专利名称：：蒿甲醚和本芴醇的高剂量口服药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及蒿甲醚(artemether)和本芴醇(lumefantrine)的高剂量口服药物组合物及其制造方法。所述组合物包含蒿甲醚和本芴醇，其中蒿甲醚的含量从约40mg至约80mg，本芴醇的含量从约240mg至约480mg。该组合物可用于治疗非并发性恶性疟原虫(尸/wmo&wm/a/";pamm)感染，其中包括多种药物耐性区域的品种。
背景技术：
：疟疾是一种由蚊传播的寄生虫病。它使全世界有数百万人受到感染并造成很高的发病率和死亡率。非并发性疟疾的症状有发热、头痛、肌肉酸痛和呕吐。这种寄生虫已经对许多之前有效的药物产生耐药性，因此已经采用药物组合以试图预防进一步的耐药性。蒿甲醚-本芴醇是这种药物组合中的一种，它被用来治疗非并发性恶性疟原虫(尸/fl/c—wm)感染，其中包括多种药物耐性区域的品种。本芴醇是一种外消旋芴衍生物，其2-二丁基氨基-l-[2,7-二氯-9-(4-氯苯亚甲基)-9H-氟-4-基]-乙醇。其在结构上与包括奎宁、甲氟喹和卤泛曲林在内的抗疟药的芳基-氨基醇基团一致。蒿甲醚是一种衍生自青蒿素的二氢青蒿素的甲基醚衍生物，化学名为(3R，5aS，6R,8aS，9R，10S，12R，12aR)-八氢-10-甲氧基-3，6,9-三甲基-3，12-环氧-12H-吡喃并[4,3-j]-l,2-苯并二氧杂环庚烯。WO92/02217披露了一种包含本芴醇和蒿甲醚的协同抗疟组合物。其中披露的组合物包括诸如含有20mg蒿甲醚和120mg本芴醇的片剂剂型。含有蒿甲醚和本芴醇的固定剂量抗疟组合物市场又售，其形式为含20mg蒿甲醚和120mg本芴醇的片齐U(20+120mg药片)。由诺华公司(Novartis)以商品名Coarten^/Riam^出售。Coartem⑧的剂量方案非常复杂，且每剂的药片数取决于体重。在半免疫患者中，制造商推荐4-剂方案，包括在O、8、24和48小时服用l、2、3或4片药片。成人的整个疗程为16片药片，总剂量为320mg蒿甲醚+1920mg本芴醇。在多耐药性恶性疟原虫发病区域以及在无免疫性的患者中采用加强的6-剂方案，推荐方案为在0和8小时时给予上述剂量并在接下来的2天给予两次日剂量，如表1所示。因此，成人的方案为在0和8小时时服用4片药片并在第二和第三天每天两次每次服用4片药片。表1.用Coarterr^治疗时蒿甲醚和本芴醇的剂量方案体重(Kg)每剂的药片数(0、8、24、36、48和60小时)每剂中蒿甲醚(A)和本芴醇(L)的含量<10不推荐10-14120mgA+120mgL15-24240mgA+240mgL25-34360mgA+360mgL>35480mgA+480mgL因此，如上表所证实，一天当中服药负担非常沉重。此外，这种剂量方案可能导致精神错乱、可靠性低以及患者不顺从。因此，需要有一种蒿甲醚和本芴醇的高剂量口服药物组合物，如片剂，其具有令人满意的溶解度和生物利用度，并能代替每剂摄取多片药片，从而提高患者的顺应性。故而，本发明涉及蒿甲醚和本芴醇的高剂量口服药物组合物，所述组合物包含含量从40mg至80mg的蒿甲醚，含量从240mg至480mg的本芴醇。与20+120mg市售制剂相比，该组合物能提高患者的顺应性和接受性。此外，本发明提供了蒿甲醚和本芴醇的可分割药片，其具有一条或多条用来将药片分段的记号线(scoreline)，从而可根据处方或需要每次给予每片药片中所含的活性物质的全部或一半或四分之一。-2-发明概述i曰麻一水^琉卡:^;(:旦/11:下——*[{1普田施实主口女:^疏的宜为1兽门日R汰物如4物，所述组合物包含含量从40mg至80mg的蒿甲醚，含量从240mg至480mg的本芴醇，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。根据另一个实施方式，提供了一种蒿甲醚和本芴醇的高剂量口服药物组合物，所述组合物包含含量为40mg的蒿甲醚，含量为240mg的本芴醇，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。根据另一个实施方式，提供了一种蒿甲醚和本芴醇的高剂量口服药物组合物，所述组合物包含含量为60mg的蒿甲醚，含量为360mg的本芴醇，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。根据再一个实施方式，提供了一种蒿甲醚和本芴醇的高剂量口服药物组合物，所述组合物包含含量为80mg的蒿甲醚，含量为480mg的本芴醇，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。根据另一个实施方式，提供了一种可分割的蒿甲醚和本芴醇药片，其包含含量从40mg至80mg的蒿甲醚，含量从240mg至480mg的本芴醇，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中，所述药片在其表面具有一条或多条记号线，利用该记号线能将药片分割成多个使用部分。根据再一个实施方式，提供了一种可分割的蒿甲醚和本芴醇药片，其包含含量为80mg的蒿甲醚，含量为480mg的本芴醇，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中，所述药片在其表面具有一条或多条记号线，利用该记号线能将药片分割成多个使用部分。根据再另一个实施方式，提供了一种治疗疟疾的方法，该方法包括给予有此需要的患者蒿甲醚和本芴醇的高剂量口服药物组合物，所述组合物包含含量从40mg至80mg的蒿甲醚，含量从240mg至480mg的本芴醇，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。发明详述该蒿甲醚和本芴醇的高剂量口服药物组合物包含含量从40mg至80mg的蒿甲醚，含量从240mg至480mg的本芴醇，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。优选地，该高剂量口服药物组合物包含含量为40mg的蒿甲醚和含量厶tv/"i^mj'"^jh卞；口里/ywj问.ihjx'ihpq里/yjuv/u且gw:j^h、Ht;w口量为80mg的蒿甲醚和含量为480mg的本荷醇。术语"蒿甲醚"在本文和附加权利要求中是指蒿甲醚游离基。术语"本芴醇"在本文和附加权利要求中是指本芴醇或其对映体。术语"可分割药片"在本文和附加权利要求中是指在药片表面具有一条或多条记号线的片剂，利用该记号线能将药片分割成多个使用部分。该口服药物组合物可采取片剂或胶囊的形式。优选地，所述组合物是片剂。"药学上可接受的赋形剂"可选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂/助流剂、增溶剂/湿润剂等中的一种或多种。合适的粘合剂包括像膜一样具有充足弹性和结构稳定性的聚合物。通常，粘合剂可选自以下物质中的一种或多种纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素；树胶，如黄原胶、阿拉伯胶和黄蓍胶；水溶性乙烯吡咯烷酮聚合物，如聚乙烯吡咯垸酮和乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物；以及糖类，如山梨醇和甘露醇。合适的稀释剂可选自以下物质中的一种或多种糖类，如右旋糖、葡萄糖和乳糖；糖醇类，如山梨醇、木糖醇和甘露醇；纤维素衍生物，如粉末纤维素和微晶纤维素；以及淀粉，如玉米淀粉、预胶凝淀粉和玉米淀粉。合适的崩解剂可选自以下物质中的一种或多种淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮和玉米淀粉。润滑剂/助流剂可选自以下物质中的一种或多种硬脂酸镁、滑石、硬脂酰富马酸钠和胶体二氧化硅。增溶剂/湿润剂可选自十二垸基硫酸钠和聚山梨酯80中的一种或多种。片剂或胶囊形式的组合物可通过本领域技术人员已知的常规方法制备，如通过湿法造粒、干法造粒或直接压片。本发明提供了几种制备蒿甲醚和本芴醇的高剂量口服药物组合物的方法。一种方法包括将蒿甲醚和本芴醇和一种或多种药学上可接受的赋形剂掺合在一起以获得掺合物，然后将该掺合物直接压片以获得药片。另一种方法包括以下步骤:a)将蒿甲醚和本芴醇与一种或多种药学上可接受的赋形剂掺合在一起以获得第一掺合物，b)使一种或多种湿润剂吸附于一种或多种药学上可接受的赋形剂以获得第二掺合物，和c)混合步骤(a)和步骤(b)中获得的掺合物，然后通过压片获得药片。第三种方法包括以下步骤a)使一种或多种湿润剂吸附于一种或多种药学上可接受的赋形剂以获得掺合物，b)将蒿甲醚和本芴醇与步骤1的掺合物混合，然后通过压片获得预压片，c)使步骤(b)中获得的预压片尺寸縮小(desizing)，然后与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合以获得最终掺合物，和d)压制步骤(c)的最终掺合物以获得药片。第四种方法包括以下步骤a)使一种或多种湿润剂吸附于一种或多种药学上可接受的赋形剂以获得掺合物，b)混合蒿甲醚、本芴醇和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，然后通过压制以获得预压片，c)使步骤(b)中获得的预压片尺寸縮小，然后与步骤(a)中获得的掺合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂混合以获得最终掺合物，和d)压制步骤(c)的最终掺合物以获得药片。本发明的高剂量口服药物组合物的形式可以是在药片表面具有一条或多条记号线的可分割药片。所述记号线可位于药片的不同位置，如沿着药片的上表面和下表面。记号线的特殊位置允许将药片精确地等分成两份、三份和四份以供患者使用。用这种方式从药片上分下的每份活性物质本身构成了一种新的单独药物剂量，因此可由相同的有关剂量准确度和允许限的处方管理，例如，当可分割药片(例如具有圆形水平截面的药片)表面具有两条记号线时，其中所述记号线可径向排列并相互垂直，则可将药片分成相等的四个使用部分。本发明还提供了本发明的蒿甲醚和本芴醇的高剂量口服药物组合物，该组合物包含含量为40mg的蒿甲醚和含量为240mg的本芴醇，其生物等价于两片诺华公司(Novartis)制造的Coartem。本发明还提供了本发明的蒿甲醚和本芴醇的高剂量口服药物组合物，该组8合物包含含量为60mg的蒿甲醚和含量为360mg的本芴醇，其生物等价于三片诺华公司制造的Coartem。本发明还提供了本发明的蒿甲醚和本芴醇的高剂量口服药物组合物，该组合物包含含量为80mg的蒿甲醚和含量为480mg的本荷醇，其生物等价于四片诺华公司制造的Coartem。尽管已经通过具体实施方式描述了本发明，但某些修饰和等价形式对于本领域技术人员而言将是显而易见的并包含在本发明范围之内。实施例1:成分含量(mg/片)(80+480mg)蒿甲醚80.0本荷醇480.0微晶纤维素(MCC112)250.0羟丙基甲基纤维素20.0交联羧甲基纤维素钠120.0胶体二氧化硅20.0硬脂酸镁30.0药片重量1000.01.蒿甲醚和本芴醇与微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠一起通过特定筛筛分，并在双锥搅拌器中掺合以获得掺合物。2.将步骤1的掺合物再和筛过的胶体二氧化硅和硬脂酸镁掺合在一起以获得最终掺合物。3.用批准的加工方法压制步骤2的最终掺合物以获得药片。实施例2-4:含量含量含量成分(mg/片)(mg/片)(mg/片)实施例2实施例3实施例440+240mg60+360mg80+480mg颗粒内蒿甲醚40.060.080.0本苑醇240.0360.0480.0微晶纤维素42.663.985.2交联羧甲基纤维素钠56.084.0112.0羟丙基甲基纤维素8.012.016.0胶体二氧化硅10.015.020.09<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>1.蒿甲醚和本芴醇通过特定筛筛分并几何混合以获得混合物。2.在步骤1所得混合物中加入微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅以获得掺合物。3.压制步骤2所得掺合物以获得预压片，确定其大小(sized)并通过特定筛筛分以获得颗粒。4.将聚山梨酯80吸附于微晶并通过特定筛筛分以获得掺合物。5.将步骤4获得的掺合物与步骤3获得的颗粒混合以获得混合物。6.在步骤5所得混合物中加入筛过的微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁并混合以获得最终掺合物。7.用批准的加工方法压制步骤6的最终掺合物以获得药片。上述实施例的稳定性数据和溶解曲线如下表l<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>上述数据显示，制备后不久蒿甲醚和本芴醇在组合物中是稳定的。此外，即便在加速条件下储存约2个月后该组合物也有可接受的功效。表2实施例4的溶解曲线蒿甲醚在1800mlpH7.0磷酸缓冲液+3.0%十二垸基硫酸钠中釆用USPII型方法以100rpm处理得到的溶解曲线。本芴醇在1800mlO.INHC1+3.0%苯扎氯铵中采用USPII型方法以75rpm处理得到的溶解曲线。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表3实施例2的试验〈]<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4实施例2的溶解曲线蒿甲醚在1800mlpH7.0磷酸缓冲液+3.0%十二烷基硫酸钠中采用USPII型方法以100rpm处理得到的溶解曲线。本芴醇在1800ml0.1NHC1+3.0%苯扎氯铵中采用USPII型方法以75rpm处理得到的溶解曲线。_<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>尽管上面已经描述了具体的高剂量口服药物组合物，但显而易见的是，可对本文详细描述的组合物做出的各种修饰和组合而不背离本发明的精神和范围。例如，考虑了其他示例性的片剂配方来制备蒿甲醚和本芴醇的高剂量口服药物组合物，如实施例5-12中所述。实施例5-6:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>过程1.蒿甲醚和本荷醇与微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠一起通过特定筛筛分，并在双锥搅拌器中掺合以获得掺合物。2.将步骤1的掺合物再和筛过的胶体二氧化硅和硬脂酸镁掺合在一起以获得最终掺合物。3.用批准的加工方法压制步骤2的最终掺合物以获得药片。实施例7-9:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>过程；1.混合微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠以获得混合物。2.将聚山梨酯80吸附于步骤1的混合物，并通过特定筛筛分以获得掺合3.蒿甲醚和本芴醇通过特定筛筛分并与步骤2的掺合物混合，然后与筛过的胶体二氧化硅和硬脂酸镁掺合在一起以获得最终掺合物。4.用批准的加工方法压制步骤3的最终掺合物以获得药片。实施例10-12:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>过程:1.混合微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠以获得混合物。2.将聚山梨酯80吸附于步骤1的混合物，并通过特定筛筛分以获得掺合物。3.蒿甲醚和本芴醇通过特定筛筛分并与步骤2的掺合物混合，然后通过压制以获得预压片。4.将步骤3的预压片敲碎(deslug)，然后使其尺寸縮小，再然后与筛过的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和胶体二氧化硅掺合在一起以获得混合物。5.硬脂酸镁通过特定筛筛分并与步骤4的混合物掺合在一起以获得最终掺合物。6.用批准的加工方法压制步骤5的最终掺合物以获得药片。权利要求1.一种蒿甲醚和本芴醇的高剂量口服药物组合物，所述组合物包含含量从40mg至80mg的蒿甲醚，含量从240mg至480mg的本芴醇，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。2.如权利要求1所述的高剂量药物组合物，所述组合物包含含量为40mg的蒿甲醚和含量为240mg的本芴醇。3.如权利要求1所述的高剂量药物组合物，所述组合物包含含量为60mg的蒿甲醚和含量为360mg的本荷醇。4.如权利要求1所述的高剂量药物组合物，所述组合物包含含量为80mg的蒿甲醚和含量为480mg的本芴醇。5.如权利要求1所述的高剂量药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂是选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂和湿润剂中的一种或多种。6.如权利要求1所述的高剂量药物组合物，其特征在于，所述组合物为片剂形式。7.—种可分割的蒿甲醚和本芴醇药片，其包含含量从40mg至80mg的蒿甲醚，含量从240mg至480mg的本芴醇，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中，所述药片在其表面具有一条或多条记号线，利用该记号线能将药片分割成多个使用部分。8.如权利要求7所述的可分割药片，其包含含量为80mg的蒿甲醚，含量为480mg的本芴醇以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，其特征在于，所述药片在其表面具有两条记号线，利用该记号线能将药片分割成四个相同的使用部分。9.如权利要求7所述的可分割药片，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂和湿润剂中的一种或多种。10.—种制造蒿甲醚和本荷醇的高剂量口服药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤a)将蒿甲醚和本芴醇与一种或多种药学上可接受的赋形剂掺合在一起以获得第一掺合物，b)使一种或多种湿润剂吸附于一种或多种药学上可接受的赋形剂以获得第二掺合物，c)混合步骤(a)和步骤(b)中获得的第一和第二掺合物，和d)任选进行压制以获得预压片，并使预压片尺寸縮小以获得颗粒，e)然后通过压制以获得药片。11.一种制造蒿甲醚和本芴醇的高剂量口服药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤a)使一种或多种湿润剂吸附于一种或多种药学上可接受的赋形剂以获得掺合物，b)混合蒿甲醚、本芴醇和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，然后通过压制以获得预压片，c)使步骤(b)中获得的预压片尺寸縮小，然后与步骤(a)中获得的掺合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂混合以获得最终掺合物，和d)压制步骤(c)的最终掺合物以获得药片。12.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述湿润剂选自十二烷基硫酸钠和聚山梨酯80中的一种或多种。13.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂和湿润剂中的一种或多种。14.上述任一权利要求所述的药物组合物在治疗疟疾中的应用。全文摘要本发明涉及蒿甲醚和本芴醇的高剂量口服药物组合物及其制造方法。所述组合物包含蒿甲醚和本芴醇，其中蒿甲醚的含量从约40mg至约80mg，本芴醇的含量从约240mg至约480mg。该组合物可用于治疗非并发性恶性疟原虫感染，其中包括多种药物耐性区域的品种。文档编号A61K31/35GK101478965SQ200780024023公开日2009年7月8日申请日期2007年6月22日优先权日2006年6月26日发明者A·A·伊诺斯,S·马丹,V·巴特拉,V·阿罗拉申请人:兰贝克赛实验室有限公司