包括了三种神经调节物质(neuromodulator)的参与，所述的三种神经调节物质为多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺(Jean-PaulTassin和JacquesGlowinski在Comptesrendusdel，Academiedessciencesamericaines,24april2006中)。这些神经调节物质的产生动力学的异常反映出依赖的存在。按照惯例，尼古丁被认为是香烟中引起依赖的唯一成分且基于此，阻断尼古丁成瘾的方法主要取决于获取尼古丁。现在这种方法是被质疑的，因为根据上述引用的现有研究，尼古丁似乎不是依赖中的主要因素。令人惊讶地和出乎意料地是，本发明发现注射烟叶水提取物的水溶液可能减少依赖。更具体的，本发明人已经能够证明，单次注射根据本发明的烟草提取物通常是足以减轻或甚至消除吸烟者的烟草依赖。这一特征构成了对病人的主要优势，现有市售可得的该产品仅提供长期的和以若干种剂量的治疗。相反地，根据本发明的治疗制订一种休克疗法，即优选由烟草提取物的单次注射组成的治疗，可选择的，几天之后或者甚至数周之后如果病人感到需要的话，接着至少一次第二注射。因此本发明的主题在于使用烟叶的水提取物用于制备依赖治疗的药物。更具体的，本发明的主题在于使用烟叶的水提取物用于制备用于依赖治疗的、在灭菌水中的溶液形式的注射用药物，优选用于通过皮下途径的给药。烟叶的水提取物包括许多种化合物，但是仅含非常小量的尼古丁且甚至可基本上不含尼古丁。不希望被理论所限，本发明人的观点是存在于烟叶水提取物中的物质起到与三种主要的神经调节物质(即多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺)的病理解耦作用(pathologicaldecoupling)相反的作用。根据一个有利的实施方式，本发明涉及使用烟叶的水提取物用于制备烟草依赖治疗的药物。有利地，使用烟叶水提取物的冻干物。事实上，烟叶水提取物的利用使得在一年中的任何时间的烟叶水提取物都可利用成为可能，其可用性无需与烟草收割季节相关联。根据一个有利的实施方式，药剂是以单次剂量注射剂的形式提供，优选通过皮下途径给药。烟叶提取物的服用导致了持续(3至5周)显著的甚至是完全的降低了身体的渴望程度和与之关联的压力，因而消除了需取用病人所依赖的有毒物质的渴望，尤其是香烟。因此单次的注射给药通常就足以降低甚至是消除烟草依赖的症状。明显地，取决于所治疗的病人，尤其是取决于其烟草依赖的程度，至少一次后续的额外注射可能是必须的。本领域的技术人员将能够根据每一个病人来调整第一次注射和第二次注射之间的时间间隔，并且可选地调整额外注射的次数。不希望被理论所限，本发明人的观点在于这种给药方法使得存在于烟叶提取物中的活性物质非常快速地进入到血流中，并使得涉及依赖机理的神经调节物质的大量释放。因此可能值得提及通过持续饱和及中和压力回路的感应器位点而得到的阈值效应机理。当然，任何允许同样顺序的阈值效应的给药途径是适宜的。因此，可设想通过肌肉途径或者通过静脉内途径的给药。根据事实，解毒是可能的和被引发的。其将在遍及整个治疗持续期间发生。该治疗能很好地被忍受而不会有发展成任何上瘾的风险。根据一个具体实施方式，本发明的主题在于使用烟叶的水提取物用于制备治疗依赖的注射液，所述的水提取物具有干物质含量(以mg/ml表示)为0.05至150mg干物质/ml灭菌水，优选0.5至100mg/ml灭菌水，甚至更为优选的是l至20mg/ml灭菌水。即使在高浓度下，烟叶的水提取物也不会表现出毒性，尤其是当通过皮下途径给药时。然而，使用超过150mg/ml的含量却不会使治疗的效力得以改善。另一方面，使用小于0.05mg/ml的含量就会使治疗效力变得较差。根据病人的依赖程度和其调控与之相关压力的能力，单次注射可被证明为是足以满足需要的。因此本发明的主题在于使用烟叶的水提取物用于制备治疗依赖的单次注射药剂。事实上，特别是在烟草依赖的情况下，已经证明了烟叶水提取物的单次注射是足以用于病人以不再有依赖的迹象，即尤其是在睡眠干扰、过敏、兴奋、活动过度的紧张方面。从第一次注射起，病人表现出预示着解毒成功的特征的迹象深度睡眠、从第一天起的易疲劳性。嗅觉、味觉和咽喉感觉的渐进的和快速的恢复。在另外的情况下，单次注射是不够的，然后需要实施至少一次的第二次注射。因此本发明的主题还在于使用烟叶的水提取物用于制备至少两次注射药剂，其用药的时间间隔为4至30天，优选5至15天，甚至更优选6至13天。对于每一病人，实施第二次注射和可选地其它额外注射的需要是根据第一次注射后和/或上述注射后得到的结果来确定的。在烟草依赖的情况下，注射的次数应不多于5次，优选不多于4次，和更优选的是不多于2次。在一次注射或多次注射之后，病人感受到具有确保其自身解毒的完全成功强烈的动机。当然，为了最佳效力，这些注射应与一些在戒瘾时通常建议需要做的事情结合进行，即，那些强烈被建议的以有系统地避免酒精摄入、浓郁香料和咖啡，因为已经被认识到的是那些再次想吸烟的强烈渴望与这些味觉相关的，这些物质会促使所谓的巴甫洛夫反射。本发明还涉及烟叶的水提取物的灭菌水溶液，其具有干物质含量为0.05至150mg/ml，优选0.5至100mg/ml，甚至更为优选的是1至20mg/ml灭菌水。有利地，该水提取物是冻干物。在一个具体实施方式中，本发明还涉及烟叶的水提取物的灭菌水溶液，其具有干物质含量为0.05至50mg/ml灭菌水，优选0.5至20mg/ml灭菌水，和甚至更为优选的是1至15mg/ml灭菌水，所述的提取物优选是冻干物。本发明还涉及即用的药盒(ready-to-usekit)，其包括一个注射器，一小瓶灭菌水和烟叶的水提取物的冻干物。这些水溶液和该药盒是意欲在治疗依赖，特别是烟草依赖中使用。参考下面的实施例更为详细地描述本发明，该实施例仅仅是作为示例性说明而给出，而非用来限制本发明。实施例实施例h注射液的制备通过将20mg由Soci6"Stallergdnes销售的IP100烟叶冻干物溶于2ml灭菌水中来制备注射液。实施例2:150位正经受烟草依赖的病人对关于敏感性、心血管危险、糖尿病、酒精敏感、化学毒素或已知药物的调査表作出回答。然后150位病人中的每一位都接受上述所制备的溶液的皮下注射(在前臂或臀部)。10到12天后，15位仍感觉强烈需要吸烟的病人接受了等同于第一次的第二次注射。在1个月、3个月、6个月和12个月末没有再次继续吸烟的病人的百分比作为成功率被统计如下成功率1月74%，其中69%是一次注射的，和5%是两次注射的。3月61%6月57%12月53%在最后一次注射后的l个月又开始吸烟的病人的百分比作为失败率被统计如下失败率1月26%，其中25%是一次注射的，和1%是两次注射的。通过系统地进行第二次注射，理论上26%的失败率应当被降低至10%。因此在3、6和12个月的结果因而被改善。因此所得到的结果是显著地优于现在市售的产品对于药膏、贴片或香口胶治疗一年后是16至20%成功率，对于Zyban⑧是20%成功率。相比于现有的超过几个月的治疗，本发明的治疗是短时见效的和更为廉价的。9权利要求1.一种烟叶的水提取物在制备用于治疗依赖的药物中的应用，所述药物是在灭菌水中的注射液的形式，优选用于经皮下途径的给药。2.根据权利要求1所述的应用，所述药物用于治疗烟草依赖。3.根据权利要求1或2所述的应用，所应用的是烟叶的水提取物的冻干物。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的应用，其中所述烟叶的水提取物中的干物质含量为0.05至150mg/ml灭菌水，优选0.5至100mg/ml灭菌水，和更优选1至20mg/ml灭菌水。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的应用，用于制备单次注射药剂。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的应用，用于制备至少两次注射药剂，其用药时间间隔为4至30天，优选5至15天，更优选6至13天。7.—种烟叶的水提取物的灭菌水溶液，其具有的干物质含量为0.05至50mg/ml灭菌水，优选0.5至20mg/ml灭菌水，和更优选1至15mg/ml灭菌水，所述的提取物优选是冻干物。8.即用的药盒，包括一注射器，一小瓶灭菌水和烟叶水提取物的冻干物。9.根据权利要求7所述的灭菌溶液或根据权利要求8所述的药盒在治疗依赖，特别是烟草依赖中的应用。全文摘要本发明涉及烟叶的水提取物在制备用于治疗依赖，特别是烟草依赖的药物中的应用，还涉及灭菌注射液和用于治疗依赖，特别是烟草依赖的药盒。文档编号A61K36/185GK101437530SQ200780016499公开日2009年5月20日申请日期2007年5月9日优先权日2006年5月9日发明者让-皮埃尔·尼古拉斯申请人:Nfl生物科学