多环杂环化合物及其作为促代谢谷氨酸5受体调节剂的应用的制作方法

专利名称：：多环杂环化合物及其作为促代谢谷氨酸5受体调节剂的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的化合物、其在治疗中的应用和包含所述新的化合物的药物组合物。谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸通过结合并从而活化细胞表面受体而产生其对中枢神经元的作用。这些受体已经根据受体蛋白质的结构特点、受体将信号转导到细胞内的手段和药理学特征被分为二个主要类型，促离子型谷氨酸受体(ionotropicglutamatereceptor)和促代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamatereceptor)。促代谢型谷氨酸受体(mGluR)为与G蛋白质偶联的受体，其在结合谷氨酸之后活化多种细胞内第二信使系统。在完整的哺乳动物神经元中的mGluR的活化引起一种或多种以下响应磷脂酶C活化；磷酸肌醇(PI)水解增加；细胞内钙释放；磷脂酶D活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷酸(cAMP)的形成增加或减少；鸟苷酰环化酶的活化；环单磷酸鸟普(cGMP)的形成增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸释放增加；电压控制的和配体控制的离子通道活性的增加或降低。Schoepp等人，7>ew<^尸/z(3T腦co/.":13(1993),Schoepp,jVewrac/zem.439(1994),Pin等人，脸wr—ar廳co/ogy34:1(1995),BordiandUgolini,尸rag.iVewTO&o/.59:55(1999)。已经通过分子克隆鉴定了八种不同的mGluR亚型，称mGluRi到mGluR8。Nakamshi,iVewraw/3:1031(1994),Pin等人，iVewra—ar謹co/ogy34:1(1995),Knopfel等人,丄她c/.C/z，.3S:1417(1995)。另外的受体多样性通过某些mGluR亚型的可变剪接形式的表达而发生。Pin等人，尸A^4SS9:10331(1992),Minakami等人，SBWC澄1136(1994),Joly等人,丄脸wr函.":3970(1995)。促代谢型谷氨酸受体亚型可根据氨基酸序列同源性、受体利用的
背景技术：
：第二信使系统和它们的药理学特征被再分成三组，笫I组、第II组和第III组mGluR。第I组mGluR包括mGluRl、mGluR5及其可变剪接变体。激动剂与这些受体的结合引起磷脂酶C活化和随后的细胞内钙的转移。神经病症、4青神病症和疼痛病症阐明第I组mGluR的生理学作用的努力表明，这些受体的活化引起神经元的兴奋。不同的研究证明，第I组mGluR激动剂可以在施用于海马、大脑皮质、小脑和丘脑以及其他CNS区域中的神经元时产生突触后兴奋。证据表明这种兴奋是由于突触后mGluR的直接活化，但是还已表明存在有突触前mGluR的活化，引起神经递质的释放增加。Baskys,7>ew<^尸/^maco/.5"cl/5:92(1992)，Schoepp,7Vewrac/ze附.24:439(1994),Pin等人，肠厂—w顧co/ogy34:1(1995),Watkins等人，7k"A尸/mrmaco/./5:33(1994)。促代谢型谷氨酸受体参与在哺乳动物CNS中的许多正常过程中。mGluRs的活化已被证明是诱导海马长时增强和小脑长时抑制所需要的。Bashir等人，A^""3(53:347(1993),Bortolotto等人，A^fwn740(1994),Aiba等人，Q〃79:365(1994),Aiba等人，Ce〃79:377(1994)。此外，已经证明了mGluR的活化在伤害感受和痛觉丧失中的作用,Meller等人,vVew/we/w":879(1993),BordiandUgolini,Sraz力S7/:223(1999)。另外，mGluR活化已经表现出在多种其他正常过程中起调节作用，所述过程包括突触传递、神经元发育、细胞凋亡性神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏动的中枢控制、觉醒、运动控制和前庭眼球反射的控制。Nakanishi,A^ewra"/3:1031(1994),Pm等人，脸,—腦c'o/ogy34:1,Knopfel等人，她dC/z缀3&1417(1995)。另外，第I促代谢型谷氨酸受体，特别是mGluR5，已经表现出在多种病理生理学过程和影响CNS的病症中起作用。这些病症包括中风、头创伤、缺氧和缺血损伤、低血糖、癫痫症、神经变性病症比如阿尔茨海默氏病和疼痛。Schoepp等人，7>￡&尸/z"厂w"co/.":13(1993),Cunningham等人，Lz/e54:135(1994)，Hollman等人，Jm.T^tk/7:31(1994),Pin等人,脸wra//z(2r廳co/ogy34:1(1995)，7Knopfel等人，丄A/edC/ze肌3S:1417(1995),Spooren等人，7>e"c^尸/zarmaco/.Scz'.22:331(2001),Gasparini等人Cwtt.(9p/w.尸/z"rmaco/.2:43(2002),Neugebauer尸扁9S:1(2002)。这些病症的大部分病理学被认为是由于谷氨酸诱导的CNS神经元过度兴奋。因为第I组mGluR看起来通过突触后的机制和增强的突触前谷氨酸释放来增加谷氨酸介导的神经元兴奋，它们的活化可能对所述病理学有责任。因此，第I组mGluR受体的选择性拮抗剂可能在治疗上是有利的，特别是作为神经保护剂、镇痛药或抗惊厥药。在阐明促代谢型谷氨酸受体(特别是第I组)的神经生理学作用方面的新进展已经确定了这些受体在治疗急性和慢性神经病和精神障碍和慢性及急性疼痛病中是有前途的药物靶标。胃肠道病症食管下括约肌(LES)易于间歇性松弛。结果，因为机械屏障在这时暂时丧失，来自胃的流体可以进入食管，这种情况以下简称为"返流"现象。胃-食管返流病(GERD)是最常见的上胃肠道疾病。当前的药物疗法针对减少胃酸分泌,或针对中和食管中的酸。返流的主要机制已被认为是取决于张力减退的食管下括约肌。然而，例如，Z/o〃ovray&。'9卯,GaWrae"^ra/.C7,力.iV.中表明，大多数的返流急性发作在暂时性食管下括约肌松弛(TLESR)过程中发生，即不是由吞咽引起的松弛。还表明，在患有GERD的患者中，胃酸分泌通常是正常的。根据本发明的新的化合物被认为可用于抑制暂时性食管下括约肌松弛(TLESR)并由此用于治疗胃-食管返流病(GERD)。众所周知，某些化合物可以在人中引起对新心脏复极化(cardiacrepolansation)的不良作用，即在心电图(ECG)上观察到的QT间隔的延长。在极端情况下，这种药物诱导的QT间隔的延长能够导致一种心率紊乱，称之为TorsadesdePointes(TdP;Vandenberg等人hERGK+channels:friendandfoe.TrendsPharmacolSci2001;22:240-246),其最终导致心室颤动和突然死亡。这种综合征的主要事件是通过这些化合物来抑制被延迟的校正钾电流(IKr)的快速组元。化合物与携带这种电流的通道蛋白的孑L形成a亚单位-所述亚单位由人ether-a-go-go相关基因(hERG)编码-结合。因为IKr在心脏动作电位的复极化中起关键作用，所以它的抑制减緩了复极化，并且这表现为QT间隔的延迟。尽管QT间隔延迟本身不是安全考虑，但是其具有心血管不利作用的危险，并且在少量人中可以导致TdP并且恶化为心室颤动。通常，本发明化合物具有对hERG-编码的钾通道的低活性。在这点上，体外抗hERG的低活性是体内低活性的指示。为了提高药物功效，最好药物具有良好的代谢稳定性。体外抗人微粒体代谢的稳定性是对于体内代谢具有稳定性的指示。由于其生理学和病理生理学意义，因此需要对mGluR亚型、尤其第I组受体亚型、最尤其mGluR5表现高选择性的新的强效mGluR激动剂和拮抗剂。本发明的目的是提供对促代谢谷氨酸受体(mGluR)、特別是对mGluR5受体表现活性的化合物。尤其是，本发明化合物主要是外周作用的，即具有通过血脑屏障的有限能力。发明详述本发明涉及式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>W是氢或氟；W是氬、氟或C广C3烷基;R3是CrC3烷基或环烷基;X是^巾W是氢、d-C3烷基、CrC3卣代烷基、d-C3烷氧基；CrC3卣代烷氧基；或卤素；115是氢、d-C3烷基、d-C3卣代烷基、d-C3烷氧基；d-C3卣代烷氧基；或卤素；W是氢、氟或C广C3烷基；及其可药用盐、水合物、异构体、互变异构体和/或对映体。在另一实施方案中，W是氢。在另一实施方案中，W是氲或氟。在另一实施方案中，R是d-C2烷基。在另一实施方案中，Rs是甲基。在另一实施方案中，114是氬、d-C2烷基或C!-C2烷氧基。在另一实施方案中，W是氢、d-C2烷基或C广C2烷氧基。在另一实施方案中，W是氬或氟。另一实施方案是包含治疗有效量的式I化合物作为活性组分以及一种或多种可药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体的药物组合物。下文更详细描述的其他实施方案，涉及式I化合物在治疗法、治疗mGluR5介导的疾病、制备用于治疗mGluR5介导的疾病的药物中的应用。还其他的实施方案涉及治疗mGluR5介导的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物。在另一实施方案中，提供抑制mGluR5受体活化的方法，该方法包括用有效量的式I化合物处理含有所述受体的细胞。本发明化合物可用于治疗中，尤其是用于治疗神经病学、精神病学、疼痛和肠胃疾病的治疗。本领域技术人员还将理解，本发明的某些化合物可以溶剂化物例如水合物以及非溶剂化物的形式存在。大家还理解，本发明包括所有这样的式I化合物的溶剂化物形式。式I化合物的盐也属于本发明的范围之内。通常，本发明化合物的可药用盐是使用本领域众所周知的标准方法获得的，例如，通过将足够碱性的化合物例如烷基胺，与适宜的酸例如HC1、乙酸或甲磺酸反应，获得具有生理学可接受的阴离子的盐。通过在水介质中将具有适当酸性质子例如羧酸或酚的本发明化合物，用一当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或曱醇盐)或者适宜的碱性有机胺(例如胆碱葡甲胺)处理，任何用常规纯化技术进行纯化，可以制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如4丐)盐。另外，通过加入烷基化剂例如中性胺，可以制备季铵盐。在本发明的一个实施方案中，可以将式I化合物转化为它的可药用盐或溶剂化物，特别是，酸加成盐例如盐酸盐、氬溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、曱磺酸盐或对曱苯磺酸盐。用于式I中的一般术语具有以下含意本文所用卣素选自氯、氟、溴或碘。CrC3烷基是具有1-3该碳原子的直链或支链烷基，例如曱基、乙基了、正丙基或异丙基。Q-C3烷氧基具有1-3该碳原子的烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、异丙氧基或正丙氧基。C广C3卤代烷氧基是具有1-3该碳原子的卤代烷氧基，例如其中至少一个碳原子被卣原子取代的曱氧基、乙氧基或正丙氧基。所有化学名称都是使用称为AutoNom的软件产生的，该软件是经由ISIS绘图存取的。在上式I中，X可以在两个可能取向中的一个上存在。药物组合物本发明的化合物可以配制成包含式I的化合物或其可药用盐或其溶剂化物与可药用载体或赋形剂的常规药物组合物。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括，但不限于粉剂、片剂、可分散的颗粒、胶嚢、扁嚢剂和栓剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂或片剂崩解剂。固体载体也可以是包封物质。在粉剂中，载体为细碎的固体，其与本发明的细碎的化合物或活性组分成混合物形式。在片剂中，活性组分与具有所需结合性质的载体以适宜的比例混合，并且被压制成所需的形状和尺寸。为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点的蜡比如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物，并通过例如搅拌将活性成分分布在其中。然后，将熔融均相混合物倒入适宜尺寸的模具中，并使其冷却和凝固。适宜的载体包括，但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、曱基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等。术语组合物也意在包括活性成分和用作载体的包封物质的制剂，体包围的胶嚢。同样地，包括扁嚢剂。片剂、粉剂、扁嚢剂和胶嚢可用作适于口服给药的固体剂型。液体形式的组合物包括溶液、悬浮液和乳液。例如，活性化合物的无菌水或水丙二醇溶液可以是适于非肠道给药的液体制剂。液体组合物也可以配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液。用于口服给药的水溶液可以通过将活性组分溶于水中并根据需要加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。用于口服使用的含水悬浮液可以通过将细碎的活性组分与粘性物质分散在水中来制备，所述粘性物质比如天然合成的树胶、树脂、曱基纤维素、羧曱基纤维素钠和药物制剂领域已知的其他混悬剂。旨在用于口服使用的示例性的组合物可包含一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。根据给药方式，所述药物组合物包括约0.05。/ow(重量百分数)至约99%w，更特别是从约0.10%w至50%w的本发明的化合物，所有的重量百分数基于所述组合物的总重量。用于实施本发明的治疗有效量可以由本领域普通技术人员使用已知的标准(所属标准包括个体患者的年龄、体重和反应)确定，并结合正治疗或正预防的疾病来理解。医疗应用本发明的化合物可用于治疗与mGluR5的兴奋性活化有关的病症，并且用于抑制由mGluR5的兴奋性活化引起的神经元损伤。所述化合物可用于在包括人在内的的哺乳动物中产生mGluR5的抑制作用。包括mGluR5在内的的第一组mGluR受体在中枢和周围神经系统及其他组织中高度表达。因此，预期本发明化合物非常适合用于治疗mGluR5介导的病症，比如急性和慢性神经病症和精神病症、胃肠道病症和'隻性和急性疼痛病症。本发明涉及上文定义的式I化合物在治疗方面的应用。本发明涉及上文定义的式I化合物在治疗mGluR5介导的疾病方面的应用。本发明涉及上文定义的式I化合物在治疗以下病症方面的应用阿尔茨海默病老年性痴呆、AIDS诱导的痴呆、帕金森症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏舞蹈病、偏头痛、癫痫症、精神分裂症、抑郁症、焦虑症症、急性焦虑症症、眼科病症比如碎见网膜病、糖尿病性-见网膜病、青光眼、听觉神经病症比如耳鸣、化疗诱导的神经病症、疱渗后神经痛和三叉神经痛、耐受性、依赖性、FragileX综合症、；瓜独症、精神发育阻滞、精神分裂症和唐氏综合征。本发明涉及上文定义的式I化合物在治疗以下病症方面的应用与偏头痛有关的疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛病症比如糖尿病性神经病、关节炎和类风湿性疾病、下腰痛、术后疼痛和与多种包括癌症的病症有关的疼痛、心绞痛、肾或胆绞痛、月经痛、偏头痛和痛风。本发明涉及上文定义的式I化合物在治疗中风、头部创伤、缺氧和缺血性损伤、低血糖症、心血管疾病和癫痫症方面的应用。本发明还涉及上定义的式I化合物在制备治疗第I组mGluR受体介导的病症和任一种上述病症的药物中的用途。本发明的一个实施方案涉及式I化合物在治疗胃肠道病症中的应用。本发明的另一个实施方案涉及式I化合物在制备以下应用的药物中的用途用于抑制暂时性食管下括约肌松弛、用于治疗GERD、用于预防胃食管返流、用于治疗回流、用于治疗哮喘、用于治疗喉炎、用于治疗肺病、用于处理发育停滞、用于治疗易激性肠疾病(IBS)和用于治疗功能性消化不良(FD)。本发明的另一实施方案涉及式I化合物在治疗膀胱过动症或尿失禁方面的应用。术语"TLESR",暂时性食管下括约肌松弛，本文根据Af/"a"中的定义。本文中的术语"返流"是指因为机械屏障在这时暂时丧失，来自胃的流体能够进入食管。本文中的术语"GERD",胃食管返流病，本文根据wm//een^rafew,GaWroew,ero/./4，p/.759-774中否々定义。上文式I化合物可用于治疗或预防肥胖或超重(例如促进体重减轻和保持体重减轻)，预防或逆转体重增加(例药物诱导的或戒烟之后的如反弹)，调节食欲和/或饱腹感、饮食性疾病(例如暴饮、厌食症、贪食症和强迫症)和异食痺(对药品、土豆、烟草、酒精、任何开胃营养物或非必须食物项目)。mGluR5介导的疾病和上文所列的任何疾病的方法，该方法包括向患者给予有效量的上文定义的式I化合物。治疗或预防性治疗特定疾病所需的剂量必然根'据被治疗的宿主、给药途径和:被治疗的疾病的严重性而变化。在本说明书的上下文中，除非有相反的特别说明，术语"治疗法"和"治疗"包括阻止或预防。术语"治疗的，，和"治疗地"应当作相应的理解。在该说明书里，除非另有说明，术语"拮抗剂"和"抑制剂"是指通过物。除非另有说明，术语"病症，，指与促代谢型谷氨酸受体活性有关的任何病症和疾病。本发明的一个实施方案是式I化合物与酸分泌抑制剂的联合。本发明"联合"可以作为"固定联合(fixcombination)"或作为"部分联合的药盒(kitofpartscombination)"存在。"固定联合"被定义为其中(i)至少一种酸分泌抑制剂；和(ii)至少一种式I化合物存在于一个单元中的联合。"部分联合的药盒"被定义为其中(i)至少一种酸分泌抑制剂；和(ii)至少一种式I化合物存在于一个以上单元的联合。"部分联合的药盒"可以同时、依次或分别给药。酸分泌抑制剂与按照本发明使用的式I化合物的比例范围在l:100-100:1,例如l:50-50:l或者l:20-20:1或者1:10-10:1。所述两种药物可以相同的比率依次给药。酸分泌抑制剂的实例是H2阻滞剂，例如西咪替丁、雷尼替丁；以及质子泵抑制剂例如吡啶基甲基亚^黄酰基苯并咪唑化合物例如奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、泮托4i唑、雷贝拉唑或相关的物质例如来明拉唑。非医疗应用除了它们在治疗药物中的用途之外，式I的化合物、其盐和水合物还可在用于体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具，所述试验系统用于在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中评价mGluR相关活性的抑制剂的作用，作为寻找新的治疗剂的研究的一部制备方法
技术领域：
：本发明的另一方面提供制备式I化合物或者其盐或水合物的方法。本文描述了本发明化合物的制备方法。在下述对这些方法的整个说明中，应当理解，在适当的时候，以有机合成领域技术人员容易理解的方式对各种反应物和中间体加上适宜的保护基并随后将其除去。使用这样的保护基的常规方法以及适宜的保护基的实例在例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Green，RG.M.Wuts，Wiley-Interscience,NewYork,(1999)中描述。还应当理解，通过化学操作将基团或取代基转化为另外的基团或取代基可以在朝向最终产物的合成途径的任何中间体或最终产物上进行，其中可能的转化类型仅仅受限于分子在该阶段载有的其他官能团对所述转化所釆用的条件或试剂的固有不相容性。这种固有的不相容性、和的方法，是有机合成领域:术人员容易理解的。如下给出了转化的实例，应当理解，所述的转化不仅仅限于举例说明转化的一般性基团或取代基。关于其他适宜的转化的参考和说明在"ComprehensiveOrganicTransformations-AGuidetoFunctionalGroupPreparations"R.C.Larock,VHCPublishers,Inc.(1989)中给出。对其他适宜的反应的参考和说明在有机化学教科书中描述，例如"AdvancedOrganicChemistry",March,第4版，McGrawHill(1992)或"OrganicSynthesis"，Smith,McGrawHill,(1994)。用于纯化中间体和最终产物的技术包括例如在柱或旋转板上的正相和反相色谱法、重结晶、蒸馏和液-液或固-液萃取，其可由本领域技术人员容易理解。取代基和基团的定义如式I中所述，除非另有不同的定义。除非另有说明，术语"室温"和"环境温度"指在16至25。C之间的温度。术语"回流"是指，除非另外说明，与使用的溶剂有关，所述溶剂的沸点温度或沸点以上的温度。缩略语atm大气压aq.水，含水的BINAP2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘Boc叔丁氧基羰基CDIN,N，-羰基二咪唑DCCN,N-二环己基碳二亚胺DCM二氯曱烷DBU二氮杂(1,3)双环[5.4.0]十一烷DEAN,N-二异丙基乙胺DIBAL-H氯化二异丁基铝DICN,N，-二异丙基碳二亚胺DMAPN,N-二曱基-4-氨基吡啶DMF二甲基曱酰胺DMSO二甲亚石风DPPF二苯基膦基二茂纟失EA乙酸乙酯EDCIN-[3-(二曱基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCl-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺Et20乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇Etl石典乙烷Et乙基Fmoc9-芴基曱氧基羰基h小时HetAr杂芳基HOBtN-羟基苯并三唑HBTUO-(苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四曱基脲鑰六氟磷酸盐HPLC高效液相色"i普法LAH氢化铝锂LCMSHPLC质语法MCPBA间氯苯曱酸MeCN乙腈MeOH曱醇Min分钟Mel碘曱烷MeMgCl氯化甲基镁Me甲基n-BuLi1-丁基锂NaOAc乙酸钠NMR核磁共振NMPN-甲基吡咯烷酮nBuLi1-丁基锂o.n.过夜RT,rt,r.t.星温TEA三乙胺THF四氲呋喃"Bu正丁基OMs甲磺酸酯或曱烷磺酸酯OTs对曱苯磺酸酯，曱苯磺酸酯或4-曱基苯磺酸酯PCC氯铬酸吡啶镥PPTS对曱苯磺酸吡。定镞TBAF氟化四丁基铵pTsOH对甲苯磺酸SPE固相萃取(通常含有用于小型色语的硅胶)sat.饱和的、，5、—、、,，，曰制、备中':体p、，，'一物。其他起始材料可以从市场上买到或者可以通过文献中描述的方法来制备。下文描述的合成途径是可以使用的制备方法的非限制性实例。本领域的技术人员将理解其他途径也是可以使用的。合成异P恶唑反应方菜1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>可以将反应方案l、式VI的醛用于异H恶唑的制备中。可以使用本领域众所周知的方法，将市售的式H的酸衍生物，其中N-G、Gi是保护基)进行N-保护，以获得式III化合物，其中Gi是保护基例如Boc。可以将式III化合物的酸部分转化为式IV烷基酯，例如甲基或乙基酉旨，使用弱还原剂例如DIBAL-H,在溶液剂例如甲苯中，在低温例如-78。C,将式IV烷基酯转化为式VI醛。高温或较强还原剂可以导致形成式V伯醇或者式V伯醇与式VI醛的混合物。可以使用本领域中确定的方法，将其他官能团例如式V化合物中的伯醇、式VII化合物中腈和式VIII化合物中的Weinreb酰胺部分，转化为式VI的醛。另外，通过本领域中已知的方法，例如通过将酸转化为伯酰胺，然后脱水为腈，可以将式II酸转化为式VII腈。通过在溶剂例如吡啶中在0°C-室温的温度用鞋胺处理，可以将式VI醛转化为式IX肟。通过用试剂例如N-氯琥珀酰亚胺(NCS)将式IX月亏氯化，然后用适当R-取代的乙炔(其中R可以是芳基、取代了的芳基或掩蔽基团(例如烷基锡烷))1,3-偶极环加成，可以制备式X异P恶哇(Steven,R.V.等人爿m.C/ze肌Soc.1986,108,1039)。然后可以通过标准方法将异P恶唑中间体X脱保护，获得XI。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>反应方案2其中R是掩蔽基团的式X异P恶唑可以采用这种方法来制备，并且通过交叉偶联反应可以将该掩蔽基团转化为所需的R基团。例如，使用三烷基曱锡烷基乙炔将生成三烷基曱锡烷基异嗯唑，将其进行反应例如Stille型交叉偶联反应，通过与适宜的芳基卣偶联，来引入芳基取代基。合成氨基-三唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>反应方案3可以将式XI和XII的脱保护的胺依次进行硫脲形成、烷基化和三唑形成，得到式I化合物，其中R'和/或W如式I中所定义选择。式XIII硫脲可以如下获得由良好建立的方法，使用例如异硫氰酸酯R4SCN(反应方案3中所示的MeNCS)或1,1-硫代羰基-二咪唑，在RNH2存在下，在溶剂例如曱醇、乙醇等中，在室温-IO(TC温度下，并且通常在60。C进行反应。硫脲中间体的烷基化可以如下进行使用烷基化剂例如碘甲烷(反应方案3中所示)或碘乙烷，在溶液例如DMF、丙酮、DCM中，在室温或高温下，获得式XIV异硫脲。当使用碘代烷时，产物可以以氲碘酸盐形式分离出来[参见Synth.Commun.1998,28,741-746]。可以将式XIV化合物与酰基肼反应，或者与肼反应然后与酰化剂反应，形成中间体，通过于50-200。C在适宜的溶液例如吡咬或DMF中加热，可以将该中间体环化为式I的3-氨基三唑。实施例用以下非限制性实施例对本发明进行例证说明。一般方法所有的起始原料为市售获得的或以前在文献中所描述的。&和13CNMR谱在Bruker300、BrukerDPX400或Varian+400光谱仪上记录，！HNMR分别以300、400和400MHz操作，除非另有说明，在作为溶剂的氘代氯仿中使用TMS或残留溶剂的信号作为参照。所有报告的化学位移为以ppm表示的S标度，并且信号的精细分裂出现在报告中(s:单峰，brs:宽的单峰，d:双峰，t:三峰，q:四峰，m:多峰)。分析性在线液相色谱分离随后质谱;险测纪录在WatersLCMS上，其由Alliance2795(LC)和ZQ单四极质语仪组成。所述质谱仪装有以正离子和/或负离子模式操作的电雾化离子源。离子喷雾电压为士3kV，质谱仪从m/z100-700扫描，扫描时间0.8s。对于柱X-TerraMS,Waters,C8,2.1x50mm，3.5mm,施用从在10mM乙酸铵(aq.)或在0.1%TFA(aq.)中5%至100%乙腈的线性梯度。制备反相色谱法是在具有二极管排列探测器的Gilson自动制备HPLC上，使用XTerraMSC8,19x300mm,7mm作为柱进行的。通过chromatotron的纯4匕是在》炎摔争石圭月交/gypsum(Merck,60PF-254,含有硫酸4丐)包被的玻璃片上，其具有1、2或4mm的涂层，使用TCResearch7924Tchromatotron进行的。还在二氧化硅填充的玻璃柱中通过快速色"i普法进行产物的纯化。微波加热是在以2450MHz产生连续照射的SmithSynthesizerSingle-型微波谐振腔中进行的(PersonalChemistryAB,Uppsala,Sweden)。实施例1.1:吡咯烷-l,2-二曱酸1-叔丁基酯2-甲基酯将吡咯烷-l，2-二曱酸1-叔丁基酯(8.09g，37.6mmol)和碳酸钾在DMF(100mL)中的混合物搅拌50分钟，然后加入曱基碘(6.40g,45.1mmol)，并将所得混合物搅拌1小时。把反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯分配。将有机层用水(50mL)洗涤4次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得本标题化合物，为黄色油状物(8.23g，95%)。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例2.1:2-曱酰基-口比咯烷-l-曱酸叔丁酯把实施例1.1的标题化合物(8.23g,35.9mmol)溶解在无水甲苯(65mL)中，并于-78。C在氩气下搅拌。用50分钟把DIBAL-H(55mL,82.5mmol)滴加到混合物中。然后，滴加MeOH(100mL)，并将化合物于0。C搅拌。在搅拌下把柠檬酸(400mL，10%w/v)緩慢加到混合物中。将混合物搅拌2小时，然后用乙酸乙酯2次。将有机萃取物用水洗涤1次，用盐水洗涤1次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得本标题化合物，为无色油状物(6.85g，96%)。iH濯R(300MHz,CDC13):S(ppm)4.13-4.16(m,1H)，3.25-3.55(m,3H),1.87-2.00(m,4H)，1.47(s,9H)。采用类似的方法合成以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例4.1:2-[(E)-(氯亚氨基)曱基]p比咯烷-l-曱酸叔丁酯把实施例3.1的标题化合物(6.77g,31.6mmol)溶解在DMF(70mL)中并于4(TC搅拌。把N-氯琥珀酰亚胺分批加到反应混合物中，并将反应搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水分配，并将有机萃取物用水洗涤3次，用盐水洗涤l次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得本标题化合物，为浅黄色固体(7.85g，100%)。!HNMR(300MHz，CDC13):S(ppm)4.50-4.65(m，1H),3.48-5.53(m，3H),1.81-2.22(m,4H),1.46(m,9H)。采用类似的方法合成以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实施例5.1:2-[5-(3-氰基-苯基)-异嗯唑-3-基]-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>将实施例4.1的标题化合物(0.2g,0.8mmol)和3-乙炔基千腈(0.306g,2.41mmol)在DCM(5mL)中于0。C搅拌。将反应用12小时逐渐加热至RT。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯分配，并用水洗涤3次，用盐水洗涤1次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将混合物通过柱色谱法纯化，获得本标题化合物，为米黄色泡沫状物(0.204g,75%)。HNMR(300MHz,CDC13):S(ppm)8.05(s,1H),8.00(dt,1H)，7.73-7.75(m，1H),7.60-7.63(m,1H),6.06(s,1H),5.0-5.17(m,IH)，3.42-3.62(m,2H),2.01-2.29(m,4H),1.32(s，9H)。采用类似的方法合成以下混合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>实施例6.1:3-(3-吡咯烷-2-基-异嗯唑-5-基)-千月青于(TC把在DCM(3.0mL)中的实施例5.1的标题化合物(0.2g,0.59mmol)加到TFA(1.5mL)。把反应搅拌30分钟并浓缩。将其用DCM和2MNa2C03分配。将有才几萃取物用石危酸钠干燥，过滤并浓缩，获得本标题化合物，为琥珀酸油状物(0.129g，91%)。丄HNMR(300MHz,CDC13):5(ppm)8.04(t,1H),7.98(dd,1H)，7.70(dd,1H),7.61(t，1H),6.63(s,1H)，4.36-4.40(t,1H),3.06-3.18(m,2H),2.19-2.26(m,2H),1.89-1.96(m,3H)。采用类似的方法合成以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>以下化合物是按照WO2005/080386中的实施例73中的方法合成的实施例7.1:2-[5-(3-氰基-苯基)-异P恶唑-3-基]-吡咯烷-l-羧硫代酸曱基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>将实施例6.1的标题化合物(0.128g,0.535mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(0.062g,0.85mmol)在CH3Cl(3.0mL)中在氮气下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并在乙醚中研制，过滤后，获得本标题化合物，为白色固体(0.130g,78%)。HNMR(300MHz，CDC13):5(ppm)8.06(s，1H)，8.00(d,1H),7.74(d,1H)，7.62(t，1H)，6.70(s，1H)，5.64-5.70(m，2H),3.72-3.83(m,2H),3.15(d,3H),2.23-2.45(m,4H)。采用类似的方法合成以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>实施例8.1:2-[5-(3-氰基-苯基)-异II恶唑-3-基]-N-曱基-p比咯烷-l-硫代甲亚胺酸曱酯将实施例7.1的标题化合物(0.130g,(0.416mmol)和叔丁醇钠(0.040g,0.416mmol)在THF(2.0mL)搅拌。加入在THF(1.0mL)中的甲硖(0.89g,0.624mmol)，并将反应搅拌20分钟。才巴反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯分配。将有机萃取物用水、盐水洗涤，用^L酸钠干燥，过滤并浓缩，获得本标题化合物，为琥珀酸油状物(0.133g,98%)。丄H丽R(300MHz,CDC13):5(ppm)8.02(t,1H),7.99(dd,1H),7.69(dd,1H),7.59(t，1H),6.47(s,1H)，5.36-5.40(m，1H),3.62-3.74(m，2H),3.23(s，3H),2.32-2.39(m,1H),2.28(s，3H),2.14-2.17(m,1H)，1.98-2.01(m,2H)。采用类似的方法合成以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>实施例9.1:2-氯-6-曱氧基-异烟酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>向在DMF(220mL)中的2-氯-6-曱氧基-异烟酸(16g,85.3mmol)内加入K2C〇3(47g,341.2mmol)和Mel(6.37mL,102.3mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物过滤然后浓缩。把残余物溶解在乙酸乙酯中，用水(3次)和盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色镨法纯化，用10-30%乙酸乙酯在己烷的溶液洗脱，获得本标题化合物(15g,87%)。iHNMR(300MHz,CDC13):S(ppm)7.45(s,1H),7.23(s,1H)，3.98(s,3H),3.95(s,3H)。采用类似的方法合成以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>将实施例9.1的标题化合物(15g,74.8mmol)与Pd/C(7.4g,82.2mmol)在乙醇(350mL)中混合。将反应混合物用氬气吹扫并填充氢气，然后于室温搅拌过夜。将反应混合物通过Cdite⑧垫过滤并真空浓缩。把残余物溶解在二氯甲烷中，并用水和盐水洗涤两次。将有机层相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得浅黄色油状物，为本标题化合物(9.51g，75%)。'HNMR(300MHz,CDC13):5(ppm)8.29(d,1H)，7.41(d，1H),7.32(s,1H)，3.98(s,3H),3.95(s,3H)。采用类似的方法合成以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>实施例11.1:2-曱氧基-异烟酸酰肼向在乙醇(100mL)中的本实施例10.1的标题化合物(9.51mg,57.0mmol)内加入水合肼(3.45mL，71.2mmol),然后于78。C加热过夜。将反应混合物冷却并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯研制，过滤并干燥，获得本标题化合物，为白色固体(6.69mg,70.3%)。HNMR(300MHz，(CD3)2SO):5(ppm)10.04(br,1H),8.27(d,1H)，7.32(d,1H),7.15(s,1H),4.62(br,2H),3.88(s,3H)。采用类似的方法合成以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>实施例12.1:3画(3-(l画[4-曱基-5-(2-曱基-吡啶画4曙基)画4H-[l,2,4]三唑画3隱基]-吡咯烷-2-基)-异P恶唑-5-基)-千腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>将实施例8.2的标题化合物(54.6mg,0.167mmol)和实施例11.2的标题化合物(51mg,0.334mmol)在异丙醇(2mL)中混合，放置于具有搅拌棒并配备干燥冷凝器的烧瓶内。将反应混合物于90。C搅拌24小时。将反应混合物浓缩，然后用二氯甲烷稀释。加入以聚合物为载体的异氰酸酯，并将混合物搅拌以除去过量2-甲基异烟酰肼。将化合物过滤，并将滤液浓缩。将粗产物用乙醚研制过夜。由研制形成的浅黄色固体为产物(38mg，55%)。!HNMR(300MHz,CDC13):5(ppm)8.62(d,1H),7.98(m,2H),7.71(d,1H),7.57(m,2H)，7.41(br,1H),6.63(s,1H),5.49(t,1H),3.96(m,1H),3.65(s，3H)，3.54(m，1H),3.12(m,1H),2.68(s,3H),2.6(m，1H),2.28(m,2H)。采用类似的方法合成以下混合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>生物学评价在表达mGluR5D的细胞系中的mGluR5拮抗作用的功能性评价质。谷氨酸受体测定的实例是本领域众所周知的，如在例如Aramori等人，Neuron8:757(1992)，Tanabe等人,Neuron8:169(1992),Miller等人,丄Neuroscience15:6103(1995),Balazs,等人，J.Neurochemistry69:151(1997)中所描述。将在这些出版物中描述的方法引入本文作为参考。方便地，本发明化合物可利用测量表达mGluR5的细胞中的细胞内钙[Ca21转移的测定(FLIPR)或测定肌醇磷酸更新的另一种测定(IP3)进行研究。FLIPR测定将如在WO97/05252中所述的表达人类mGluR5d的细胞以100,000个细胞每孔的密度接种在带有胶原涂层的、具有透明底部和黑色侧面的96孔板上，并且在接种24小时后进行试验。所有的测定在包含127mM的NaCl、5mM的KC1、2mM的MgCl2、0.7mM的NaH2P04、2mM的CaCl2、0.422mg/ml的NaHC03、2,4mg/ml的HEPES、1.8mg/ml的葡萄糖和1mg/ml的BSAFmctionIV(pH7.4)的緩沖液中进行。将96孔板中的细胞培养物加载在上述緩冲液中60分钟，所述緩冲液含有在0.0P/。聚氧丙烯酸(pluronicacid)(自有的(proprietary)非离子型表面活性剂多元醇-CAS编号9003-11-6)中的4|iM发荧光的钙指示剂fluo-3(MolecularProbes,Eugene,Oregon)的乙酰氧基曱基酯形式。在装载期后，除去fluo-3緩沖液，并用新鲜的测定緩沖液替换。使用0.800W和0.4秒CCD摄^象机快门速度和激发波长和发射波长分别为488nm和562nm的激光装置进行FLIPR试-睑。用存在于每个细胞板的孔中的160^1的緩沖液引发每个试验。加入来自拮抗剂板的40|iil,随后加入来自激动剂板的50pl。以90秒的间隔分开拮抗剂加入和激动剂加入。在所述两次加入的每次之后，立即以1秒间隔采样荧光信号50次并随后以5秒间隔采样3次。响应是以采样期间对激动剂响应的峰高度与本底荧光之间的差异来测量。使用线性最小二乘法拟合程序确定IC50。IP3测定另一个对mGluR5d的功能测定描述在WO97/05252中，其是基于磷脂酰肌醇更新。受体活化刺激磷脂酶C活性，并导致肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)的形成增加。将稳定地表达人类mGluR5d的GHEK以40xio4细胞/孔接种在包含lpCi/孔[3H]肌醇的介质中的24孔聚-l-赖氨酸涂层板上。培养细胞过夜(16小时)，然后，洗涤三次，在37。C在补充有1单位/ml的谷丙转氨酶和2mM的丙酮酸盐的HEPES緩沖盐水(146mMNaCl、4.2mMKC1、0.5mMMgCl2、0.1%葡萄糖、20mMHEPES、pH7.4)中培养1小时。将细胞在HEPES緩沖盐水中洗涤一次，并在包含10mMLiCl的HEPES緩冲盐水中预培养10分钟。在37。C培养化合物两份15分钟，然后加入谷氨酸(S0iiiM)或DHPG(30pM),并且再培养30分钟。通过加入在冰上的0.5ml的高氯酸(5。/。)终止该反应，并在4。C培养至少30分钟。将样品收集在15ml的聚丙烯管中，并使用离子交换树脂(DowexAG1-X8甲酸盐晶型，200-400目，BIORAD)柱分离肌醇磷酸。首先通过用8ml的30mM曱酸铵洗脱甘油基磷脂酰肌醇来进行肌醇磷酸分离。接着，用8ml的700mM曱酸铵/100mM甲酸洗脱所有的肌醇磷酸，并收集在闪烁瓶中。然后，将该洗脱液与8ml的闪烁剂混合，通过闪烁计数测定[3H]肌醇的结合。将来自两份样品的dpm计数绘成图，使用线性最小二乘法拟合程序确定IC50。缩略语BSA胎牛血清蛋白CCD电荷耦合装置CRC浓度反应曲线DHPG3,5-二羟基苯基甘氨酸DPM每分钟衰变数EDTA乙二胺四乙酸FLIPR荧光成像板阅读器GHEK含有谷氨酸转运体的人类胚肾GLAST谷氨酸/天冬氨酸转运蛋白HEPES4-(2-羟基乙基)-l-哌。秦乙磺酸(緩沖剂)IP3肌醇三磷酸酯通常，本发明化合物在上面测定中具有活性，其IC5o值小于10000nM。在本发明的一个方面，IC5o值小于1000nM。在本发明的另一个方面，ICso值小于100nM。在大鼠中测定脑中药物与血浆中药物的比例在雌性SpragueDawley大鼠中评估脑中药物与血浆中药物的比例。把化合物溶解在水或另一适宜的载体中。对于测定脑中药物与血浆中药物的比例，将化合物以皮下或静脉注射、或者静脉输注、或者口服给药的方式给药。在给药后的预先确定的事件点，用心脏穿刺获取血液样本。通过切开心脏终结大鼠生命，并立即4巴脑保存。将血液样本收集在肝素化的试管中并离心30分钟，以便从血细胞中分离出血浆。把血浆移至96-孔板中，并在-20。C贮藏至分析。把脑分成两半，并把每一半置于预先涂了焦油的试管中并在-20。C贮藏至分析。分析之前，将脑样本解冻，并把3ml/g脑组织的蒸馏水加到试管中。将脑样本在冰浴中超声波处理直到样本均匀为止。将脑和血浆用乙腈沉淀。离心后，将上清液用0.2%甲酸稀释。在短的反相HPLC柱上进行分析，进行快速梯度洗脱，并且使用具有电子喷雾和选择反应监测(SRM)获得的电离三联四极装置进行MSMS检测。液-液萃取可以用作另一样本纯4匕手段。加入适宜的緩沖剂后，通过摇晃，把样本萃取到有机溶剂中。把等份试样的有机层转移至新的小瓶中，并在氮气流下蒸发至干。将残余物重组后，准备把样本注射到HPLC柱上。通常，本发明化合物是外周限制的，在大鼠中，脑中的药物与血浆中药物的比例<0.5。在一个实施方案中，该比例小于0.15。测定体外稳定性由Spmgue-Dawley大鼠肝样本制备大鼠肝微粒体。人肝微粒体由人肝样本制备，或由BDGentest获得。将化合物在pH7.4的0.1mol/L磷酸钾緩沖液中，在辅因子NADPH(1.0mmol/L)存在下，以0.5mg/mL的总微粒体蛋白浓度于37。C培养。化合物的初始浓度为1.0pmol/L。开始培养后，在5个时间点0、7、15、20和30分钟，对样本进4亍分析。通过加入3.5倍体积的乙腈，将收集的样本中的酶活性立即停止。用LC-MS测定每一个收集的样本中剩余化合物的浓度。mGluR5抑制剂的消除常数(k)是作为In[mGluR5抑制剂]对培养时间(分钟)的曲线的斜率计算的。然后将该消除常数用于计算mGluR5抑制剂的半衰期(T1/2)，其随后被用来计算肝微粒体中的mGluR5抑制剂的内在清除率(CLint):CLmt.=(ln2x培养体积)/(T1/2x蛋白浓度)=pl/mm/mg筛选具有抗TLESR活性的化合物使用经训练能够站立在Pavlov悬带上的两个性别的成年Labrador猎狗。形成粘膜至皮肤皮肤食管造口，并在任何实验前让狗完全恢复。运动性测定简单地说，在禁食同时自由供给水约17小时后，把多腔套管/侧孔装配装置(Dentsleeve,Adelaide,SouthAustralia)经由食管造口引入以测量胃、食管下括约肌(LES)和食管压力。使用低顺从测压灌注泵(Dentsleeve,Adelaide,SouthAustralia)给装配装置灌注水。把空气灌注管置于口腔方向以测量吞咽，并且把监测pH的锑电极置于LES以上3cm。在个人计算机上以10Hz放大并获得所有信号。当获得没有禁食胃/LES第III阶段运动原活动的基准测量时，在前腿静脉血管中静脉内给药(i.v.,0.5ml/kg)安慰剂(0.9。/oNaCl)或试验化合物。静脉内给药IO分钟后，以100ml/min的速度，至30ml/kg的最终体积，通过装配装置的中心腔，把营养食物(10%蛋白胨，5。/。D-葡萄糖，5%Intralipid,pH3.0)灌注到胃内。营养物室温灌注之后，以500ml/mm的速度进行空气灌注，直到获得10±1mmHg的胃内压力为止。然后用灌注泵进一步灌注空气或者从胃中排去空气，以便在整个试验中将压力保持在该水平上。从营养物灌注开始到空气灌注结束的试验时间为45分钟。该方法已经:故确认为触发TLESR的可靠方法。TLESR被定义为食管下括约肌压力(根据胃内压力)以〉lmmHg/s的速率降低。在其发作(在这种情况下松弛被归类为吞咽诱导的)前，松弛不应当先于咽信号52s。LES和胃之间的压力差应当小于2mmHg,并且完全松弛的持续时间长于1s。样本结果显示于下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>权利要求1.式(I)化合物其中R1是氢或氟；R2是氢、氟或C1-C3烷基；R3是C1-C3烷基或环烷基；X是并且Z是其中R4是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基；C1-C3卤代烷氧基；或卤素；R5是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基；C1-C3卤代烷氧基；或卤素；R6是氢、氟或C1-C3烷基；及其可药用盐、水合物、异构体、互变异构体和/或对映体。2.权利要求1的化合物，其中W是氢。3.权利要求1或2的化合物，其中W是氢或氟。4.权利要求1-4中任何一项权利要求的化合物，其中RS是d-C2烷基。5.权利要求4的化合物，其中RS是甲基。6.权利要求1-5中任何一项权利要求的化合物，其中R"是氢、C广C2烷基或d-C2烷氧基。7.权利要求1-6中任何一项权利要求的化合物，其中115是氢、C,-C2烷基或d-C2烷氧基。8.权利要求1-7中任何一项权利要求的化合物，其中R^是d-C2烷基或d-C2烷氧基。9.选自以下的化合物3-(3-{1-[4-曱基-5-(2-甲基-吡啶-4-基)-41-[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-2-基}-异嗯唑-5-基)-千腈；3-(3-{1-[5-(2-曱氧基-吡啶-4-基)-4-曱基-4^[1,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-2-基}-异嗯唑-5-基)-苄腈；3-(3-[l-(4-甲基-5-p比啶-3-基-4H-[l,2,4]三唑-3-基)-吡咯烷-2-基]-异嗯唑-5-基}-千腈；3-(3-((R)-l-[4-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基)-4H-[l,2,4]三唑-3-基]-吡咯烷-2-基}-异11恶唑-5-基)-苄腈；3-(3-((R)-l-[5-(2-甲氧基-p比啶-4-基)誦4-甲基-4H-[l,2,4]三唑-3-基〗-吡咯烷-2-基}-异0恶唑-5-基)-,腈；3-(3-[(R)-l-(4-曱基-5-他啶-3-基-4H-[l,2,4]三唑-3-基)-吡咯烷-2-基]-异囉唑-5-基}-千腈；和3-(3-[(R)-l-(4-曱基-5-吡啶-4-基-4H-[l,2,4]三唑-3-基)-吡咯烷-2-基]-异嗨唑-5-基}-节腈及其可药用盐、水合物、异构体、互变异构体和/或对映体。10.用于治疗的权利要求1-9中任何一项权利要求的化合物。11.包含权利要求1-9中任何一项权利要求的化合物作为活性组分以及药理学和药物学可接受的载体的药物组合物。12.权利要求1-9中任何一项权利要求的化合物或者其可药用盐或旋光异构体在制备用于抑制短暂性食管下括约肌松弛的药物中的应用。13.权利要求1-9中任何一项权利要求的化合物或者其可药用盐或旋光异构体在制备用于治疗或预防胃食管返流疾病的药物中的应用。14.权利要求1-9中任何一项权利要求的化合物或者其可药用盐或旋光异构体在制备用于治疗或预防疼痛的药物中的应用。15.权利要求1-9中任何一项权利要求的化合物或者其可药用盐或旋光异构体在制备用于治疗或预防焦虑症的药物中的应用。16.权利要求1-9中任何一项权利要求的化合物或者其可药用盐或旋光异构体在制备用于治疗或预防肠易激综合征(IBS)的药物中的应用。17.抑制短暂性食管下括约肌松弛的方法，包括向需要这样抑制的个体给药有效量的权利要求i-9中任何一项权利要求的化合物。18.治疗或预防胃食管返流疾病的方法，包括向需要这样治疗或预防的个体给药有效量的权利要求1-9中任何一项权利要求的化合物。19.治疗或预防疼痛的方法，包括向需要这样治疗或预防的个体给药有效量的权利要求1-9中任何一项权利要求的化合物。20.治疗或预防焦虑症的方法，包括向需要这样治疗或预防的个体给药有效量的权利要求1-9中任何一项权利要求的化合物。21.治疗或预防肠易激综合征(IBS)的方法，包括向需要这样治疗或预防的个体给药有效量的权利要求1_9中任何一项权利要求的化合物。22.包含(i)至少一种权利要求1-9中任何一项权利要求的化合物和(ii)至少一种酸分泌抑制剂的l关合。23.权利要求22的联合，其中所述酸分泌抑制剂选自西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或来明拉唑。24.选自下列的化合物2-[5-(3-氰基-苯基)-异P恶唑-3-基]-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯；(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-异嗯唑-3-基]-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯；3-(3-吡咯烷-2-基-异P恶唑-5-基)-千腈；3-((R)-3-吡咯烷-2-基-异嚼、唑-5-基)-卡腈；2-[5-(3-氰基-苯基)-异P恶唑-3-基]-吡咯烷-l-羧硫代酸曱基酰胺；(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-异P恶唑-3-基]-吡咯烷-l-羧硫代酸曱基酰胺；2-[5-(3-氰基-苯基)-异P恶唑-3-基]-N-曱基-p比咯烷-l-硫代曱亚胺酸甲酉旨；(R)-2-(羟基亚氨基-甲基)-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯；2-[(E)-(氯亚氨基)曱基]卩比咯烷-l-甲酸叔丁酯；(2R)-2-[(Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]他咯烷-l-甲酸叔丁酯；和(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-异ff恶唑-3-基]-N-甲基-p比咯烷-l-硫代曱亚胺酸甲酯。全文摘要本发明涉及用于调节促代谢谷氨酸受体(mGluR)的新的式(I)化合物、其在治疗中的应用和包含所述新化合物的药物组合物。文档编号A61P1/00GK101437815SQ200780016246公开日2009年5月20日申请日期2007年4月25日优先权日2006年5月5日发明者A·斯拉西,A·沃尔伯格,L·爱德华兹,M·伊萨克,T·斯特法纳克,T·辛申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司