药物组合物及其应用的制作方法

专利名称：：药物组合物及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及到抗菌治疗。
背景技术：
：在美国专利4,983,602中描述了一种安沙霉素类的抗生素，利福拉齐。在美国专利5,547,683中公开了利福拉齐的微颗粒制剂。根据给毕尔格犬口服各种制剂产生的相对AUC曲线，与利福拉齐结晶、研磨的结晶和研磨的结晶悬浮液相比，微颗粒的利福拉齐显示出更高的口服生物利用度。美国专利6,566,354和6,316,433描述了利福拉齐的临床I期实验。需要一种用于利福拉齐口服用药的稳定制剂，其在受试对象中可产生更一致的药物动力学和更高的生物利用度。
发明内容我们发现，当利福拉齐与足够量的表面活性剂一起制剂时，利福拉齐的口服生物利用度增高，药物动力学参数(例如，Q^和AUC)的变异系数下降。我们还发现，通过添加亲脂性抗氧化剂，改善了该制剂的稳定性。因此，在一方面，本发明的特征在于以单位剂量形式的用于口服给药的含有利福拉齐、一种或多种表面活性剂和亲脂性抗氧化剂的药物组合物，其中表面活性剂占组合物的20%到99%(w/w)。在相关联的方面，本发明的特征在于以单位剂量形式的用于口服给药的含有利福拉齐和抗氧化表面活性剂的药物组合物。在一确定的实施方案中，抗氧化表面活性剂为棕榈酸视黄酯、抗坏血酸棕榈酸酯或生育酚-PEG-1000-琥珀酸酯。本发明的特征还在于以单位剂量形式的用于口服给药的含有利福拉齐、表面活性剂和亲脂性抗氧化剂的药物组合物，其中亲脂性抗氧化剂以足以降低利福拉齐的氧化的剂量存在。理想情况下，单位剂量形式在25。C和60。/。的相对湿度中储存一个月、六个月，或甚至十二个月的时期下，少于0.2%的利福拉齐转化为利福拉齐N-氧化物。在一特定的实施方案中，单位剂量形式在25。C和60。/o的相对湿度中储存l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18,或者甚至是24个月的时期，少于0.2%、0.15%、0.10%、0.05%或0.020/o的利福拉齐转化为利福拉齐N-氧化物。在一特定的实施方案中，亲脂性抗氧化剂选自但并不限于，类胡萝卜素、生育酚及其酯，视黄醇及其酯，抗坏血酸酯，丁基羟基茴香醚(BHA),2,6-二叔丁基对甲基苯酚(BHT),没食子酸丙酯，以及它们的混合物。在一个实施方案中，亲脂性抗氧化剂为抗氧化表面活性剂，例如，PEG化的酯和生育酚，视黄醇，抗坏血酸(例如，棕榈酸视黄S旨，抗坏血酸棕榈酸脂，以及生育酚-PEG-1OOO-琥珀酸酯)的脂肪酸酯，以及它们的混合物。在一个实施方案中，药物组合物含有从1到50。/0(w/w)的选自棕榈酸视黄酯，抗坏血酸棕榈酸脂，和生育酚-PEG-1000-琥珀酸酯的第一亲脂性抗氧化剂以及少于0.1%(w/w)的选自生育酚，生育酚乙酸酯，生育酚烟酸酯，生育酚琥珀酸酯，生育三烯酚，生育三烯酚乙酸酯，生育三烯酚烟酸酯，生育三烯酚琥珀酸酯，类胡萝卜素，BHT，BHA以及没食子酸丙酯的第二亲脂性抗氧化剂。理想地，药物组合物含有从1到20%,1到15%或1到10。/。(w/w)的第一亲脂性抗氧化剂。在另一个实施方案中，药物组合物进一步含有选自醇(例如乙醇、丙二醇、丙三醇及其混合物)、聚乙二醇，以及它们的混合物的亲水性助溶剂。理想地，亲水性助溶剂为分子量在200和10,000Da之间的聚乙二醇。亲水性助溶剂与诸如PEG-35蓖麻油的表面活性剂结合。结合了亲水性聚合物和表面活性剂的本发明药物组合物可以包括，例如，0.2到2.5%(w/w)的利福拉齐，75到85%(w/w)的PEG-35蓖麻油，0.5到1.5%(w/w)的普郎尼克(Pluronic)F68,8到15%的PEG-400,1.5到2.5%(w/w)的抗坏血酸棕榈酸脂，0.01到0.05%(w/w)的BHT,以及1.5到2.5%(w/w)的水。当本发明的药物组合物含有表面活性剂的混合物时，理想情况下，该混合物包括至少一种亲脂性表面活性剂(即，HLB<10),和至少一种亲水性表面活性剂(即，HLB>10)。例如，药物组合物可以包括PEG-35荒麻油(HLB12.5),PEG-8辛,癸酸甘油酯(商品名Labrasol,HLBl4),以及PEG-6杏仁油(商品名LabrafilM1944,HLB4)。结合了亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂的本发明的药物组合物可以包括，例如，0.2到2.5%(w/w)的利福拉齐，22到28。/。(w/w)的PEG-35荒麻油，45到50%(w/w)的PEG-6杏仁油，20到25%的PEG-8辛^/癸酸甘油酯，1.5到2.5%(w/w)的抗坏血酸棕榈酸脂和0.01到0.05%(w/w)的BHT。在上述任意的药物组合中，利福拉齐在表面活性剂中的溶解度可以大于5mg/mL。理想情况下，溶解度大于8mg/mL、10mg/mL、12mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、20mg/mL、22mg/mL、25mg/mL或30mg/mL。本发明的药物组合物为单位剂量形式。理想情况下，单位剂量形式为液体填充的或半固体填充的胶嚢(即硬胶嚢或软胶嚢)。在硬胶嚢的情况下，单位剂量形式也可以是半固体充填的胶嚢。本发明的胶嚢制剂理想情况下为大于20°/。、30%、40%、50%、60%、70%、80。/o或卯。/o(w/w)的一种或多种表面活性剂。本发明的药物组合物可以包括胶凝剂(即,0.5到50%、0.5到25%、0.5到15%、0.5到10%、0.5到5%或0.5到3%(w/w)的胶凝剂)以增加粘度。理想情况下，胶凝剂为聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌l殳共聚物。这些胶凝剂可以由从具有各种商品名称的商品获得，包括一种或多种的SynperonicPE系列产品(ICI公司)，Pluronic⑧系列产品(BASF公司)，Supronic、Monolan、Pluracare和Plurodac。这些共聚物的通用名称为"泊洛沙姆"(CAS9003-11-6)。这些聚合物具有(I)的结构式HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH(I)其中"a"和"b"分别是指聚氧化乙烯和聚氧化丙烯单元的数量。可以选用分子量为1000到15000道尔顿，且氧化乙烯/氧化丙烯的重量比率(a/b)在0.1和3.0之间的这些共聚体。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括一种或多种上述氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物。在一特定的实施方案中，胶凝剂为PluronicF68,也被称为泊洛沙姆188，其中&=75，b=30(HLB=29)。当单位剂量形式为液体或半固体填充的胶嚢时，所述制剂可以含有水以防止胶嚢脱水。理想情况下，利福拉齐胶嚢含有0.5%和5%之间，1%和5%之间，2%和5%之间，2%和4°/。之间，或2%和3%(w/w)之间的水。可以用于本发明所描述的制剂中的具体的表面活性剂包括聚乙氧基化的脂肪酸，PEG-脂肪酸二酯，PEG-脂肪酸一酯和二酯混合物，聚乙二醇丙三醇脂肪酸酯，醇-油酯基转移产物，聚甘油化脂肪酸，丙二醇脂肪酸酯，丙二醇酯和丙三醇酯的混合物，甘油一酯和甘油二酯，固醇和固醇衍生物，聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚乙二醇烷基醚，糖酯，聚乙二醇烷基苯酚，山梨糖醇酐脂肪酸酯，低级醇脂肪酸酯，聚氧化乙烯，以及离子型表面活性剂。本发明描述的任何表面活性剂都可以用于本发明的利福拉齐制剂。对于上述药物组合物的任意一种，所述组合物可以含有在0.5和100,1和50,1和30,1和20,1和15,1和10,l和5，或2和20mg之间的利福拉齐。理想情况下，所述药物组合物含有约1.0,1.5，2.0,2.5，3.0，3.5，4.0,4.5,5.0,5.5，10，12.5,15，20，25,或30mg的利福拉齐。对于上述药物组合物的任意一种，所述组合物可以含有在20%和99%，30%和98%,40%和98%,50%和98%，60%和98%之间，或甚至75%和95%(w/w)之间的表面活性剂。对于本发明的药物组合物的任意一种，理想情况下，所述表面活性剂是以在给禁食病人用药后足以产生C匪变异系数小于60。/。的剂量存在。理想情况下，C,的变异系数小于550/。，50%,45%,40%，35%,30%,25%,或者甚至20%。对于本发明的药物组合物的任意一种，理想情况下，所述表面活性剂是以在给禁食病人用药后足以产生AUC-变异系数小于40%的剂量存在。理想情况下，AUC"的变异系数小于35%,30%,25%,或者甚至20%。对于本发明的药物组合物的任意一种，理想情况下，所述表面活性剂是以在给禁食病人用药后足以产生平均生物利用度大于30%的剂量存在。理想情况下，平均生物利用度大于35%,40%,45%,或者甚至50%。本发明的进一步的特征在于治疗病人细菌感染的方法，所述方法包括本发明的利福拉齐药物组合物的用药步骤，其中利福拉齐以有效治疗感染的剂量用药。在任何上述的方法中，感染选自社会获得性肺炎、上呼吸道和下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、医院获得性肺部感染、骨和关节感染、呼吸道感染、急性细菌性中耳炎、细菌性肺炎、尿道感染、并发感染、非并发感染、肾盂肾炎、腹内感染、深部脓肿、细菌脓血症、中枢神经系统感染、菌血症、伤口感染、腹膜炎、脑膜炎、烧伤后感染、泌尿生殖道感染、胃肠道感染、骨盆炎症疾病、心内膜炎、以及其它血管内感染。本发明所描述的治疗细菌感染的方法也可以用于治疗革兰氏阳性菌引起的感染。理性情况下，所述方法用于革兰氏阳性球菌或者耐药的革兰氏阳性球菌引起的感染。理想情况下，革兰氏阳性球菌选自金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓链球菌，卡他莫拉菌，流感嗜血杆菌，和肠球菌属。可选择地，要被治疗的细菌感染由肺炎衣原体和沙眼衣原体引起。本发明所述方法可以用于减少或消除接受外科手术或修复器械移植的病人中术后感染的发生。本发明的特征还在于治疗由病人体内的多重耐药菌引起的感染的方法。所述方法包括给予病人本发明的利福拉齐药物组合物，其中，利福拉齐被以有效治疗多重耐药感染的剂量用药。细菌耐药菌林包括青霉素耐药菌林、甲氧西林耐药菌林、喹诺酮耐药菌抹、大环内酯耐药菌抹、和/或万古霉素耐药菌林。要被治疗的多重耐药菌4朱引起的感染包括，例如，由青霉素耐药、甲氧西林耐药、大环内酯耐药、万古霉素耐药和/或会诺酮耐药的肺炎链球菌引起的感染；由青霉素耐药、甲氧西林耐药、大环内酯耐药、万古霉素耐药和/或喹诺酮耐药的金黄色葡萄球菌引起的感染；由青霉素耐药、甲氧西林耐药、大环内酯耐药、万古霉素耐药和/或喹诺酮耐药的化脓性链球菌引起的感染；和由青霉素耐药、曱氧西林耐药、大环内酯耐药、万古霉素耐药和/或p奎诺酮耐药的肠球菌引起的感染。法包括给病人同时或在14天以内接连施药(i)利福拉齐和(ii)亲脂性抗氧化剂以共同有效治疗或预防病人的动脉粥样硬化相关疾病发展的剂量。所述病人在给予本发明的药物组合物之前，被特定诊断为患有动脉粥样硬化相关疾病(或具有发展为该疾病的风险)或具有感染了肺炎衣原体的巨噬细胞或泡沫细胞。本发明的特征在于含有(i)利福拉齐和(ii)亲脂性抗氧化剂的药物组合物，其中，利福拉齐和亲脂性抗氧化剂都以，给病人用药时能共同有效治疗动脉粥样硬化相关疾病的剂量存在。本发明的特征还在于一种药盒，其包括(i)含有利福拉齐和亲脂性抗氧化剂的组合物，以及(ii)将该組合物施药于被诊断为动脉粥样硬化相关疾病的病人的说明书。本发明的特征还在于一种药盒，其包括(i)利福拉齐；和(ii)将利福拉齐和亲脂性抗氧化剂施药于被i貪断为动脉粥样硬化相关疾病的病人的说明书。在任意上述方法、组合物和药盒的特定实施方案中，要被治疗的动脉粥样硬化相关疾病为动脉粥样硬化疾病或外周动脉疾病。本发明的特征还在于一种降低需要治疗的病人的C反应蛋白水平的方法。所述方法包括给所述病人同时施以(i)利福拉齐和(ii)亲脂性抗氧化剂或在14天之内接连施药以能共同有效降低病人C反应蛋白水平的剂量。在一个实施方案中，病人未被诊断患有细菌感染。在另一个实施方案中，病人被诊断为具有感染了肺炎衣原体的巨噬细胞或泡沫细月包。本发明的特征还在于在需要治疗的病人中减少巨噬细胞或泡沫细胞中肺炎衣原体的复制的方法。该方法包括将本发明的药物组合物施药于所述病人，其中利福拉齐以能有效减少肺炎衣原体在病人的巨噬细胞或泡沫细胞中的复制的剂量施药。本发明的特征还在于治疗病人的巨噬细胞或泡沫细胞中持续的肺炎衣原体感染的方法。所述方法包括将本发明的药物组合物施药于病人，其中，利福拉齐以能有效治疗病人的巨噬细胞或泡沫细胞的肺炎衣原体感染的剂量施药。本发明的特征还在于治疗与肺炎衣原体感染相关的慢性疾病的方法。所述方法包括将本发明的药物组合物施药于病人的步骤，其中，利福拉齐以能有效治疗感染的剂量施药。本发明的特征在于治疗被诊断为增殖形式和非增殖形式的细菌感染的病人的方法，所述方法通过给病人施药(i)本发明的药物组合物，和(ii)有效治疗增殖形式细菌的第二抗生素，其中所述两种抗生素以共同有效治疗感染的剂量和持续时间给药。在实施上述方法的一个优选的方法中，有效治疗增殖形式细菌的抗生素以有效降低病人的细菌数量至少于1(^个孩史生物/mL的剂量和持续时间给药。通常以数小时到1、2或3天给药，但是可以长至一周。以上完成之后，病人被施一本发明的药物组合物，其中，利福拉齐以完全有效治疗病人的剂量和持续时间给药。有效治疗增殖形式的细菌的抗生素包括本发明描述的任意抗生素。本发明的特征还在于治疗被诊断患有与细菌感染相关的慢性疾病的病人的方法，所述细菌感染由能够建立隐性阶段的细菌引起。所述方法包括将本发明的药物组合物施药于病人的步骤，其中，利福拉齐以有效治疗病人的剂量给药。本发明的特征在于治疗细菌感染隐性阶段的方法。所述方法包括给病人施以本发明的药物组合物的步骤。以有效治疗细菌感染隐性阶段的一定的时间和剂量实施所述用药。本发明的特征在于治疗病人细菌感染的方法，所述方法通过(a)给病人施以足以治疗增殖形式细菌的一定时间和剂量的抗生素治疗增殖形式的细菌，以及(b)给病人施以本发明的药物組合物以治疗非增殖形式的细菌，其中，以有效治疗非增殖形式的细菌的一定的时间和剂量实施所述用药。在上述任意的方法中，优选地，细菌感染由下列病原引起衣原体属(例如，沙眼衣原体、肺炎衣原体、鹦鵡热衣原体、猪衣原体、家畜衣原体、猪流产衣原体、豚鼠嗜性衣原体、猫嗜性衣原体、鼠型沙眼衣原体)、哈氏变形虫、『.c/zow/ro//n7a、有效治疗隐性阶段或其它非增殖形式的细菌的时间范围从一天到一年。在特定情况下，治疗可以为数周或数月，如果需要，甚至延伸至个体病人的一生。例如，治疗时间可以持续至少30天，至少45天，至少90天，或者至少180天。最后，最理想地是将治疗延伸至不再能够检测出非增殖形式的时间。本发明的特征还在于治疗患有与抗生素相关的细菌性腹泻或艰难梭菌感染的病人，或预防病人中的所述疾病或感染的方法。所述方法包括给病人施以本发明药物组合物的步骤，其中利福拉齐以有效治疗感染的剂量给药。所述方法可以作为对患有或处于发展为与抗生素相关的细菌性腹泻或艮难梭菌感染的风险中的病人的初步治疗，或者其可以用以治疗初步治疗(例如，用灭滴灵或万古霉素治疗)失败的病人以完全治疗与抗生素相关的细菌性腹泻或艰难梭菌感染。例如当病人体内定植有对灭滴灵、万古霉素和利福平中的一种或多种耐药的艰难梭菌时，可以实施所述方法。本发明所描述的方法和组合物也可以用于产生有用的信息，例如，增加公司投资或增加消费者对所述方法和/或组合物的需求。因此，本发明的特征在于增加消费者对本发明描述的药物组合物或治疗配方的需求的方法。所述方法包括发布关于所述药物组合物或治疗配方信息的步骤。本发明的特征还在于在寻求政府批准销售本发明所描述的药物组合物或治疗配方的公司中增加投资的方法。所述方法包括步骤i)发布关于所述药物组合物或治疗配方信息，以及ii)发布关于公司欲上市所述药物组合物或治疗配方的意向信息。消费者对本发明所描述的药物组合物的需求，可选择地伴有作为本发明所述配方一部分的施用所述药物组合物的说明书，它们可以通过发布有关所述药物组合物或治疗配方的实用性、有效性或安全性的信息而得到增加。消费者包括保健机构、医院、医师和病人。通常，所述信息在政府批准销售本发明的组合物或治疗配方之前发布。计划销售本发明所描述的药物组合物，可选择地伴有作为本发明所述配方一部分的施用所述药物组合物的说明书的公司，可以通过发布有关公司寻求政府批准销售所述药物组合物或治疗配方的意向的信息，以及发布有关所述组合物或治疗配方的信息来增加投资。例如，公司通过发布有关所实施或由公司计划的体内研究信息，包括但不限于有关本发明的药物组合物或治疗配方的毒性、有效性或所需剂量的信息而可以增加投资。公司通过发布政府批准本发明的药物组合物或治疗配方的预计曰期的有关信息也可以增加投资。可以通过任意多种的方式发布信息，包括但不限于，通过新闻稿、公开介绍(例如，在贸易展示会或大会上口头或墙报介绍)，在网站上在线设置，以及邮寄。有关药物组合物或治疗配方的信息可以包括但不限于，结构、图表、数字、化学名、常用名、商品名、结构式、参照标签，或任何其它的给人以药物组合物或治疗配方确切标志的标识符。本发明的组合物、方法以及药盒也可以应用于其它的利福霉素，包括在美国专利4,690,919、4,983,602、5,786,349、5,981,522、6,316,433和4,859,661中,美国专利申请60/341,130和60/341,591,和美国专利出版物US2005-0043298Al、US2005-0137189Al、和US2005-0197333Al中所描述的利福霉素，它们中的每一种都通过引用而被引入到本发明。"体内研究"是指将本发明的药物组合物或治疗配方用药于哺乳动物的任何研究，包括但不限于，非临床研究，例如，收集有关毒性和有效性的数据，以及临床研究。"政府批准的预计日期"是指公司将接收到政府机关批准将本发明的药物组合物或治疗配方销售给例如病人、医师或医院的任何估计日期。政府批准包括，例如，食品药品监督管理局对药物应用的批准，以及其它批准。"生物利用度，，在本发明应用时，是指口服用药后药物被病人吸收的部分。在禁食状态下，本发明所描述的利福拉齐的生物利用度至少为用药剂量的25%,但是可以大于30%,35%，40%，45%,或者甚至大于50%。"变异系数"是指特定的药物动力学参数的算术标准差除以算术平均数，其中所述数据从包括12名或更多的病人的药物动力学研究中获取。"Qnax，，是指用药后利福拉齐在血液中所达到的最大浓度。"AUCoo，，是指时间从t二O到~,利福拉齐血浆浓度对时间的曲线下积分面积。"食物效应，，是指在禁食情况下与进食情况下，所施用的利福拉齐的药物动力学参数C皿x、Tmax、AUCw和生物利用度的平均值之间的差异。"降低食物效应"在本发明中使用时是指减少在禁食情况下与进食情况下，所施用的利福拉齐的药物动力学参数C腿、Tmax、AUCoo和生物利用度中的任意一种的平均值之间的差异，以使所述差异小于微颗粒状利福拉齐所观察到的差异。"进食"或"进食状态"是指在用药之前30分钟内进食的受试对象。"禁食"或"禁食状态"是指在用药之前12小时或用药后4小时禁食的受试对象。术语"治疗"在本发明使用时是指出于预防和/或治疗目的施用药物组合物。"预防疾病"是指预防性处理还没有生病，但是对一特定疾病有易感性或有风险的病人。"治疗疾病"或"治疗处理"的应用是指对已经患病的病人进行处理以改善或稳定病人的状况。因此，在权利要求和实施方案中，治疗是出于治疗或预防性的目的而对病人的用药。"病人"是指人类。术语"用药(administration)"或"用药(administering)"在本发明使用时是指对病人经口用药利福4i齐。"充分剂量"在本发明使用时是指，与微颗粒的利福拉齐相比，单位剂量形式的利福拉齐制剂中的表面活性剂的量，其必须降低C画的变异系数、降低AU"的变异系数，降低食物效应或增加生物利用度。用于实施本发明的表面活性剂的充分剂量根据单位剂量形式中利福拉齐剂量以及表面活性剂或表面活性剂混合物的性质而变化。可以通过实施8所描述的药物动力学研究确定所述充分剂量。术语"单位剂量形式"是指适合作为单一剂量的物理离散单位，例如，丸剂、片剂、嚢剂、硬胶嚢或软胶嚢，每一单位含有预先确定用量的利福拉齐。本发明所述的单位剂量形式含有利福拉齐和表面活性剂。"硬胶嚢，，是指一种胶嚢，其含有形成两部分的，适合荷载固体、半固体或液体的药物和赋形剂负荷的嚢状容器的隔膜。"软胶嚢，，是指被模制为荷载有药物和赋形剂载荷的单一容器的胶嚢。"有效"剂量是指治疗或预防感染或与感染相关的疾病，例如外周动脉疾病所需生物感染介入的病况的利福拉齐有效剂量，才艮据用药方式、受试对象的年龄、体重和一般健康状况而变化。基本上，主治医师将决定适当的剂量和剂型配方。这样的剂量被称为"有效"剂量。在本发明使用时，"表面活性剂"是指任意的天然或合成的表面活性两亲分子。表面活性剂可以是两亲分子，例如，兼有油溶性和水溶性的分子；亲脂性分子，例如，在油类、脂类和蜡中可以溶解的分子；以及亲水性分子，例如HLB大于10并易于在水和其它含水溶剂中容易扩散的分子。表面活性剂包括形成胶束形式的化合浓度时的聚集形式；在水溶液中形成乳剂的化合物，例如两种不相溶的液体以液滴形式的胶体分散液，其粒径通常在0.1和3.0微米之间，其通常为目视为不透明的，除非分散相和连续相的折射率是相匹配的；以及在水溶液中形成微乳液的化合物，例如两种不相溶的液体，如油和水，被表面活性剂的界面膜所稳定的热力学稳定的同向性的清晰分散液(即具有小于200nm,通常在10-100nm之间的平均粒径的微(SEDDS)的一部分使用。这样的系统包括一种或多种油和一种或多种表面活性剂，或者如本发明所定义的亲脂性和亲水性表面活性剂，含有或不含有助溶剂的非水合混合物，其形成清澈和等向性的溶液。如本发明所使用的，术语"亲脂性抗氧化剂，，是指一种化合物，其(l)在本发明的药物组合物中存在的一种或多种表面活性剂中至少部分是可溶的，以及(2)当其以充足量存在于本发明的制剂中时，能够单独或与其它抗氧化剂一起还原利福拉齐的氧化。亲脂性抗氧化剂包括但不限于生育酴，生育三烯酚，生育酚乙酸酯，生育酚烟酸酯，生育酚琥珀酸酯，生育三烯酚乙酸酯，生育三蹄酚烟酸酯，生育三烯酚琥珀酸酯，视黄醇，类胡萝卜素，丁基羟基酰胺(BHA),2,6-二叔丁基对甲基苯酚(BHT),和没食子酸丙酯，以及能够行使抗氧化剂和表面活性剂功能的化合物，例如，PEG化的生育酚，PEG化的^L黄醇，和生育酚、生育三烯酚、—见黄醇，抗坏血酸的脂肪酸酯。在本发明方法和组合物中的优选使用的亲脂性抗氧化剂是生育酚，生育酚乙酸酯，生育酚烟酸酯，生育酚琥珀酸酯，生育三烯酚，生育三烯酚乙酸酯，生育三烯酚烟酸酯，生育三烯酚琥珀酸酯，类胡萝卜素，丁基羟基酰胺(BHA),2,6-二叔丁基对曱基苯酚(BHT),棕榈酸视黄酯，抗坏血酸棕榈酸脂，生育酚-PEG-lOOO-琥珀酸酉旨(TPGS)，以及它们的混合物。如在本发明所使用的，"类胡萝卜素"是指在植物、藻类、细菌和特定动物，例如鸟类和甲壳类动物中可以发现的天然色素碎类化合物的集合。类胡萝卜素包括作为碳氢化合物的胡萝卜素(即，没有氧)，以及它们的氧化衍生物(即，叶黄质)。类胡萝卜素的例子包括番茄红素；p-胡萝卜素；玉米黄质；海胆酮；异玉米黄质；虾青素；斑蝥黄、叶黄素、桔黄素、J3-阿朴-8，-胡萝卜酸乙酯、羟基类胡萝卜素，例如双四氧嘧啶、阿朴胡萝卜素醇、虾红素、虾青素、辣椒红色素、辣4权玉红素、胡萝卜二醇、胡萝卜三醇、胡萝卜醇、隐黄质、s-叶黄素(decaprenoxanthin)、副叶黄素、墨角藻黄素、羟基胡萝卜素酮、羟基海胆酮、羟基番茄红素、叶黄素、番茄黄素、脉孢菌素(neurosporine)、八氢番茄红素、六氢番茄红素、紫菌红素乙、球形(红极毛杆菌)烯、鲨烯(torulene)、紫黄质和玉米黄质；以及羧基类胡萝卜素，例如阿朴胡萝卜素酸、p-阿朴-8'-胡萝卜酸、杜鹃红素、胭脂树橙、羧基胡萝卜素、藏花酸、双阿才卜胡萝卜酸(diapocarotenoicacid)、乐^孑包菌黄素(neurosporaxanthin)、降红木素(norbixin),以及番痴红素酸(lycopeneoicacid)。如本发明所使用的，术语"抗氧化剂表面活性剂，，是指既起抗氧化剂功能又起表面活性剂功能的化合物。抗氧化剂表面活性剂包括PEG化的生育酚，PEG化的视黄醇，和生育酚、生育三烯酚、视黄醇、抗坏血酸的脂肪酸酯。用于本发明的方法和组合物的优选抗氧化剂表面活性剂为棕榈酸视黄酯，抗坏血酸棕榈酸脂，生育酚-PEG-1000-琥珀酸酯(TPGS),以及它们的混合物。如本发明所使用的，术语"足以降低利福拉齐氧化的剂量，，是指在40。C和75%的相对湿度中储存4周，与不包括亲脂性抗氧化剂的相同药物组合物相比，足以降低本发明药物组合物中形成的利福拉齐N-氧化物的量的亲脂性抗氧化剂剂量。本发明的任何制剂储存后的利福拉齐N-氧化物的量可以通过实施例8所描述的HPLC分析进行测定。理性情况下，与不包括亲脂性抗氧化剂的相同药物组合物相比，亲脂性表面活性剂以足以降低在40。C和75%的相对湿度中储存4周中的利福拉齐N-氧化物量的剂量的50%、60%、70%、80°/。、90%、95%、96°/。、97%、98%、99%或甚至100%(即，低于检测极限)。如本发明所使用的，"HLB"值是指表面活性剂的亲7jc性—亲脂性的平衡值，并定义了表面活性剂的相对亲水性和亲脂性。低HLB值的表面活性剂更亲脂，在油中具有更大的溶解度，而高HLB值的表面活性剂更亲水，在水溶液中具有更大的溶解度。为达到本发明的目的，HLB值小于10的表面活性剂为"亲脂性表面活性剂"，而HLB大于10的表面活性剂为"亲水性表面活性剂"。根据用于指示表面活性剂的半经验公式获得HLB值。其数值范围为1-45,对于非离子表面活性剂为1-20。HLB体系的基础是一些分子具有亲水性基团，另一些分子具有亲脂性基团，而一些分子二者兼有的概念。分子或混合物中每一基团类型的重量百分比预示着该分子结构将显示出何种行为。参见，例如Griffin，WC,/&c.Cos.1:311(1949),以及Griffin，WC,Soc.Ow.CTzew.5:259(1954)。HLBvalues可以用于本发明的方法和組合物的示范性表面活性剂的HLB值列于下文的表1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>"细菌感染，，是指病原菌侵入宿主体内。例如，感染可以包括正常定植于人体内或之上的细菌的过度生长，或者正常情况下不存在于人体内或之上的细菌的生长。总的来说，细菌感染可以是出现了对宿主有害的细菌种群的任何情况。因此，人"遭受，，了细菌感染，其中存在于人体内或之上出现了过度的细菌种群量，或者存在的细菌种群有害于人体的细胞或组织。"动脉粥样硬化"是指平滑肌细胞、免疫细胞(例如，淋巴细胞、巨噬细胞或单核细胞)、脂类产物(例如，脂蛋白或胆固醇)、细胞代谢产物、钾或其它物质在动脉内衬范围内的进行性积聚，导致血管的狭窄或阻塞和动脉粥样硬化相关疾病的发展。动脉粥样硬化通常在中型动脉或大动脉内表现出来，并通常以动脉内的慢性炎症状态为特征。"动脉粥样硬化相关疾病"是指由动脉粥样硬化51起或与动脉粥样硬化相关的任何紊乱，特别是外周动脉疾病。通常，冠状动脉的粥样硬化引起冠状动脉疾病、心肌梗塞、冠状动脉血栓以及心绞痛。供应中枢神经系统的动脉的粥样硬化经常引起休克和大脑短暂缺血。在外周循环中，动脉粥样硬化引起间歇性的跛行和坏疽，并可以危害肢体功能。脏器循环的动脉粥样硬化可以引起肠系膜缺血。动脉粥样硬化也可以直接影响肾脏(例如，肾脏动脉狭窄)。要进行动脉粥样硬化相关疾病治疗的病人是被医务工作者诊断为患有该疾病的人。可以通过任何合适的手段进行诊断。已有报道通过测定全身炎症标记物诊断动脉粥样硬化的方法，例如，美国专利6,040,147,在此通过引用将其并入本发明。诊断和检测可以使用心电图、胸部X光、超声波心动图、心脏导管插入、超声波(测量血管壁厚度)，或测量血液中肌酸激酶(CPK)、肌酸激酶-MB、肌红蛋白、肌钩蛋白、高半胱氨酸或C反应蛋白的水平。预防发展为动脉粥样硬化相关疾病的病人是指没有得到这种诊断的病人。本领域技术人员将理解这些病人可以进行同样的检查(心电图、胸部X光等)，或可以不经检查被鉴定为由于存在有一种或多种危险因素(例如，家族史、高血压、糖尿病、高胆固醇水平)而处于高风险之中的人。因此本发明药物组合物的预防性用药被认为可以用于预防动脉粥样硬化相关疾病的发展。"外周动脉疾病"是指平滑肌细胞、免疫细胞(例如，淋巴细胞、巨噬细胞或单核细胞)、脂类产物(例如，脂蛋白或胆固醇)、细胞代谢产物、4丐或其它物质在动脉内衬范围内的进行性积聚，导致血液循环受限，主要是位于通向肾脏、胃、上臂、腿和足的动脉。在其早期阶段，通常的综合征为腿部和臀部在运动中的痉挛或疲劳。当该疾病的一种或多种检查(例如，上位所描述的任意检查)显示病人的状况得到改善或病人的风险被降低，这动脉粥样硬化相关疾病得到了治疗或预防。在一疗或预防。评价治疗或预防的一种可选择的方法包括确定存在肺炎衣原体感染。可以使用任何合适的方法(例如，确定在血单核细胞或动脉粥样硬化自身(例如，在脂紋中存在的巨噬细胞或泡沫细胞)中的肺炎衣原体，或者检测病人生物学样本中的肺炎衣原体DNA、RNA或抗肺炎衣原体抗体)。"抗生素相关的细菌性腹泻"是指抗生素治疗打破了肠道微生物菌群的平衡，使得诸如艰难梭菌的病原微生物活跃生长的状况。这些微生物引起腹玛。抗生素相关的细菌性腹泻包括诸如艰难梭菌相关腹泻(CDAD)和假膜性肠炎的状况。当本发明的药物组合物用于治疗艰难梭菌的感染时，利福拉齐的有效剂量为从病人中根除艰难梭菌的需要剂量，或阻止艰难梭菌感染的剂量，所述艰难梭菌由检测艰难梭菌的诊断实验确定。"假膜性结肠炎"也被称为假膜性小肠结肠炎或肠炎，是指兼有小肠和大肠肠粘膜的炎症，并在粪便中伴有假膜性物质(由纤维蛋白、粘膜、坏死的上皮细胞和白细月包组成)的形成和通过。术语"下胃肠道"是指小肠(回肠)和结肠的较下部分。"自身免疫性疾病"是指发生于抗自身抗原和定向抗个体自身的组织的免疫反应的疾病。自身免疫性疾病的例子包括但不限于系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、肌无力和格雷夫斯病。"细菌"是指通过细胞分化增殖的单细胞原核微生物。"能够建立隐性阶段的细菌"是指包括持久稳固的非增殖阶段的生命周期的任何种属微生物。这些种属微生物包括当不限于沙眼衣原体、肺炎衣原体、鹦鵡热衣原体、猪衣原体、家畜衣原体、猪流产衣原体、豚鼠嗜性衣原体、猫嗜性衣原体、鼠型沙目艮衣原、体、哈氏变形虫、『.c/zo"c/n//n7a、51."egevem7i,和尸.acaw//zawoe6a,以及在Everett等人(/"A/￡vo/.M/craWo/.49:415-440(1999))中描述的其它种属。"慢性疾病"是指与迅速结束的急性疾病相比，长时间持续或进展緩慢的宿疾。慢性病可以以急性起病或緩慢的不知不觉的方式开始，但是其趋向于持续数周、数月或数年，并且其终结具有不确定性。"隐性阶段，，是指潜伏的或静止的细胞内阶段的感染，其以很少或没有代谢活动为特征。非复制的隐性阶段通常以细胞内细菌感染的持久型为特征。"原生小体，，是指以存在原生小体(EBs)为特征的细菌生命周期的感染阶段。EBs为代谢不活跃的、非复制型的、小的(300-400nm)、有传染性的、孢子形的形式，并最为经常在非细胞环境中发现。EBs具有坚硬的外膜，保护它们免于各种自然侵袭，例如酶降解、超声波和渗透压。"免疫受损，，是指人体对感染因子，例如病毒、细菌、霉菌和原生生物的侵袭而发起正常细胞免疫或体液免疫的能力减弱或降低。被认为免疫受损的人包括营养不良的病人、接受外科手术和骨髓移植的病人、接受化学治疗或放射治疗的病人、中性白细胞减少症的病人、感染HIV的病人、外伤病人、烧伤病人、患有诸如由骨髓增生异常综合征引起的疾病的慢性或持久感染的病人、以及老年人，他们都具有弱化的免疫系统。"炎症性疾病，，是指一种疾病状态，其特征为(l)血管直径改变，导致血流增加，(2)微血管系统的结构改变使血浆蛋白和白细胞离开循环，以及(3)白细胞从微循环中迁移出并积聚在损伤病灶。急性炎症的经典标志为红斑、水肺、敏感(痛觉过敏)和疼痛。慢性炎症疾病的典型特征为单核细胞(例如巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞)的浸润、组织破坏和纤维化。炎症性疾病的非限制性的例子包括哮喘、冠状动脉疾病、关节炎、结膜炎、淋巴肉芽肿和输卵管炎或咽鼓管炎。"胞浆内包涵体"是指没有细胞壁的复制型网状小体(RB)。可以检测这样的包涵体，例如通过衣原体样本分离和在哺乳动物细胞系中的增殖，接着进行固定，使用包括吉姆萨染色、碘染色和免疫荧光染色方法在内的多种方法中的一种方法进行染色。这些包涵体具有典型的圆形或卵圆形外观。"持续的细菌感染"是指通过使用抗生素进行标准的治疗而没有完全清除的感染。持续的细菌感染由能够建立隐性阶段的细菌或细菌的其它非复制型的形式引起的，并可以通过培养分离自病人的细菌，并显示出在存在有抗生素的情况下细菌在明中所使用的，病人持续感染包括接收抗生素治疗后，产生于同一种属的感染在两年或更长的时间内复发两次以上的任何复发或者检测出病人有隐性阶段的感染。体内存在持续性感染可以通过使用反转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)以说明在用一种或多种抗生素治疗后，在感染细菌的细胞中存在16SrRNA转录进行鉴定04w"'m/cTO6.^gewfeOzemoAer.12:3288-3297(2000》。如在本发明所使用的，"非复制型"阶段或细菌是指细菌的非复制生长阶段。典型地，非复制型的细菌在标准的抗生素治疗中能够存活(参见，例如Martinez等人，^(油'm/cra6.々e她C7zemoZ/zer.44:1771-1777(2000);Riesenfeld等人,^(油'mfcroZ).CAewoAen41:2059-2060(1997);Alonso等人，MfcraWo/ogy145:2857-2862(1999))。"复制型阶段，，是指以存在RB为特征的细菌生长周期的阶段。RB是衣原体活跃复制的形式。其不包括细胞壁，且被检测为细胞内的包涵体。术语"微生物感染，，是指病原微生物入侵了宿主病人。其包括正常存在于病人体内或之上的微生物生物过度生长。更简而言之，微生物感染可以是一种或多种微生物种群的存在给宿主病人带来损害的任何情况。因此，当过量微生物种群存在于病人的机体内或之上时，或者当微生物种群的存在损害了病人的细胞或其它组织时，则病人"罹患，，了微生物感染。与美国专利5,547,683所描述的微颗粒剂的利福拉齐用药相比，使用本发明所描述的药物组合物给人用药可以提高利福拉齐的生物利用度。与微颗粒剂的利福拉齐制剂相比，利福拉齐制剂还降低了药物动力学参数(例如，Q^和AUCJ的变异系数。具体实施例方式本发明提供了稳定的药物制剂，其包括利福拉齐、表面活性剂和亲脂性抗氧化剂。所述制剂可用于降低Qnax的变异系数，降低AUCoo的变异系数，减少食物效应，和/或提高利福拉齐的生物利用度。制剂如本发明所描述，可以将表面活性剂添加入用于口服用药的单位剂量形式的利福拉齐。赋形剂可以提高利福拉齐在肠道中的溶解度，提高利福拉齐的总体吸收度，并降低在病人群体中所观察到的PK参数的变异性。所使用的赋形剂限于对人体高度安全的赋形剂。对于利福拉齐制剂可以使用多种表面活性剂，包括美国专利6,365,637中所公开的表面活性剂，通过引用将其并入本发明，还包括属于下列种类的化合物聚乙氧基脂肪酸、PEG化的脂肪酸酯、PEG化的脂肪酸一酯和二酯的混合物、聚乙二醇丙三醇脂肪酸酯、醇-油酯基转移产物，聚甘油化的脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和丙三醇酯的混合物、甘油一酯和甘油二酯、固醇和固醇衍生物、聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基苯酚、失水山梨醇脂肪酸酯，低级醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯，以及离子型表面活性剂。下文提供了每一种类的赋形剂可商业化获得的例子。聚乙氧基脂肪酸可以用于利福拉齐制剂的赋形剂。可商业化获得的聚乙氧基脂肪酸一酯的离子包括PEG4-100单月桂酸酯(CrodetL系列，Croda)，PEG4-100单油酸酯(CrodetO系列，Croda),PEG4-100单硬脂酸酯(CrodetS系列，Croda,和Myrj系列，Atlas/ICI)，PEG400二硬脂酸酯(Cithrol4DS系列，Croda),PEG100、200、或300单月桂酸酯(Cithro1ML系列，Croda),PEG100、200、或300单油酸酯(CithrolMO系列，Croda)，PEG400二油酸酯(Cithrol4DO系列，Croda),PEG400-1000单硬脂酸酯(CithrolMS系列，Croda),PEG-1石更脂酸酯(NikkolMYS-1EX，Nikko，和CosterKl,Condea)，PEG陽2硬脂酸酯(NikkolMYS-2,Nikko)，PEG-2油酸酯(NikkolMYO-2，Nikko),PEG-4月桂酸酯(Mapeg200ML,PPG)，PEG-4油酸酯(Mapeg200MO,PPG),PEG-4硬脂酸酯(KesscoPEG200MS,Stepan)，PEG-5硬脂酸酯(NikkolTMGS-5，Nikko)，PEG-5油酸酯(NikkolTMGO-5，Nikko)，PEG-6油酸酯(AlgonOL60,AuschemSpA),PEG-7油酸酯(AlgonOL70，AuschemSpA),PEG-6月桂酸酯(KesscoPEG300ML，Stepan),PEG-7月桂酸酯(Lauridac7,Condea),PEG-6石更脂酸酯(KesscoPEG300MS,Stepan)，PEG國8月桂酸酯(Mapeg400ML,PPG)，PEG-8油酸酯(Mapeg⑧400MO,PPG)，PEG扁8硬脂酸酯(Mapeg400MS,PPG)，PEG-9油酸酯(EmulganteA9，Condea),PEG-9石更脂酸酯(CremophorS9,BASF),PEG-10月桂酸酉旨(NikkolMYL-10,Nikko),PEG-10油酸酯(NikkolMYO-10,Nikko),PEG-12石更脂酸酯(NikkolMYS-10,Nikko)，PEG-12月桂酸酯(KesscoPEG600ML,Stepan)，PEG-12油酸酯(KesscoPEG600MO，Stepan),PEG-12荛麻醇酸酯(CAS#9004-97-1)，PEG-12硬脂酸酯(Mapeg600MS,PPG)，PEG-15石更脂酸酯(NikkolTMGS-15，Nikko),PEG-15油酸酯(NikkolTMGO-15,Nikko)，PEG-20月桂酸酯(KesscoPEG1000ML,Stepan),PEG-20油酸商旨(Kessco⑧PEG1000MO,Stepan)，PEG-20硬脂酸酉旨(Mapeg1000MS,PPG),PEG國25硬脂酸酯(NikkolMYS-25,Nikko),PEG-32月桂酸酯(KesscoPEG1540ML,Stepan)，PEG-32油酸酯(KesscoPEG1540MO,Stepan),PEG-32硬脂酸酯(Kessco⑧PEG1540MS,Stepan),PEG-30硬脂酸酯(Myrj51)，PEG-40月桂酸酯(CrodetL40，Croda),PEG-40油酸酯(CrodetO40,Croda)，PEG-40硬脂酸酯(Emerest2715,Henkel)，PEG-45硬脂酸酯(NikkolMYS-45，Nikko),PEG-50硬脂酸酯(Myrj53)，PEG-55硬脂酸酯(NikkolMYS-55,Nikko)，PEG-100油酸酯(CrodetO-l00,Croda),PEG-100硬脂酸酉旨(Ariacel165,ICI),PEG-200油酸酯(Albunol200MO，台湾Surf.),PEG-400油酸酯(LACTOMUL,Henkel),和PEG-600油酸酯(Albunol600MO,台湾Surf.)。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的聚乙氧基脂肪酸。聚乙二醇脂肪酸酯也可以用于利福拉齐制剂的赋形剂。聚乙二醇脂肪酸酯可商业化获得的例子包括PEG-4二月桂酸酯(Mapeg200DL,PPG)，PEG-4二油酸酯(Mapeg200DO，PPG),PEG隱4二硬脂酸酯(Kessco200DS,Stepan)，PEG-6二月桂酸酯(KesscoPEG300DL,Stepan),PEG-6二油酸酯(KesscoPEG300DO,Stepan),PEG-6二硬脂酸酯(KesscoPEG300DS，Stepan)，PEG-8二月桂酸酯(Mapeg400DL,PPG)，PEG國8二油酸酯(Mapeg400DO，PPG),PEG國8二硬脂酸酯(Mapeg400DS，PPG),PEG-10二棕榈酸酯(Polyaldo2PKFG),PEG-12二月桂酸酯(KesscoPEG600DL，Stepan),PEG-12二硬脂酸酯(KesscoPEG600DS,Stepan)，PEG-12二油酸酯(Mapeg600DO,PPG),PEG-20二月桂酸酯(KesscoPEG1000DL,Stepan),PEG-20二油酸酯(KesscoPEG1000DO，Stepan),PEG-20二硬脂酸酯(KesscoPEG1000DS，Stepan),PEG-32二月桂酸酯(KesscoPEG1540DL,Stepan),PEG-32二油酸酯(KesscoPEG1540DO,Stepan)，PEG-32二硬脂酸酯(KesscoPEG1540DS,Stepan),PEG-400二油酸酯(C他rol4DO系列，Croda),和PEG-400二硬脂酸酯Cithrol4DS系列，Croda)。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的聚乙二醇脂肪酸酯。PEG-脂肪酸一酯或二酯混合物也可以用于利福拉齐制剂的赋形剂。PEG-脂肪酸一酯或二酯混合物可商业化获得的例子包括PEG4-150单、二月桂酸酯(Kessco⑧PEG200-6000单、二月桂酸酯，Stepan),PEG4-150单、二油酸酯(KesscoPEG200-6000单、二油酸酯，Stepan),和PEG4-150单、二硬脂酸酯(Kessco200-6000单、二硬脂酸酯，Stepan)。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的PEG-脂肪酸一酯或二酯混合物。另外，聚乙二醇丙三醇脂肪酸酯也可以用于利福拉齐制剂的赋形剂。聚乙二醇丙三醇脂肪酸酯可商业化获得的例子包括PEG-20甘油基月桂酸酯(TagatL，Goldschmidt)，PEG-30甘油基月桂酸酯(TagatL2,Goldschmidt)，PEG-15甘油基月桂酸酯(GlyceroxL系列，Croda),PEG-40甘油基月桂酸酯(GlyceroxL系列，Croda)，PEG-20甘油基石更脂酸酯(CapmulEMG,ABITEC),和AldoMS-20KFG,Lonza),PEG-20甘油基油酸酯(TagatO，Goldschmidt),和PEG-30甘油基油酸酯(Tagat02,Goldschmidt)。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的聚乙二醇和丙三醇脂肪酸酯。醇-油酯基转移产物也可以用于利福拉齐制剂的赋形剂。醇-油酯基转移产物可商业化获得的例子包括PEG-3蓖麻油(NikkolCO-3,Nikko),PEG-5、9和16荒麻油(ACCONONCA系列，ABITEC),PEG-20荒麻油，(EmalexC-20,NihonEmulsion),PEG-23蓖麻油(EmulganteEL23),PEG-30蓖麻油(Incrocas30,Croda)，PEG-35蓖麻油(Incrocas-35，Croda),PEG-38蓖麻油(EmulganteEL65,Condea)，PEG-40蓖麻油(EmalexC國40，NihonEmulsion),PEG-50蓖麻油(EmalexC-50,NihonEmulsion),PEG-56蓖麻油(EumulginPRT56,PulcraSA)，PEG-60蓖麻油(NikkolCO-60TX，Nikko)，PEG-100蓖麻油，PEG-200蓖麻油(EumulginPRT200，PulcraSA),PEG-5氢化蓖麻油(NikkolHCO-5，Nikko)，PEG-7氢化蓖麻油(CremophorW07,BASF),PEG-10氢化蓖麻油(NikkolHCO-IO，Nikko),PEG-20氬化蓖麻油(NikkolHCO-20，Nikko)，PEG-25氬化蓖麻油(Simulso應1292,Seppic)，PEG-30氢化蓖麻油(NikkolHCO-30,Nikko),PEG-40氳化蓖麻油(CremophorRH40,BASF),PEG-45氬化蓖麻油(CerexELS450，AuschemSpa)，PEG-50氲化蓖麻油(EmalexHC-50,NihonEmulsion),PEG-60氬化荒麻油(NikkolHCO-60,Nikko)，PEG-80氢化蓖麻油(NikkolHCO-80,Nikko)，PEG-100氢化荒麻油(NikkolHCO-100,Nikko)，PEG-6玉米油(LabrafilM2125CS,Gattefosse),PEG-6杏仁油(LabrafilM1966CS,Gattefosse),PEG-6杏仁油(LabrafilM1944CS，Gattefosse),PEG-6橄榄油(LabrafilM1980CS，Gattefosse),PEG-6花生油(LabrafilM1969CS,Gattefosse),PEG-6氬化棕榈仁油(LabrafUM2130BS,Gattefosse),PEG-6棕榈仁油(LabrafilM2130CS，Gattefosse),PEG-6三油酸甘油酯(LabrafilM2735CS,Gattefosse),PEG-8玉米油(LabrafilWL2609BS,Gattefosse),PEG-20玉米甘油酯(CrovolM40,Croda),PEG-20杏仁甘油酯(CrovolA40,Croda),PEG-25三油酸酯(TAGATTO,Goldschmidt),PEG-40棕榈仁油(CrovolPK-70)，PEG-60玉米甘油酯(CrovolM70,Croda),PEG-60杏仁甘油酯(CrovolA70，Croda),PEG-4辛酸/癸酸甘油三酸酯(LabrafacHydro,Gattefosse),PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol,Gattefosse),PEG-6辛,癸酸甘油酯(SOFTIGEN767,Huls),月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(GELUCIRE44/14，Gattefosse),硬脂酰聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE50/13,Gattefosse),植物油和山梨醇的一、二、三、四酯(SorbitoGlyceride,Gattefosse),四异硬脂酸季戌四醇酯(CrodamolPTIS,Croda),二硬脂酸季戌四醇酯(AlbunolDS,台湾Surf.),四油酸季戌四醇酯(LiponatePO-4,LipoChem.)，四硬脂酸季戌四醇酯(LiponatePS-4,LipoChem.),四辛酸/四癸酸季戌四醇酯(LiponatePE-810,LipoChem.),和四辛酸季戌四醇酯(NikkolPentarate408，Nikko)。在该种类的表面活性剂中还包括油-可溶性维生素的酯，例如，维生素A、D、E、K等。因此，这些维生素的衍生物，例如生育酚PEG-1000,琥珀酸盐(TPGS,从Eastman可获得)，也是适合的表面活性剂。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的醇-油酯基转移产物。聚甘油脂肪酸也可以用于利福拉齐制剂的赋形剂。聚甘油脂肪酸可商业化获得的例子包括聚甘油-2硬脂酸酯(NikkolDGMS,Mkko),聚甘油-2油酸酯(NikkolDGMO，Nikko),聚甘油-2异硬脂酸酯(NikkolDGMIS，Nikko)，聚甘油-3油酸酯(Caprol3GO,ABITEC)，聚甘油-4油酸酯(NikkolTetraglyn1-0,Nikko)，聚甘油-4硬脂酸酯(NikkolTetraglynl-S，Nikko),聚甘油-6油酸酯(Drewpol6-1-0,Stepan),聚甘油-10月桂酸酯(NikkolDecaglynl-L,Nikko),聚甘油-10油酸酯(NikkolDecaglynl-O,Nikko),聚甘油-10硬脂酸酯(NikkolDecaglyn1-S,Nikko)，聚甘油-6蓖麻醇酸酯(NikkolHexaglynPR-15,Nikko),聚甘油-10亚油酸酯(NikkolDecaglyn1-LN,Nikko),聚甘油-6五油酸酯(NikkolHexaglyn5-0,Nikko),聚甘油-3二油酸酯(CremophorG032,BASF),聚甘油-3二石更脂酸酯(CremophorGS32,BASF),聚甘油-4五油酸酯(NikkolTetraglyn5-0,Nikko),聚甘油-6二油酸酯(Caprol6G20，ABITEC)，聚甘油-2二油酸酯(NikkolDGDO,Nikko),聚甘油-10三油酸酯(NikkolDecaglyn3-0,Nikko),聚甘油-10五油酸酯(NikkolDecaglyn5-0,Nikko),聚甘油-10七油酸酯(NikkolDecaglyn7-0，Nikko),聚甘油-10四油酸酯(Caprol10G4O,ABITEC)，聚甘油-10十异硬脂酸酯(NikkolDecaglyn10-IS,Nikko),聚甘油-101十油酸酯(Drewpol10-10-O,Stepan),聚甘油基-10单、二油酸酯(CaprolPGE860，ABITEC),和聚甘油聚蓖麻醇酸酯(Polymuls,Henkel)。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的聚甘油脂肪酸。另外，丙二醇脂肪酸酯也可以用于利福拉齐制剂的赋形剂。丙二醇脂肪酸酯可商业化获得的例子包括丙二醇单辛酸酯(Capryol90,Gattefosse),丙二醇单月桂酸酯(Lauroglyco190,Gattefosse),丙二醇油酸酯(LutrolOP2000,BASF),丙二醇myristate(Mirpyl),丙二醇单硬脂酸酯(LIPOPGMS,LipoChem.)，丙二醇羟基硬脂酸酯，丙二醇蓖麻醇酸酯(PROPYMULS，Henkel),丙二醇异硬脂酸酯，丙二醇单油酸酯(MyverolP-06,Eastman),丙二醇二辛酸二癸酸酯(Captex200,ABITEC),丙二醇二辛酸酯(Captex800,ABITEC)，丙二醇辛酸癸酸酯(LABRAFACPG,Gattefosse),丙二醇二月桂酸酯，丙二醇二硬脂酸酯(KesscoPGDS,Stepan)，丙二醇二辛酸酯(NikkolSefsol228,Nikko)，和丙二醇二癸酸酯(NikkolPDD,Nikko)。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的丙二醇脂肪酸酯。丙二醇酯和丙三醇酯的混合物也可以用于利福拉齐制剂的亲脂性表面活性剂。一种优选的化合物由丙二醇和丙三醇的油酸酯组成(Arlacel186)。这些表面活性剂的例子包括油酸酯(ATMOS300,ARLACEL186，ICI),和硬脂酸酯(ATMOS150)。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的丙二醇酯和丙三醇酯的混合物。另外，甘油一酯和二酯也可以用于利福拉齐制剂的亲脂性表面活性剂。甘油一酯和二酯可商业化获得的例子包括棕榈油酸单甘油酯(C16:l)(Larodan),反油酸单甘油酯(C18:1)(Larodan),己酸单甘油酯(C6)(Larodan),辛酸单甘油酯(Larodan)，癸酸单甘油酯(Larodan),甘油单月桂酸酯(Larodan),甘油单肉豆蔻酸酯(C14)(NikkolMGM，Mkko)，甘油单油酸酯(C18:1)(PECEOL，Gattefosse)，甘油单油酸酯(Myverol,Eastman),丙三醇单油酸酯/亚油酸酯(OLICINE,Gattefosse),丙三醇单亚油酸酯(Maisine，Gattefosse),甘油蓖麻醇酸酯(Softigen701,Huls),甘油单月桂酸酯(ALDOMLD，Lonza)，丙三醇单棕榈酸酯(EmalexGMS-P,Nihon),丙三醇单硬脂酸酯(CapmulGMS，ABITEC)，甘油单和二油酸酯(CapmulGMO-K,ABITEC),甘油棕榈^/硬脂酸酯(CUTINAMD-A,ESTAGEL-G18),甘油乙酸酯(LameginEE,GrunauGmbH),甘油月桂酸酯(Imwitor⑧312,Huls),甘油枸橼酸酯/乳酸酯/油酸酯/亚油酸酯(Imwitor375,Huls),甘油辛酸酯(Imwitor308,Huls)，甘油辛酸酯/癸酸酯(CapmulMCM，ABITEC),辛酸单和二甘油酯(Imwitor988,Huls)，辛^/癸酸甘油酯(Imwitor742,Huls),单和二乙酰基单甘油酯(Myvacet9-45,Eastman),甘油单硬脂酸酯(Aldo⑧MS，Arlacel129,ICI)，甘油一和二乳酸酯(LAMEGINGLP，Henkel)，二己酸甘油酯(C6)(Larodan),二癸酸甘油酯(C10)(Larodan),二辛酸甘油酯(C8)(Larodan),二肉豆蔻酸甘油酯(C14)(Larodan)，二棕榈酸甘油酯(C16)(Larodan),二硬脂酸甘油酯(Larodan),二月桂酸甘油酯(CI2)(CapmulGDL，ABITEC)，二油酸甘油酯(CapmulGDO,ABITEC),脂肪酸丙三醇酯(GELUCIRE39/01,Gattefosse)，二棕榈油酸甘油酯(C16:1)(Larodan),1、2和1、3-二油酸甘油酯(CI8:1)(Larodan)，二反油酸甘油酯(C18:l)(Larodan),和二亚油酸甘油酯(C18:2)(Larodan)。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的甘油一酯和二酯。固醇和固醇衍生物也可以用于利福拉齐制剂的赋形剂。固醇和固醇衍生物可商业化获得的例子包括胆固醇，谷甾醇，羊毛甾醇，PEG-24胆固醇醚(SolulanC-24,Amerchol)，PEG-30月旦甾烷醇(PhytosterolGENEROL系列，Henkel)，PEG-25植物甾醇(NikkolBPSH陽25,Nikko),PEG-5大豆甾醇(NikkolBPS-5,Nikko)，PEG-10大豆甾醇(NikkolBPS-10，Nikko)，PEG-20大豆甾醇(NikkolBPS-20,Nikko),和PEG-30大豆甾醇(NikkolBPS-30，Nikko)。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的固醇和固醇衍生物。聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯也可以用于利福拉齐制剂的表面活性剂。聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯可商业化获得的例子包括PEG-10失水山梨醇月桂酸酯(LiposorbL-10,LipoChem.)，PEG-20失水山梨醇单月桂酸酯(Tween20，Atlas/ICI)，PEG-4失水山梨醇单月桂酸酯(Tween21,Atlas/ICI),PEG-SO失水山梨醇单月桂酸酯(HodagPSML-80,Calgene)，PEG-6失水山梨醇单月桂酸酯(NikkolGL-1,Nikko),PEG-20失水山梨醇甘油一棕榈酸酯(Tween40,Atlas/ICI),PEG-20失水山梨醇单硬脂酸酯(Tween60,Atlas/ICI),PEG-4失水山梨醇单硬脂酸酯(Tween61,Atlas/ICI),PEG-8失水山梨醇单硬脂酸酯(DACOLMSS，Condea),PEG-6失水山梨醇单硬脂酸酯(NikkolTS106，Nikko)，PEG-20失水山梨醇三硬酯酸酯(Tween65,Atlas/ICI),PEG-6失水山梨醇四石更脂酸酯(NikkolGS-6，Nikko),PEG-60失水山梨醇四硬脂酸酯(NikkolGS-460,Nikko),PEG-5失水山梨醇单油酸酯(Tween81,Atlas/ICI)，PEG-6失水山梨醇单油酸酯(NikkolTO-106,Nikko),PEG-20失水山梨醇单油酸酯(Tween80，Atlas/ICI)，PEG40失水山梨醇油酸酯(EmalexET8040,NihonEmulsion),PEG-20失水山梨醇三油酸酯(Tween85,Atlas/ICI)，PEG-6失水山梨醇四油酸酯(NikkolGO-4,Nikko)，PEG-30失水山梨醇四油酸酯(NikkolGO-430,Nikko),PEG-40失水山梨醇四油酸酯(NikkolGO-440,Nikko),PEG-20失水山梨醇单异硬脂酸酯(Tween120，Atlas/ICI),PEG山梨醇六油酸酯(AtlasG-1086,ICI)，聚山梨醇酯80(Tween80，Pharma),聚山梨醇酯85(Tween85,Pharma)，聚山梨醇酯20(Tween20,Pharma),聚山梨醇酯40(Tween40,Pharma)，聚山梨醇酯60(Tween60，Pharma),和PEG-6山梨醇硬脂酸酉旨(NikkolGS-6，Nikko)。才艮据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯。另外，聚乙二醇烷基醚可以用于利福拉齐制剂的表面活性剂。聚乙二醇烷基醚可商业化获得的例子包括PEG-2油醚，油醇醚-2(Brij92/93,Atlas/ICI),PEG-3油醚，油醇醚-3(Volpo3，Croda),PEG-5油醚，油醇醚-5(Volpo5，Croda),PEG-10油醚，油醇醚-10(Volpo10,Croda)，PEG-20油醚，油醇醚-20(Volpo20,Croda),PEG-4月桂醚，月桂醇醚-4(Brij30,Atlas/ICI),PEG-9月桂醚，PEG-23月桂醚，月桂醇醚-23(Brij35,Atlas/ICI),PEG-2十六(烷)基醚(Brij52,ICI)，PEG-10十六(烷)基醚(Brij56,ICI),PEG-20十六(烷)基醚(BriJ58，ICI),PEG-2硬脂醚(Brij72,ICI),PEG-10硬脂醚(Brij76，ICI),PEG-20硬脂醚(Brij78,ICI),和PEG-100硬脂醚(Brij700,ICI)。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的聚乙二醇烷基醚。糖酯也可以用于利福拉齐制剂的表面活性剂。糖酯可商业化获得的例子包括:蔗糖二硬脂酸酯(SUCROESTER7，Gattefosse),蔗糖二硬脂酸酯/单硬脂酸酯(SUCROESTER11，Gattefosse),蔗糖二棕榈酸酯，蔗糖单硬脂酸酯(CrodestaF-160,Croda),蔗糖甘油一棕榈酸酯(SUCROESTER15，Gattefosse),和蔗糖单月桂酸酯(Saccharose单月桂酸酯1695,Mitsubisbi-Kasei)。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的糖酯。聚乙二醇烷基苯酚也可以用于利福拉齐制剂的表面活性剂。聚乙二醇烷基苯酚可商业化获得的例子包括PEG-10-100壬基苯朌系列(TritonX系列，Rohm&Haas)和PEG-15-100辛基苯酚醚系列(TritonN-系列，Rohm&Haas)。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的聚乙二醇烷基苯酚。失水山梨醇脂肪酸酯也可以用于利福拉齐制剂的表面活性剂。失水山梨醇脂肪酸酯可商业化获得的例子包括失水山梨醇单月桂酸酯(Span-20,Atlas/ICI)，失水山梨醇甘油一棕榈酸酯(Span-40,Atlas/ICI),失水山梨醇单油酸酯(Span-80,Atlas/ICI),失水山梨醇单硬脂酸酯(Span-60,Atlas/ICI),失水山梨醇三油酸酯(Span-85,Atlas/ICI)，失水山梨醇倍半油酸酯(Arlacel-C,ICI),失水山梨醇三石更脂酸酯(Span-65，Atlas/ICI),失水山梨醇单异硬脂酸酯(Cril16,Croda),和失水山梨醇倍半硬脂酸酯(NikkolSS-15，Nikko)。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的失水山梨醇脂肪酸酯。低级醇(C2-C4)和脂肪酸(Q-C!8)的醚是用于本发明的适合的亲脂性表面活性剂。这些表面活性剂的例子包括乙基油酸酯(CrodamolEO，Croda)，异丙基肉豆蔻酸酯(CrodamolIPM,Croda),异丙基棕榈酸酯(CrodamolIPP,Croda),乙基亚油酸酯(NikkolVF-E,Nikko)，和异丙基亚油酸酯(NikkolVF-IP,Nikko)。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的低级醇脂肪酸酯。另外，离子型表面活性剂可以用于利福拉齐制剂的赋形剂。有用的离子型表面活性剂的例子包括己酸钠，辛酸钠，脊酸钠，月桂酸钠，肉豆蔻酸钠，正十四酸钠，棕榈酸钠，棕榈油酸钠，油酸钠，蓖麻醇酸钠，亚油酸钠，亚麻酸钠，硬脂酸钠，月桂基(十二烷基)硫酸钠，十四烷基硫酸钠，月桂基肌氨酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠，胆酸钠，牛磺胆酸钠，甘胆酸钠，脱氧胆酸钠，牛磺脱氧胆酸钠，甘氨脱氧胆酸钠，乌索脱氧胆酸钠，鹅脱氧胆酸钠，牛磺鹅脱氧胆酸钠，甘油基鹅脱氧胆酸钠，胆酰肌氨酸钠，N-曱酰牛磺胆酸钠，卵黄磷脂，氬化大豆卵磷脂，二肉豆蔻酰卵磷脂，卵磷脂，氳化卵磷脂，溶血磷脂胆碱，心磷脂，(神经)鞘磷脂，卵磷脂，磷脂酰乙醇胺，磷脂酸，磷脂酰丙三醇，磷脂酰丝氨酸，二乙醇胺，磷脂，聚氧乙烯-10油醚磷酸盐，脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物与磷酸或酐的酯化产物，碳酸醚(通过脂肪醇乙氧基化物末端OH基的氧化作用)，琥珀酰甘油一酯，硬脂酰延胡索酸钠，硬脂酰丙二醇氬琥珀酸盐，单/双乙酰基酒石酸甘油一酯和二酯，枸橼酸甘油一酯二酯，甘油乳酸脂肪酸酯，酰基乳酰化物，脂肪酸乳酰酯，硬脂酰-2乳酰钠，硬脂酰乳酰钠，藻酸盐，丙二醇藻酸酯，乙氧基烷基硫酸盐，烷基苯砜，a-石蜡磺酸盐，酰基羟乙基磺酸盐，酰基牛磺酸盐，烷基甘油磺酸盐，辛基磺基琥珀酸钠，十一烯酰胺-MEA-磺基琥珀酸钠，十六烷基淡化三胺，癸基溴化三甲胺，十六烷基溴化三甲胺，十二烷基氯化铵，烷基苯基二甲胺盐，二异丁基苯氧基乙氧基二甲基千基胺盐，烷基吡啶盐，甜菜碱(三烷基氨基乙酸)，月桂酰甜菜碱(N-月桂酰，N，N-二甲基氨基乙酸)，和乙氧化胺(聚氧乙烯-15椰油胺)。为了筒化，在上文提供了的典型的带相反电荷的离子。但是，本领域技术人员可以理解，可以使用任何可生物接收的相反离子。例如，尽管脂肪酸显示为钠盐，也可以使用其它相反的阳离子，例如，碱金属阳离子或铵。根据本发明的利福拉齐制剂可以包括上述的一种或多种的离子型表面活性剂。许多前述的表面活性剂在水溶液和肠道介质中为胶束形式。但是，和本发明的组合物一起，在水溶液和肠道介质中也可以形成非胶束聚集，例如乳液和微乳液。可以使用现有技术已知的几种标准技术中的任何技术监测胶束的形成，包括其中的表面张力测量，水不溶性染料的溶解，传导率测量，以及光散射。在所有这些方法中，测量一些物理化学特性的急剧变化作为表面活性剂浓度的函数。当表面活性剂的浓度足以形成胶束时，出现急剧变化。该浓度又被称为临界胶束浓度(CMC),大于该浓度则胶束存在于溶液中。在CMC以上，胶束浓度增高，反之与胶束平衡的单一表面活性剂浓度保持恒定。各种分子量大小的聚乙二醇(PEG)都是适合用于本发明的亲水性助溶剂。可以在本发明的方法和组合物中使用的聚乙二醇聚合物的分子量可以从200Da到10,000Da,更优选为从200Da到2,000Da。特定的例子包括PEG-200,PEG-300,PEG-400,PEG-600,PEG-800,PEG-1,000,PEG-1,200,PEG-1,500,PEG2000以及它们的结合物。已经有制备口服给药制剂的方法，例如在"雷明顿制药科学与实践"(第20版，A.R.Ge皿aro编辑，2000,LippincottWilliams&Wilkins)。口服给药制剂(例如，片剂，丸剂，胶嚢剂，硬胶嚢，和软胶嚢)可以，例如含有上文描述的赋形剂的任意一种或它们的结合，以及需要的其它赋形剂。液体填充胶嚢可以包括本发明描述的赋形剂的任意一种。所述胶嚢将含有，例如从O.l到约100mg的利福拉齐。液体填充胶嚢可以，例如含有利福拉齐的溶液或悬浮液，这取决于胶嚢内利福拉齐的浓度和制剂中所使用的赋形剂。所充填的制剂也可以是半固体制剂，例如环境温度中为固体，但在生理温度中为液体。例如通过在制剂中加入足量的高分子量PEG(即，大于600Da,优选1，500Da)制备半固体制剂。可选择地，加入熔点高于37。C的表面活性剂可以产生半固体制剂。M4和M5制剂(参见表9)是半固体制剂的例子。利福拉齐可以被制备成药学上可接收的盐制剂，例如非毒性的酸加成盐或在制药业中常规使用的金属络合物。酸加成盐的例子包括有才几酸，例如乙酸，乳酸，朴酸，马来酸，柠檬酸，苹果酸，抗坏血酸，琥珀酸，苯曱酸，椋榈酸，辛二酸，水杨酸，酒石酸，甲基磺酸，甲苯磺酸，或三氟醋酸等；聚合酸，例如鞣酸，羧甲基纤维素等；以及无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫磺酸，磷酸等。金属络合物包括锌、铁等。可以应用许多策略以获得持续可控的释放，其中释放率超过治疗性化合物的代谢频率。例如，通过选择适当的制剂参数和组分，包括，例如单一或多个单位胶嚢组合物，通过改变本发明的液体填充的利福拉齐胶嚢中存在的亲水性聚合物的剂量，或者通过改变胶嚢制剂中的胶凝剂的剂量，或者通过使用在室温中是固体的表面活性剂，可以获得持续的或可控的释放。在本发明的组合物中也可以使用其它可控释放的聚合物赋形剂。其它治疗性因子本发明所描述的利福拉齐制剂也可以包括另外的治疗性因子，其包括，例如另一种抗生素、麻醉剂、抗微生物制剂、锌盐或抗炎因子(例如，非类固醇抗炎因子或类固醇)。可以与本发明的组合物混合的抗生素包括氨基糖甙类，例如阿米卡星，阿泊拉霉素，阿贝卡星，班贝霉素，布替罗星，地贝卡星，二双氢链霉素，福提霉素，弗氏霉素，庆大霉素，艾帕霉素(ispamicin)，卡那霉素，小诺霉素，新霉素，新霉素十一碳烯酸盐，奈替米星，巴龙霉素，核糖霉素，西梭霉素，奇放线菌素，链霉素，链异烟肼，以及托普霉素；酰胺醇类，例如叠氮氯霉素，氯霉素，氯霉素棕榈酸盐，氯霉素泛酸盐，氟苯尼考，以及甲砜氯霉素；安莎霉素类，例如利福平，利福布丁，利福喷汀，以及利福昔明；P-内酰胺类，例如美西林(amidinocillin)，美西林(amdinocillin),匹沃西尔(pivoxil),阿莫西才木，氨千西林，阿朴西林，叠氮西林，阿洛西林，巴氨西林，千青霉素酸，千青霉素，羧节青霉素，卡非西林，卡茚西林钠，氯甲西林，氯洒西林，氨环烷西林，双氯青霉素，联苯青霉素，依匹西林，芬贝西林，氟氯西林，海他西林，仑氨西林，美坦西林，甲氧西林，美洛西林，萘夫西林，苯唑西林，培那西林，氢^典酸喷沙西林，千胺青霉素G，节星青霉素G,青霉素G二苯甲胺盐，青霉素G钙，青霉素G海格明(penicillinGhydragamine)，青霉素G钾，青霉素G,普鲁卡因，青霉素N,青霉素O,青霉素V,青霉素V苄星，青霉素V海巴明，青哌环素，苯氧乙基青霉素，派拉西林，匹氨西林(pivapicillin),丙匹西林，喹那西林，磺千西林，酞氨西林，替莫西林和替卡西林；碳青霉烯类，例如亚胺培南；头孢菌素类，例如l-卡巴(dethia)头孢菌素，头孢克特(cefactor),头孢幾氨千，头孢羟酮，头孢曲溱，头孢西酮，头孢唑啉，头孢克將，头孢甲肝，头孢地唤，头孢幾千磺唑，头孢哌酮，头孢雷特，头孢噻肟，头孢替安，头孢咪唑，头孢匹胺，头孢泊將，头孢沙定，头孢磺咬，头孢塔齐定，头孢特仑新戊酯，头孢替唑，头孢布烯，头孢唑將，头孢曲松，头孢呋辛，头孢唑南，头孢乙腈钠，头孢氨节，头孢来星，头孢塞哽，头孢菌素，头孢瘗呤，头孢吡硫钠，头孢拉定，匹乌头孢氨千(pivcefalexin)，头孢塞吩，头孢克洛，头孢替坦，头孢丙烯，洛拉卡比，头孢他美，和头孢吡將；头霉素类，例如头孢拉宗，先4奪美他醇，头孢米诺，头孢非坦，和头孢西丁；单环p-内酰胺类，例如p塞肟单酰胺菌素，卡,莫南，以及替格莫南；氧头孢烯类，例如氟莫克西和莫克来它(moxolactam);林可酰胺类，例如氯林可霉素和林可霉素；大环内酯类，例如阿齐红霉素，碳霉素，克拉霉素，红霉素类及其衍生物，交沙霉素，白霉素，麦迪霉素，米奥卡霉素，竹桃霉素，伯霉素，罗他霉素，罗沙米星，罗红霉素，螺旋霉素和醋竹桃霉素；多肽类，例如安福霉素，杆菌肽，巻曲霉素，黏菌素，持久杀菌素，恩洛沙星(enylomycin),镰孢真菌素，短杆菌肽，短杆菌肽S，蜜柑霉素，多粘菌素，多粘菌素p-曱基磺酸，原始霉素，瑞斯西丁素，替考拉宁，硫链丝菌肽，结核放线菌素，短杆菌酪肽，短杆菌素，万古霉素，紫霉素，维及霉素和锌杆菌肽；四环素类，例如斯匹赛克林(spicycline)，氯四环素，氯莫环素，去甲氯四环素，强力霉素，胍甲环素，赖甲环素，甲氯环素，甲烯土霉素，二甲胺四环素，土霉素，青哌环素，匹派环素，吡咯烷曱基四环素，山环素，森诺西克林(senociclin)和四环素；以及2,4-二氨嗜啶，例如溴莫普林，四氧普林和三曱氧千二氨嘧啶；硝基吹喃类，例如呋喃它酮，呔漆咪峻，硝吹拉定，硝呋拉太，硝吹复林，硝吹吡醇，硝呋歧溱，硝呋妥因醇和呋喃妥英；喹诺酮类，例如，氨氟艰酸，西诺沙星，环丙沙星，二氟沙星，依诺沙星，多氟派酸，氟甲喹，洛美沙星，米洛沙星，萘啶酸，诺氟沙星，氧氟沙星，恶喹酸，培氟沙星，吡哌酸，吡咯嘧啶酸，罗索沙星，替马氟沙星，和多氟啶酸；磺胺类，例如乙酰基磺胺曱氧吡溱，乙酰基磺胺异恶唑，偶氮磺酰胺，卡磺胺，氯胺-p，氯胺-T,二氯胺-T,曱醛磺噻唑，N2-曱酸基-磺胺异嘧啶，N4-p-D-葡糖基磺胺，氨苄磺胺，4'-(甲基-氨磺酰基)磺胺苯(4'-(methyl-sulfamoyl)sulfanilanilide)，p-硝基磺胺漆唑，诺丙磺胺，羧苯曱磺胺醋酰，酰磺胺漆唑，柳氮磺嘧咬，琥珀酰磺胺p塞唑，苯酰磺胺，磺胺醋酰，磺胺氯哒，秦，磺胺柯衣酸，磺胺西汀，磺胺嘧啶，磺胺西考，磺胺地索辛，石典胺多辛，磺胺乙二唑，磺胺胍，磺胺呱诺，磺胺林，磺胺洛西酸，磺胺甲嘧咬，磺胺对甲氧嘧啶，磺胺二甲嘧啶，磺胺甲噻唑，磺胺托嘧啶，磺胺甲噁唑，磺胺甲氧嗪，磺胺美曲，磺胺柯衣定，磺胺噁唑，对氨基苯磺酰胺，对氨基苯磺酰胺甲磺酸三乙醇胺盐，4-对氨基苯磺酰胺水杨酸(4-sulfanilamidosalicyclicacid),N4-磺胺酰磺胺，磺胺脲，N-对胺苯磺酸-3,4-二曱苯酰胺，磺胺硝苯，磺胺培林，磺胺苯吡唑，磺胺普罗林，磺胺吡。秦，磺胺嘧啶，磺胺异噻唑，磺胺均三嗪，磺胺噻唑，磺胺硫脲，磺胺托拉米，磺胺二甲异嘧啶和磺胺二甲基异噁唑；砜类，例如醋氨苯砜，醋地砜，磺胺苯砜，二氨二苯砜，地百里砜，葡胺苯砜，苯丙砜，琥珀氨苯砜，对氨基苯磺酸，p-对磺胺酰基千胺，p，p'-二氨苯砜-N,N'双半乳糖苷(p,p'-sulfonyldianiline-N,N'digalactoside),阿地砜和漆唑砜；脂肽类，例如，达帕托霉素；唑烷酮类，例如，利奈唑胺；酮内酯类，例如，泰里霉素；以及各种各样的抗生素，例如，氯福克酚，海克西定，蛙皮素，六亚曱基四胺，六亚甲基四胺脱水亚甲柠檬酸盐，六亚曱基四胺马尿酸盐，六亚甲基四胺扁桃酸盐，六亚曱基四胺磺基水杨酸盐，硝羟喹啉，鲨胺，异冰片二甲酚，环丝氨酸，莫匹罗星，以及马铃薯球蛋白。优选的非类固醇抗炎因子包括，例如，地特布洛芬(detoprofen),双氯芬酸，间氟苯柳酸，依托度酸，非诺洛芬，氟吡洛芬，吲咮美辛，酮基布洛芬，美陆甲灭酸盐(mechlofenameate),曱灭酸，美洛昔康，萘部美昂(nabumeone),甲氧萘丙酸钠，奥沙普秦，吡罗昔康，舒林酸，托尔米汀，塞来昔布，罗非可昔布，水杨酸胆碱，塞尔塞特(salsate)，水杨酸钠，水杨酸镁，阿斯匹林，异丁苯丙酸，朴热息痛，对乙酰氨基酚，和伪麻黄碱，以及优选的类固醇包括，例如，氳化可的松，波尼松，氟泼尼龙，氟羟氢化泼尼松，地塞米松，倍他米松，可的松，泼尼松，甲基强的松龙，氟轻松，丙酮缩氟氢幾龙，和氟米龙。优选的麻醉剂包括，例如，苯坐卡因，苦味酸氨苯丁酯，丁卡因，二丁卡因，丙胺卡因，依替卡因，马比佛卡因，布比卡因，和利多卡因。优选的锌盐包括，例如，硫酸锌，氯化锌，乙酸锌，苯磺酸锌，硼酸锌，溴化锌，硝酸锌，甘油磷酸锌，苯曱酸锌，碳酸锌，柠檬酸锌，六氟硅酸锌，双乙酸三水合锌，氧化锌，过氧化锌，水杨酸锌，硅酸锌，锡酸锌，丹宁酸锌，钬酸锌，四氟硼酸锌，葡萄糖酸锌，以及甘氨酸锌。在本发明的药物组合物中使用的所有治疗因子可以以这些因子所使用的/>知的剂量范围范围使用。根据病人的临床状况、治疗目的(治疗或预防)、预计疗程以及本发明药物组合物所要治疗的感染或疾病的严重程度可以采取不同的浓度。剂量选择的另外考虑包括感染类型、病人年龄(例如，儿童、成人或老年人)、一般健康状况和共病状况。确定药用浓度在将本发明药物组合物与其它药物因子配制在一起的配药师、医学药剂师或执业医师的技术能力之内。治疗本发明所描述的药物组合物可以用于治疗或预防细菌感染以及与细菌感染有关的疾病。与细菌感染有关的疾病包括，但不限于多发性硬化(MS),风湿性关节炎(RA),炎症性肠道疾病(IBD)，间质性膀胱炎(IC)，纤维肌痛(FM)，自主神经功能紊乱(AND,神经介导的低血压)；坏疽性脓皮病(PG),慢性疲劳(CF),以及慢性疲劳综合症(CFS)。几组证据都导致细菌炎症和许多的炎症、自身免疫和免疫缺陷疾病相关联。因此，本发明描述了治疗与持续感染相关的，诸如自身免疫疾病、炎症性疾病以及发生在免疫损伤个体上疾病的慢性疾病的方法，通过使用本发明描述的利福拉齐制剂治疗需要治疗的病人体内的非多发型感染，或联合使用该利福拉齐和有效抗多种细菌的抗生素的治疗而实施该方法。可以使用本领域已知的诊断性实验评价所述治疗的进程已确定细菌的存在与否。也可以评价身体状况的改善以及与所述疾病典型相关的综合征。根据这些评价因素，医师可以相应地保持或调整抗菌治疗。当病人显示有细菌感染的情况时，本发明所描述的治疗也可以用于慢性免疫或自身免疫疾病的治疗。这些疾病包括，但不限于慢性肝炎、系统性红斑狼掩、关节炎、曱状腺炎(thyroidosis)、硬皮病、糖尿病、曱状腺机能亢进、白塞病(Beschet'sdisease)、以及移植物与宿主疾病(移植排斥)。本发明的治疗也可以用于治疗细菌感染是一种因素或辅助因素的任何紊乱。因此，除了上述免疫和自身免疫疾病之外，当通过本发明所描述的检测方法显示出紊乱与衣原体感染相关时，本发明也可以用于治疗各种紊乱；例如，可以治疗各种感染，其中许多都产生原发或继发综合征的炎症，包括但不限于，脓毒综合征、恶病质、由急性或慢性细菌感染引起的循环衰竭和休克、由细菌、病毒或霉菌引起的急性和慢性寄生性和/或感染性疾病，例如HIV、AIDS(包括恶病质、自身免疫紊乱、AIDS痴呆复合体和感染的综合征)。在这些各种的炎症性疾病中，有一些特征通常被认为是炎症过程的特点。它们包括微脉管系统穿透、血液成分渗入细胞间隙，以及白细胞迁移至炎性组织。肉眼可见的水平上，其通常伴有常见的临床指征红斑、水肿、敏感(痛觉过敏)以及疼痛。本发明所描述的方法也适宜于治疗炎症性疾病，例如慢性炎症性病变和血管炎症性病变，其包括"渚如动月永瘤、誇疾、肉状瘤病、'隄性炎症性肠疾病、溃疬性结肠炎以及克罗恩氏病(Crohn'sdisease)的慢性炎症性病变，和诸如但不限于，弥漫性血管内凝血、动脉硬化和川崎病变(Kawasaki'spathology)的血管炎症性病变。在炎症性疾病显示与细菌感染相关时，本发明还可用于治疗诸如冠状动脉疾病、高血压、中风、哮喘、慢性肝炎、多发性硬化病、外周神经病变、慢性或反复性咽喉痛、喉炎、气管支气管炎、慢性血管性头痛(包括偏头痛、集束性头痛和紧张性头痛)和肺炎的这些炎症性疾病。当紊乱与细菌感染相关时，可以被治疗的这些紊乱还包括，但不限于神经退化性疾病，其包括但不限于脱髓鞘疾病，例如多发性硬化症和急性横贯性脊髓炎；锥体束外和小脑失调，例如皮质脊髓系统损伤；基底核失调或小脑失调；诸如亨廷顿舞蹈病和老年性舞蹈病的运动机能亢奋性运动失调；药物-秀导的运动失调，例如由阻断中枢神经系统多巴胺受体的药物i秀导的失调；运动功能减退性运动失调，例如，帕金森氏症；进4亍寸生斗亥上'性麻瘠(progressivesupranucleopalsy);小月卤和脊骨i小月亩失调(脊髓性共济失调、弗里德赖希共济失调、小脑皮质退化、多发性系统退化(门塞尔(Mencel)、代-托二氏综合征、斯-德尔格综合征(Shi-Drager)、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph));以及系统性失调(雷弗素姆病(Refsum'sdisease)、无|3脂蛋白血症(abetalipoprotemia)、共济失调、毛细管扩张、和线粒体多系统失调)；脱髓鞘性核紊乱，例如多发性硬化症、急性横贯性脊髓炎；运动单位失调，例如神经性肌肉萎缩(前角细胞退化，例如月几萎缩性脊髓侧索石更化症，嬰儿型脊髓肌肉萎缩和幼年型脊髓肌肉萎缩)；阿耳茨海默氏病；中年唐氏综合征；弥漫性路易小体病(DiffUseLewybodydisease);路易小体型老年性痴呆(seniledementiaofLewybodytype);韦-柯二氏综合征(Wernicke-Korsakoffsyndrome);慢性酒精中毒；克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease);亚急性硬化全脑炎，哈勒沃登-施帕茨病(Hallerrorden-Spatzdisease);和拳击员痴呆。我们还认识到，当通过本发明描述的诊断方法显示包括肺瘤或其它恶性肺瘤的恶性病变与细菌感染相关时，也可以治疗这些恶性病变，例如但不限于，白血病(急性、慢性中幼粒细胞型，慢性淋巴细胞型和/或骨髓增生异常综合征)；淋巴瘤(何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤，例如恶性淋巴瘤(伯基特淋巴瘤或蕈样真菌病))；癌症(例如结肠癌)及其癌转移；肺瘤相关性血管增生；婴儿型血管瘤；以及酒精诱导性肝炎，眼部血管再生，银屑病，十二指肠溃疡，女性生殖道血管增生。外周动脉疾病在美国和其它西方社会，动脉硬化及其并发症占成人死因的一半，其发病率在发展中国家也逐步增高。证据显示，动脉硬化是慢性炎症性疾病，其导致对感染因子在其中扮演的角色进行了大量的研究。尽管动脉硬化牵涉到各种病毒和细菌，到目前为止，根据大量的流行病学研究和实验研究，肺炎衣原体显示出最强烈的相关性。外周动脉阻塞性疾病(PAOD;也称为外周动脉疾病(PAD))由动脉^更化或产生动脉狭窄的炎症病程引起，或由与作为基础的动脉硬化疾病相关的血栓形成引起。PAOD常见的发病部位为四肢。动脉硬化的病程引起内膜增厚和形成伸入动脉腔隙内的斑块，降低了受累动脉段的有效腔隙半径，对血流产生解剖学上的，有时为功能性的阻塞。当出现这些症状时，血管内阻力增加，可以导致末梢灌注压降低和血流减少。在全科医师的执业中发现，PAOD影响20%到30%的年龄在50岁及以上的男性和女性，并且其与其它类型的冠状动脉疾病，特别是动脉硬化和相关普通功能损害(例如，步行缓慢或持久力下降)相关，并且对生活自理能力产生非常大的不利影响。可以使用多普勒记录的心脏收縮压，以踝-上臂心脏收缩压比率做微分可靠地检测PAOD。本发明提供了治疗动脉硬化相关疾病，例如动脉硬化或外周动脉疾病的方法，该方法给予患有所述疾病的病人(1)利福拉齐和(2)亲脂性抗氧化剂以共同有效治疗所述疾病的剂量。使用所述发明的方法，在14天内先后以两种组分用药或者同时用药。可以将两种组分制备成单一的组合物，也可以各自制备和用药。在本发明的联合治疗中，可以独立地控制联合用药中每一组分用药的剂量和频率。例如，亲脂性抗氧化剂可以每天用药三次，而利福拉齐可以每周用药一次。联合治疗可以间断循环进行，其包括停药期，以使病人的机体有机会从任何未预见的副作用中复原。最后，开处方者将决定剂量和配方用量。另外，有效剂量可以是，根据管理当局(例如美国食品药品管理局)决定和批准的每一组分的单独使用范围内，本发明组合物中化合物在治疗患有动脉硬化的病人中安全和有效的剂量。联合使用利福拉齐和亲脂性抗氧化剂可以用以，例如减少动脉硬化病人的肺炎衣原体负荷和斑块区域狭窄，特别是在肺炎衣原体感染加重了斑块沉积之处。本发明的药物组合物的用药也可以用于达到以下目的(1)降低间歇性跛行的发生和/或严重性；(2)减少与PAOD病程相关的功能损害；(3)减少一定时间内的血管受阻以及相关的并发症的数量和/或频率；(4)减少一定时间内心血管并发症的数量和/或频率；(5)减少动脉斑块的局部炎症；(6)减少动务^硬化斑块的大小；(7)减少一种或多种炎症生物标记物的水平(例如，C-反应蛋白，IL-6，IL-ll，脂蛋白相关磷脂酶A2，福兰它金(fractalkine)，单核细胞趋化蛋白1，新喋呤，肿瘤坏死因子受体I和II，选择素，纤维蛋白原，ICAM-l,VCAM-l,髓过氧物酶)；(8)减少与血管成形术和/或支架放置术相关的临床并发症；(9)减少支架放置术后发生的内膜肥大和以及支架内和支架周边的再狭窄；(10)减少血管平滑肌细胞增殖和/或血管平滑肌细胞增殖的细胞和分子产物(包括由Toll受体-2通路所介导的(参见Yang等人爿Wen'osc/erJ7wom6/^yc历o/.,25:2308-2314,2005));或(ll)恢复病人的内皮功能和效力。以下实施例是为本领域技术人员提供完整的公开和描述如何实施、制备和评价本发明所要求的方法及化合物，只单纯意在示范本发明，并不意在限定。实施例1:制备含有2.5mg利福^立齐的液体填充"交嚢。将PEG-35蓖麻油(CremophorELP),抗坏血酸棕榈酸酯，PluronicF68,PEG400,水，BHT,以及利福拉齐按下文表2提供的比例混合。用液体填充胶嚢以制备各自含有2.5mg利福拉齐的液体填充胶嚢。根据预计填充体积为0.6mL,密度为1.0421g/mL计算每胶嚢的填充总量。表2(制剂A)<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>实施例2:制备含有12.5mg利福拉齐的液体填充胶嚢。将PEG-35蓖麻油(CremophorELP),抗坏血酸棕榈酸酯，PluronicF68，PEG400,水，BHT，以及利福拉齐按下文表3提供的比例混合。用液体填充胶囊以制备各自含有12.5mg利福拉齐的液体填充胶嚢。根据预计填充体积为0.6mL,密度为1.0421g/mL计算每胶嚢的填充总量。表3(制剂B)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>实施例3:制备含有2.5mg利福拉齐的液体填充胶囊。将PEG-35荒麻油(CremophorELP),抗坏血酸棕榈酸酯，PEG-6杏仁油(LabrafilM1944CS),PEG-8辛,癸酸甘油酯(Labrasol),BHT,以及利福拉齐按下文表4提供的比例混合。用液体填充胶嚢以制备各自含有2.5mg利福拉齐的液体填充月交嚢。根据预计填充体积为0.6mL,密度为0.9911g/mL计算每胶嚢的填充总量。表4(制剂C)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>实施例4:制备含有12.5mg利福拉齐的液体填充胶囊。将PEG-35蓖麻油(CremophorELP),抗坏血酸棕榈酸酯，PEG-6杏仁油(LabrafilM1944CS),PEG-8辛船癸酸甘油酯(Labrasol),BHT，以及利福拉齐按下文表5提供的比例混合。用液体填充胶嚢以制备各自含有12.5mg利福拉齐的液体填充胶嚢。根据预计填充体积为0.6mL,密度为0.9911g/mL计算每胶嚢的填充总量。表5(制剂D)<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>实施例5:制备含有5mg利福拉齐的液体填充胶嚢。混合PEG-35蓖麻油(3,102g),PluronicF68(44g),PEG400(1,034g),水(220g)和利福拉齐(30.743g),使体积为4.058L，利福拉齐浓度为0.132mL/mg。用液体填充胶嚢以制备各自含有5mg利福拉齐的液体填充胶嚢(填充重量为0.66g,填充体积为0.68mL)。实施例6:制备不含有表面活性剂抗氧化剂的利福拉齐制剂。根据下文表6-8提供的比例混合每一制剂需要的赋形剂和利福拉齐。用液体填充胶嚢以制备各自含有12.5mg利福拉齐的液体填充胶嚢。表6制剂E<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>实施例7:利福拉齐在表面活性剂和表面活性剂混合物中溶解度。过量的利福拉齐，药物用赋形剂或赋形剂混合物在指定的温度中24小时持续混合以进行平衡。在平衡末期，通过离心去除不溶解的药物，用紫外分光光度计和/或HPLC检测以确定利福拉齐的浓度。表9提供了制剂M1-M10的组分，表10提供了溶解度数据。表9利福4i齐制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>a:在37。C平衡；b:在60。C平衡以熔化PEG1500;c:标准差；d:NA二未得到。实施例8:各种制剂的利福拉齐稳定性。测定本发明的各种液体填充胶嚢制剂的利福拉齐稳定性作为储存条件的函数。在设定的条件储存后，使用清洁的剃刀片切开每一粒胶嚢，将内容物溶解于曱醇，对内容物超声处理5-10分钟，清洗，稀释至终浓度为0.1mg/mL。使用反向HPLC(波长635nm和230nm;流速l.OmL/分钟；运行时间25分钟；流动相(A)25mMpH5.5磷酸緩冲液，(B)曱醇；线性梯度(。/oA/。/oB，分钟)(25/75，0),(5/95,20),(25/75，20.5)，(25/75,25);注射体积20|nL)对溶液进行分析。利福拉齐N-氧化物的相对保留时间为0.47(利福拉齐=1.0)。通过与常规标准比较评价每一样本中N-氧化物杂质量。表ll显示了结果。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>a:所有制剂每粒胶嚢都含有12.5mg的利福拉齐b:ND=未^r观'J;c:NA=未冲全测出在制剂F和G中使用的BHT的剂量，根据其毒性，被限制到0.03%(w/w),其中BHT是仅有的抗氧化剂。因此，这些制剂的保护性效果是有限的，除非含有另一种抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯。实施例9:进食和禁食状态下液体填充胶嚢的药物动力学。对健康雄性毕尔格犬单独经口给药5mg的利福拉齐之后，测定药物动力学参数。利福拉齐被制备成实施例5的液体填充胶嚢，或者根据美国专利5,547,683所描述的含有;f敖颗粒利福拉齐的粉末填充胶嚢。进食和禁食状态下对两种制剂都进行给药。所有动物在定量给药前都要禁食过夜。被指定为"进食"的动物通过强祠法在定量给药前约30分钟内联合给以比例为1:3(例如，250g犬食和750g水)，用药体积为20mL/kg的犬食和水，在用药约4小时后可随意提供食物。"禁食"组动物在定量给药前不进食，在用药后禁食直至用药后约4小时。在任一剂量形式的利福拉齐用药后，在时间点0(用药前)以及在用药后的以下小时l.O、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24、36、48、72、96、168、216(第10天)、336(第15天)、420、和504(21天)采集血浆样本(EDTA管内5.0mL)测定血浆中利福拉齐血浆浓度。通过使用WinNonlin⑧进行无房室分析以计算药物动力学端点和参数。计算药物动力学参数Tm肌、Cmax、AUCt、AUC。、T^(清除)和F(生物利用度)以及各自的变异系数(CV)。表ll列出了结果。通过与静脉给药利福拉齐观察到的药物动力学曲线比较，确定100%生物利用度。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>与利福拉齐微颗粒制剂相比，利福拉齐液体填充胶嚢显示出令人惊奇的升高Cmax在进食状态增高1.8倍，禁食状态下3.5倍，以及AUCeo在进食状态增高1.7倍，禁食状态下2.0倍。与利福拉齐微颗粒制剂相比，液体填充胶嚢利福拉齐还显示出令人惊奇的生物利用度的升高在进食状态增高1.7倍，禁食状态下2.0倍。根据液体填充胶嚢制剂获得的进食和禁食数据的对比，即AUCo0(1400对1420)和C,(96.5对95.8),显示药物动力学参数没有变化，例如，没有"食物效应"。与之不同的是，在进食和禁食状态下AUCTO(685对830)以及Cm^(27.2对52.8)显示出的差异表明，利福拉齐4效颗粒制剂具有巨大的食物效应。与微颗粒制剂相比，观察出液体填充制剂的C腿的变异系数得到降低动物进食状态下降1.6倍，动物禁食状态下降4.8倍，AUC^的变异系数得到降低动物进食状态增高2.7倍，动物禁食状态增高2.7倍。本发明组合物在Cmax、AUCoo和生物利用度上可以有近似的行为模式。制剂的改变对利福拉齐的消除半衰期(T1/2)没有影响。实施例10:利福拉齐制剂根据上述内容制备表12-19的制剂。这些制剂可以用于本发明的方法、药盒和组合物。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>表13<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>表14<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>表16<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表17<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表18<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表19<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>其它实施方案本说明书所述及的所有出版物、专利申请文件和专利文件都通过引用被并入本发明。当结合特定的实施方案对本发明进行描述时，应当理解可以进行进一步的修改。因此，本申请意在覆盖整体上根据本发明原则对本发明作出的任何改变、使用或调整，包括在本领域已知或常规惯例范围内对本公开文件的改变。其它的实施方案也在权利要求的范围内。权利要求1.一种用于单位剂量形式经口给药的药物组合物，其包含利福拉齐、一种或多种表面活性剂，和亲脂性抗氧化剂，其中，所述一种或多种表面活性剂占所述组合物的20％到99％(w/w)。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述一种或多种表面活性剂占所述组合物的75%到95%(w/w)。3.根据权利要求l所述的药物组合物，其特征在于，所述亲脂性抗氧化剂选自类胡萝卜素、生育酚及其酯、生育三烯酚及其酯、视黄醇及其酯、抗坏血酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、2,6-二叔丁基对甲基苯酚(BHT)、没食子酸丙酯，以及它们的混合物。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述亲脂性抗氧化剂为抗氧化剂表面活性剂。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧化剂表面活性剂为棕榈酸视黄酯、抗坏血酸棕榈酸脂，或生育酴-PEG-1000-琥珀酸酯。6.才艮据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有1到50%(w/w)的选自视黄醇、棕榈酸视黄酯、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚、生育三烯酚和生育酚-PEG-1000-琥珀酸酯的第一亲脂抗氧化剂，以及小于0.1%(w/w)的选自生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚烟酸酯、生育酚琥珀酸酯、生育三烯酚、生育三烯酚乙酸酯、生育三烯纷烟酸酯、生育三烯酚琥珀酸酯、类胡萝卜素、BHT、BHA，以及没食子酸丙酯的第二亲脂性抗氧化剂。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有1到20%(w/w)的所述第一亲脂性抗氧化剂。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其进一步含有选自醇类、聚乙二醇，以及它们的混合物的亲水性助溶剂。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述亲水性助溶剂选自乙醇、丙二醇、丙三醇，以及它们的混合物。10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述亲水性助溶剂为分子量在200和10,000Da之间的聚乙二醇。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其包括PEG-35蓖麻油。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其包括0.2到2.5。/。(w/w)的利福拉齐、75到85%(w/w)的PEG-35荛麻油、0.5到1.5%(w/w)的普郎尼克F68、8到15%的PEG-400、1.5到2.5。/。(w/w)的抗坏血酸棕榈酸酯、0.01到0.05%(w/w)的BHT,以及1.5到2.5%(w/w)的水。13.根据权利要求1所述的药物组合物，其包括PEG-35荒麻油、PEG-8辛,癸酸甘油酯、以及PEG-6杏仁油。14.根据权利要求13所述的药物组合物，其包括0.2到2.5%(w/w)的利福拉齐、22到28。/。(w/w)的PEG-35蓖麻油、45到50%(w/w)的PEG-6杏仁油、20到25%的PEG-8辛^/癸酸甘油酯、1.5到2.5%(w/w)的抗坏血酸棕榈酸酯，以及0.01到0.05%(w/w)的BHT。15.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述利福拉齐在所述一种或多种表面活性剂中的溶解度大于16mg/mL。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述利福拉齐在所述一种或多种表面活性剂中的溶解度大于20mg/mL。17.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述单位剂量形式含有1和30mg之间的利福4立齐。18.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种表面活性剂以对禁食病人足以产生小于60%的C臓变异系数的剂量存在。19.根据权利要求l所述的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种表面活性剂以对禁食病人足以产生小于40%的AUC。变异系数的剂量存在。20.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种表面活21.—种以单位剂量形式经口给药的药物组合物，其含有利福拉齐和抗氧化剂表面活性剂。22.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧化剂表面活性剂为棕榈酸视黄酯、抗坏血酸棕榈酸脂，或生育酚-PEG-1000-琥珀酸酯。23.—种以单位剂量形式经口给药的药物组合物，其含有利福拉齐、表面活性剂，和亲脂性抗氧化剂，其特征在于，所述亲脂性抗氧化剂以足以还原利福拉齐氧化的剂量存在。24.根据权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，将所述单位剂量形式在25°C、60%相对湿度储存一个月的时间，转化为利福拉齐N-氧化物的所述利福拉齐小于0.2%。25.根据权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，将所述单位剂量形式在25。C、60%相对湿度储存六个月的时间，转化为利福拉齐N-氧化物的所述利福拉齐小于0.2%。26.根据权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，将所述单位剂量形式在25°C、60%相对湿度储存十二个月的时间，转化为利福拉齐N-氧化物的所述利福拉齐小于0.2%。27.—种治疗病人细菌感染的方法，所述方法包括对所述病人施用含有权利要求1-30中任一项所述的含有利福拉齐的药物组合物，其中，所述利福拉齐以有效治疗所述感染的剂量用药。28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述感染选自社会获得性肺炎、上呼吸道和下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、医院获得性肺部感染、急性细菌性中耳炎、细菌性肺炎、并发感染、非并发感染、肾盂肾炎、腹内感染、深部脓肿、细菌脓血症、中枢神经系统感染、菌血症、伤口感染、腹膜炎、脑膜炎、烧伤后感染、泌尿生殖道感染、胃肠道感染、骨盆炎症疾病、心内膜炎、以及jk管内感染。29.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述药物组合物用药用于预防由外科手术或修复器械移植引起的感染。30.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述细菌感染由革兰氏阳性菌引起。31.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述细菌感染由多药物耐药性细菌引起。32.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述细菌感染由肺炎衣原体和沙眼衣原体引起。33.—种在被诊断患有动脉硬化相关疾病的病人中治疗所述疾病的方法，所述方法包括对所述病人同时施用(1)利福拉齐和(2)亲脂性抗氧化剂，或在14天内接连施用以能够共同有效治疗所述病人所述疾病的剂量。34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述疾病为动脉硬化或外周动月永疾病。35.—种药物组合物，其含有(1)利福拉齐和(2)亲脂性抗氧化剂，其中，所述利福拉齐和所述亲脂性抗氧化剂各自以对病人用药时能够共同有效治疗动脉硬化相关疾病的剂量存在。36.根据权利要求35所述的药物组合物，其特征在于，所述疾病为动脉硬化或外周动脉疾病。37.—种药盒，其包括(1)含有利福拉齐和亲脂性抗氧化剂的组合物；以及(2)对被诊断为动脉硬化相关疾病的病人施用所述组合物的说明书。38.—种药盒，其包括(1)利福拉齐；以及(2)对被诊断为动脉硬化相关疾病的病人施用所述利福拉齐和亲脂性抗氧化剂的说明书。39.根据权利要求37或38所述的药盒，其特征在于，所述疾病为动脉硬化或外周动脉疾病。全文摘要本发明的特征为含有利福拉齐、表面活性剂、亲脂性抗氧化剂的药物组合物及其使用方法。文档编号A61K31/535GK101437518SQ200780016261公开日2009年5月20日申请日期2007年4月5日优先权日2006年4月6日发明者帕纳约蒂斯·P·康斯坦丁尼德斯,阿瑟·米凯利斯申请人:活跃生物药物学有限公司