专利名称：诱导低体温药物在治疗局部缺血的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于诱导低体温的化合物在预防和治疗局部缺血上的应用。局 部缺血是指各种身体部分缺乏氧合血流并且可以由卒中、心跳停止和窒息引起。
背景技术：
局部缺血是指各种身体部分和器官缺乏氧合血流。脑缺血是大脑或大脑的 部分不能接收足够的血流以便维持正常神经系统功能的局部缺血状况。脑缺血 可以是各种严重疾病诸如中风或心跳停止的结果，或者是动脉阻塞诸如绞窄的 结果。严重的或长时间的脑缺血将导致意识丧失、脑损害或死亡。
在大脑局部缺血之后或在大脑局部缺血期间诱导低体温的神经保护作用在 试验动物中风模型中是显然的[l-ll]。在人类中，在心跳停止患者中进行的两个
试验已经显示诱导低体温的改善的神经学结果[12;13]。治疗性低体温在这两个 试验中不会增加并发症发生率，并且诱导低体温在心跳停止的昏迷存活者中的 应用目前在国际上得到了推荐[14]。
低体温通过几种机制抵消局部缺血性脑损害
1. 局部缺血诱导血-脑屏障的开放，这是一种似乎对大脑温度非常敏感的过程 [15]。根据对示踪物以及它们经过血-脑屏障迁移的研究，这是明显的，其 中低体温减轻局部缺血之后数小时的外渗[16]并防止血管性水肿[17]。
2. 脑局部缺血之后的再灌注导致自由基的产生，这引发膜脂的过氧化以及损 坏[18]。低体温防止在脑局部缺血之后再灌注期间产生自由基诸如羟基和 氧化氮[19;20;24]。
3. 氨基酸诸如谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸通过过度剌激在局部缺血损害附近 的神经元充当兴奋性毒性神经递质，这引起进一步的损伤。低体温降低释 放并且甚至可以引起这些递质更迅速的再摄取[21-23]。兴奋性毒性神经递 质的释放也可以在中风患者中引起半影区中的进行性神经元死亡
(progressive neuronal death) [22，而脑缺血之后的^f氐体;显可以;咸弱ii过 程。
ii4. 在局部缺血期间，半影中的细胞代谢经历显著的变化。随着神经元持续发 热，钾离子涌入细胞外间隙，钙离子流入神经元内，导致细胞骨架的降解，
并且随着能量消耗继续，ATP浓度下降[25]。低体温减少钙内流以及随后 的胞内结构破坏[26],提高钾离子稳态[27]，并有助于代谢功能诸如钙或钙 调蛋白依赖的蛋白激酶活性的恢复[28;29]。
5. 通过降低局部缺血之后的嗜中性粒细胞和小神经胶质细胞的活化，低体温 也具有抗炎作用[30;31]。
6. 程序性细胞死亡和DNA变化是在暂时性脑缺血之后迟发性神经元死亡中 的关键阶段[32]。低体温直接抑制程序性细胞死亡[33]并且可以增加抗细胞 凋亡蛋白Bcl-2的内源产生[34]。低体温甚至可以在DNA水平具有效应轻 微降低脑温度导致较少的DNA断裂[35]和较少的程序性细胞死亡[36]。
通过很多机械冷却装置诸如表面降温以及利用放置在大容器中的导管冷 却，已经尝试了通过降低机体中心温度而进行的低体温诱导。然而，这些低体 温机械诱导物已经显示具有大量不期望的副作用。这些副作用包括战栗、严重 的感染以及肺穿刺。战栗引发患者的心脏劳累度增加，在一些情况下这将导致 心脏缺血并因此导致发病率和死亡率增加。
通过包括能够诱导低体温的化合物的药物组合物来调节机体中心温度不仅 将会解决减少或预防诸如组织损害作用的局部缺血作用的问题，而且将关系到 作为目前所用机4成方法的更为安全且更便宜的^,代方法。
发明内容
本发明涉及通过利用包括能够诱导低体温的化合物的药物组合物来以可预 测及剂量反应方式在人体中诱导低体温，从而有益于患有以组织缺氧为特征的 疾病的患者。本发明人已经发现，在人类中此类低体温效应可以通过诸如香草 素(vanilloid)受体激动剂、到达并与香草素受体结合的辣椒素或类辣椒素激动剂 的化合物而实现。
缺血的药物中的应用。
同样为本发明方面的是提供包括能够诱导个体低体温的化合物的药物。
包括如本文所公开药物的组分的试剂盒是本发明的又一方面。
此外，化合物相应地用于制备用以消除个体中的低体温诱导的药物的用途是本发明的一方面。
具体实施方式
定义
激动剂:香草素受体激动剂是香草素化合物。
拮抗剂:香草素受体拮抗剂是能够抑制香草素受体激动剂作用的物质。 鳖含有一个或多个羟基(OH)的一类有机化合物。在该上下文中，是指作
为取代基位于较大分子上的饱和或不饱和、支链或非支链烃基。
脂环基团:术语"脂环基"是指具有类似于脂族基性质的环状烃基。 脂族基团:在本发明的上下文中，术语"脂族基"是指饱和或不饱和的直链或
支链烃基。该术语被用于包括例如烷基、烯基和炔基基团。
烷氧基基团:术语烷氧基基团或烷氧基涵盖通过氧与较大部分连接的烷基。 烷基基团:术语"烷基基团"是指饱和直链或支链烃基，其包括例如甲基、乙
基、异丙基、叔丁基、庚基、十二烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基等。
烯基基团:术语"烯基基团"是指具有一个或多个碳-碳双键的不饱和直链或
支链烃基，诸如乙烯基。
炔基基团:术语"炔基基团"是指具有一个或多个碳-碳三键的不饱和直链或
支链烃基。
两亲物:含有极性、水溶性基团以及非极性、水不溶性基团这两种基团的 物质。
芳族基团:术语"芳族基团"或"芳基"是指单环或多环芳烃基团。
辣椒素:能够结合辣椒素受体/香草素受体并分离自或等同于从诸如植物或 动物的生物体分离的化合物。在本发明上下文中，是指能够结合辣椒素受体/香 草素受体的任何化合物。辣椒素也可被称为香草素受体激动剂。
类辣椒素:能够结合辣椒素受体/香草素受体并且通过本领域已知的标准技 术产生或化学合成的化合物。在本发明上下文中，是指能够结合辣椒素受体/香 草素受体的任何化合物。类辣椒素化合物也可被称为香草素受体激动剂。
化合物:由通过化学键结合在一起的两种或多种元素以决定组成的固定比 例形成的化学物质。各元素丧失其各自的化学特性并且该化合物具有新的特性。 在本文中该术语涵盖下列的所有物质辣椒素、类辣椒素和香草素受体激动剂。
环状基团:术语"环状基团"是指闭环烃基，其被分为脂环基、芳基或杂环基。环烯基:是指由一个、两个或三个环组成的一价不饱和碳环基，每个环具 有三至八个碳，其可以任选用一个或两个选自下述的取代基取代或不取代羟 基、氰基、低碳烯基、低碳烷氧基、低碳卣代烷氧基、烯硫基、卣、卣代烯基、
羟基烯基、硝基、烷氧羰基(alkoxycarbonenyl )、氨基、烯基氨基、烯基磺酰基、 芳基磺酰基、烯基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨 基、烯基氨羰基、芳基氨羰基、烯基羰基氨基和芳基羰基氨基。
环烷基:是指由一个、两个或三个环组成的一价饱和碳环基，每个环具有 三至八个碳，其可以任选用一个或两个选自下述的取代基取代或不取代羟基、 氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳卣代烷氧基、烷硫基、卣、卣代烷基、羟 基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基 氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨羰基、 芳基氨羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。
阳离子基团:当包含化学基团的化合物溶解在溶剂中时，特别是溶解在水 中时，该化学基团能够充当质子供体。
形成环:是指当形成环结构时所涉及的原子通过键进行连接。
基团(部分/取代)正如本技术领域充分理解的，大的取代程度不仅是可以 容许的，而且经常是可取的。本发明材料上的取代是期望的。作为简化贯穿本 申请所用的一些术语的讨论和描述的手段，术语"基团"和"部分"被用于区分允许 取代或者可以被取代的化学种类与那些不允许或者不能被如此取代的化学种 类。因此，当术语"基团"被用于描述化学取代基时，所述化学物质包括未取代基 团以及在链上具有例如O、 N或S原子以及羰基或其他常规取代的该基团。当 术语"部分"被用于描述化学化合物或取代基时，仅意在包括未取代的化学物质。 例如，词语"烷基基团"意在不仅包括单纯的开链饱和烃烷基取代基，诸如甲基、 乙基、丙基、叔丁基等，但是也包括进一步含有本领域已知的取代基的烷基取 代基，诸如羟基、烷氧基、烷基磺酰基、卣原子、氰基、硝基、氨基、羧基等。 因此，"烷基基团"包括醚基团、卣代烷基、硝基烷基、羧基烷基、羟基烷基、磧 基烷基等。另一方面，词语"烷基部分"限于包括仅仅单纯的开链饱和烃烷基取代 基，诸如甲基、乙基、丙基、叔丁基等。相同的定义适用"烯基基团，，和"烯基部 分"；适用"炔基基团"和"炔基部分"；适用"环状基团"和"环状部分"；适用"脂环 基团"和"脂环部分"；适用"芳族基团"和"芳基基团"以及"芳族部分"或"芳基部 分"；以及适用"杂环基团"和"杂环部分"。
14杂环基团:术语"杂环基团"是指闭环烃，其中环上的一个或多个原子是碳以 外的元素(例如，氮、氧、^>等)。
杂环基是指由 一个至两个环组成的一价饱和环状基，每个环具有三至八个
原子，引入一个或两个环杂原子(选自N、 O或S(O)M),并且其可以任选用一个 或两个选自下述的取代基取代或不取代羟基、氧代、氰基、低碳烷基、低碳 烷氧基、低碳囟代烷氧基、烷硫基、由、卣代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰 基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基 磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、烷基羰基 氨基或芳基羰基氨基。
杂芳基:是指具有一个至三个环的一价芳环基，每个环具有四至八个原子， 在环内引入一个或两个杂原子(选自氮、氧或辟L)，并且该环可以任选用一个或两 个选自下述的取代基取代或不取代羟基、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、低 碳卤代烷氧基、烷硫基、卣、卣代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、 烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷 基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、烷基羰基氨基 (alkylcarbonlamino )和芳基羰基氨基。 低体温:体温降低至正常水平之下。
局部缺血:血液供给受限，伴随的结果是组织机能障碍或损害。 具体化合物的部分包括所述具体化合物的基团(一个或多个)或部分(一 个或多个)。
药物组合物:或药物、医药或药剂是指当被适当地施用于患者时能够诱导 期望的治疗效果的任何化学或生物材料、化合物或组合物。 一些药物是以无活 性的形式出售，其在体内被转化为具有药物活性的代谢物。为了本发明的目的， 术语"药物组合物"和"药物"包括无活性的药物以及活性代谢物。
取代的低碳烷基是指具有一个至三个取代基的低碳烷基，所述取代基选自 羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、羧基、酰基、卣素、氰基、硝基和硫鞋基。
香草素受体激动剂能够结合香草素受体/辣椒素受体的辣椒素或类辣椒素 化合物。
本发明的原理是使用香草素受体激动剂诱导低体温，以减轻局部缺血的影 响，诸如局部缺血的组织损害作用。局部缺血
局部缺血是向组织的血液供给降低或消失。所伴随的氧和养分不足可导致 受累组织区域的细胞死亡(坏死)。由大脑中氧合血液缺乏引起的损害发生在两个 阶段。首先，由于缺乏氧细胞代谢被停止，并且作为其结果一些细胞和组织将 在数分钟内死亡。第二，级联过程诸如程序性细胞死亡被引发并且可持续到在
最初诱导局部缺血状态的事件已经停止之后的12小时。由第二级^L损害的组织
可以是决定性的，并且与局部缺血最先数分钟内发生的原发性损害相比，对个 体引起更大的伤害。
本发明旨在纠正脑的局部缺血，从而最小化对中枢神经系统的损害。本发 明通过给予药物以诱导患者的低体温来进行。低体温效应被推测为通过在大脑
中的几种机制来削弱局部缺血损害防止局部缺血发作之后很快发生的血脑屏 障破坏，局部缺血发作使得由于外渗形成水肿；减少氧基自由基的产生；降低 过刺激毗邻神经元的兴奋性神经毒性神经递质释放；降低代谢速率以及随后的 能量消耗；以及抗炎作用。诱导低体温具有神经保护作用。
本发明的目的是提供能够在个体中诱导低体温的化合物，以及进一步提供 所述化合物在生产用于治疗个体的局部缺血的药物方面的用途。
局部缺血可以在各种情况下发生；与本发明特别相关的是与心血管疾病、
窒息和创伤性脑损伤相关的状况。
因此，在局部缺血是由例如心血管疾病、窒息和外伤性脑损伤引起的情况 下，提供降低局部缺血风险以及治疗个体的局部缺血的方法在本发明的范围内。
本发明的一个方面是治疗局部缺血的组织损害作用。
心血管疾病
心血管疾病是发达世界最常见的死亡原因以及身体及精神损害原因。随着 世界其他地区在其脂肪性饮食、缺乏锻炼以及平均寿命增加方面正赶上西半球 的生活方式，在世界其他地区观察到类似的发展。
在心血管疾病中死亡和残疾的主要原因是心肌梗塞、急性冠状动脉综合症、 心跳停止和中风，但很多较不常见的心血管疾病对受累个体同样有害。这些较 不常见的疾病包括动脉瘤、蛛网膜下腔出血、动脉硬化、心绞痛、高血压、高 胆固醇血症、心律失常、心肥大、心肌病、心瓣膜回流和心瓣膜狭窄。
上述每一种疾病引起导致局部缺血的一系列事件，并因此成为与本发明相 关的全部感兴趣所在。心肌梗塞(心脏病发作)是动脉粥样硬化斑块在冠状动脉的内膜中緩慢积累，然后其突然破裂，部分或全部闭塞动脉并阻止血流的结果。 心跳停止是由于心脏不能有效收缩而引起血液的正常循环突然停止。在没有医 疗介入的情况下，除非在低体温的情况下，脑损伤有可能在3-4分钟后发生。中
风是持续超过24小时的急性神经损伤，其中到达部分大脑的血液供给被中断，
其或者由于动脉中的凝块引起或者在动脉破裂的情况下引起。动脉瘤是超过血
管直径的50%的动脉局部气球样膨胀。动脉瘤最常见发生在大脑基底处的动脉 中以及主动脉中。在动脉中的这种膨胀带来破裂的风险并且导致内出血。动脉 瘤变得越大，其越有可能破裂。蛛网膜下腔出血(SAH)是血液流入脑周围的蛛网 膜下腔中，即位于蛛网膜与软脑膜之间的区域。其可由于外伤引起或者自发出 现，并且是医学急症，即使在早期阶段被识别并进行治疗，其可导致死亡或严 重的残疾。动脉硬化是由于形成胶原或钙沉积导致动脉壁经过数年或数十年硬 化的疾病。血压过高或高血压是其中血压慢性升高的医学病症。高胆固醇血症 是在血液中存在高水平的胆固醇。其是一种可促成很多形式的疾病的紊乱，最 显著的是心血管疾病。心律不齐是心脏的肌收缩不规则或者比正常快或慢的一 组病症。 一些心律不齐是威胁生命的医学急症，其能够引起心跳停止和猝死。 心肥大是心脏增大的医学病症。其可经常与其他严重的医学病症有关。心肌病 是心肌(即，实际的心肌)功能退化。患有心肌病的人具有心律不齐和/或心脏性 猝死的危险。心瓣膜回流也称为心瓣膜闭锁不全，是经过心瓣膜的血液的异常 渗漏。心瓣膜狭窄是由心瓣膜——通常为主动脉瓣或二尖瓣——的不完全开》丈 引起的心脏病症，其削弱经过心脏的血流。
所提到的每一种心血管疾病以及其他没有提及的心血管疾病可以引起器官 的局部缺血。这种局部缺血，无论是脑部的、心脏的或其他器官的局部缺血， 如果未进行迅速治疗的话，可导致死亡或损伤。
本发明的目的是提供化合物，其用于生产治疗或预防患有心血管疾病引起 的局部缺血或者处于患心血管疾病引起的局部缺血的风险下的个体的药物，所 述心血管疾病诸如但不限于心肌梗塞、心跳停止、中风、动脉瘤、蛛网膜下 腔出血、动脉硬化、心绞痛、高血压、高胆固醇血症、心律失常、心月巴大、心 肌病、心瓣膜回流和心瓣膜狭窄。
优选地，该药物用于治疗或预防由心跳停止、心月几梗塞、中风、动脉瘤、 蛛网膜下腔出血或心绞痛引起的局部缺血。
所有上述心血管疾病需要特殊的诊断检测和治疗。这些检测和治疗，如下面指定用于心搏骤停、中风和心脏病发作的检测和治疗，可与本专利中所定义 的香草素受体激动剂的治疗结合进行。
心搏骤停患者可进行早期CPR、早期除颤和早期高级护理。进一步的检测 和治疗可包括心导管检查、电生理学检测、冠状动脉旁路手术、气嚢血管成形 术或PTCA、抗心律不齐药物、植入式心脏复律器/除颤器、植入式心脏起搏器 和心脏移才直。
取决于患者是否患有缺血性卒中或出血性卒中，急性治疗可包括溶栓(例如， tPA)或外科介入夹取(例如，动脉瘤夹和诸如插入"线圈"的血管内操作)。预防 治疗包括给予抗凝剂/抗血小板剂。此外其可包括颈动脉内膜剥离术和血管成形 术和/或支架。
患有心脏病发作(心肌梗塞)的患者可进行一种或几种治疗和操作以继续 生存和诊断病情这些治疗和操作包括复苏(早期CPR、早期除颤、早期高级护 理)、溶栓、冠状动脉血管成形术(也称为经皮冠状动脉腔内成形术[PTCA]、经皮 冠状动脉介入[PCI]、气嚢血管成形术和冠状动脉气囊扩张)、以及冠状动脉旁路 移植手术CCABG)。
窒息
窒息(窒息，suffocation)是新生儿、儿童以及所有年龄的成人常见的死亡原 因和身体及精神损害原因。
窒息可以分为围产期窒息和非围产期窒息围产期窒息是由新生婴儿缺乏 氧气足够长的时间而引起明显损伤所产生的医学病症。其最通常地是由于母体 血压下降或者干扰分娩期间血液流向婴儿大脑导致。这可以是由于不充分的循 环或灌注、受损的呼吸努力或不充分的通气而发生。窒息的极限程度可引起心 跳停止和死亡。缺氧损害可发生于婴儿的大多数器官，但是脑损害是最值得关 注的，并且可能迅速且充分治愈的可能性最小。在严重的情况下，婴儿可能存 活，但是伴随表现为发育迟緩以及痉挛状态的大脑损害；非围产期窒息是到达 身体的氧供给严重不足的病症，其起因于不能正常呼吸。其常见原因包括淹溺、 绞缢和暴露于有毒气体。窒息引起全身缺氧，这首先主要影响对缺氧最敏感的 组织和器官，诸如脑，因此导致脑缺氧。缺乏有效的治疗将非常迅速地导致意 识丧失、脑损伤和死亡。
所提到的每种窒息以及未提及的其他窒息可引起器官的局部缺血并因此是 本发明的目的。本发明的一方面是提供用于治疗患有由窒息引起的局部缺血的个体的化合 物，所述窒息诸如围产期窒息和/或非围产期窒息。
通过给予在本专利中定义的香草素受体激动剂的治疗可与包括窒息的疾病 和事故(围产期窒息和包括但不限于淹溺、绞縊和接触有毒气体的非围产期窒息)
的检测和治疗结合进行。这些疾病和损伤可需要早期CPR、早期除颤、早期和 持续的高级护理，以及其他未提及的检测和治疗。 创伤性脑损伤
创伤性脑损伤(TBI)在世界各地是常见的死亡和身体及精神损害的原因。TBI 可由由于暴力或者自己造成的事故引起。
创伤性脑损伤，也称为颅内损伤，或者简单称为头部损伤，当突发性创伤
害的脑部分包括大脑半球、小脑和脑干。TBI的症状可以是轻微的、中等的或严 重的，这取决于对大脑损害的程度。结果可以是任意结果，从完全恢复到永久 性残疾或死亡。局部缺血是导致患有TBI的患者中常见的神经损害的重要因素。 本发明的一方面是提供用于治疗患有由创伤性脑损伤引起的局部缺血的个 体的化合物。
通过给予在本专利中定义的香草素受体激动剂的治疗也可与创伤性头部损 伤(闭合性头部外伤或穿通性头部损伤)相关的检测和治疗结合进行。这些损伤可 需要早期CPR、早期除颤、早期和持续的高级护理，以及未说明的其他检测和 治疗。
低体温
低体温是机体中心温度降低到正常水平之下的温度。经直肠24小时内测量 的成人的正常体温是37摄氏度(。C) +/- 0.6°C，并且因此在个体之间以及个体 内随时间而可以变化。作为医学疾病的低体温通常被定义为中心温度下降到 35。C之下时在机体上所观察到的效应。如果体温降到32。C以下，其可能变成危 急的。在本发明中，低体温被定义为中心体温降低到正常水平之下的温度。这 意味着，在一天中的给定时刻或给定的期间，低于具有其自然变化的特定个体 的正常中心体温之下的任何温度在本文中被定义为低体温。具体而言，低体温 是35.5。C以下的温度，诸如35。C之下，诸如34.5。C之下，诸如34.0。C之下。
体温可以利用多种方法通过水银、电子或塑料条温度计在身体的不同区域 诸如前额、口、腋窝、耳部或直肠进行测量。目前应当理解，在本申请中所指的温度是中心体温，并且上述一些测量方法将显示不同于中心温度的温度。
重要的是，在个体中低体温的诱导可以遵循可预计的过程，并且响应于能 够诱导低体温的化合物被给药的剂量。低体温状态的诱导可以是迅速的或者緩 慢的，这取决于需要治疗的患者的情况。还取决于局部缺血病症的严重度，感
一化合物，这取决于温度范围内的剂量或用于诱导低体温达到特定温度的剂量。 此外可以使用化合物的组合，以便中心体温最初迅速降低，以及随后长时间保 持所达到的温度。如果低体温状态可以以受控的方式逆转，取决于个体的状态 或慢或快，其是进一步有益的。
因此本发明的目的是提供化合物，该化合物用于生产在患有局部缺血的患
者中诱导低体温的药物，其中该化合物能够诱导低体温到37。C与3rc之间的任 何温度范围，诸如36.5。C与31.5。C之间，诸如36。C与32。C之间，诸如35.5。C与 32.5。C之间，诸如35。C与33。C之间，诸如34.5。C与33.5。C之间。该范围可以进 一步在37。C与34。C之间，诸如36.5。C与34.5。C之间，诸如36。C与35。C之间， 可选地34。C与3TC之间，诸如33.5。C与31.5。C之间，诸如33。C与32。C之间， 可选地在36。C与33。C之间或35。C与32。C之间。优选地，本发明的化合物能够 诱导36。C到32。C范围内、更优选35。C到33。C之间的低体温，并且最优选34°C 与32"C之间。
同样为本发明目的的是提供能够诱导达到特定温度的低体温的化合物，所 述特定温度诸如37。C、 36.5°C、 36°C、 35.5°C、 35°C、 34.5°C、 34°C、 33.5°C、 33°C、 32.5°C、 32°C、 31.5。C或3rC,或者更优选地，本发明的化合物能够诱导 达到任何上述特定温度+/- 0.5。C范围内的低体温，该范围因此在+/- 0.4。C之间，
诸如在+Ao.3。c之间、诸如在+/- o.2°c 、或诸如在+/- o.rc之间。给定化合物能够
诱导的温度范围或特定温度在此也被称为该化合物和/或包含该化合物的药物靶
标温度。
香草素受体激动剂
香草素受体激动剂是一组能够结合香草素受体l(VRl)的化学品，VR1也称 为瞬时受体电位阳离子通道，亚家族V(TRPV1)。术语香草素受体激动剂涵盖数 组化合物，包括辣椒素和类辣椒素化合物诸如类树脂(resiniferanoids)和不饱和脱 醛。在发现或合成其他类型之前，术语辣椒素被称为一组由诸如辣椒的属于辣 椒属的植物所产生的次级代谢产物。这些化合物是辣椒的活性成分，当其被摄
20取时在口中产生烧灼的感觉。香草素受体激动剂基于来源和化学组成可分为两
种类型
1. 经典香草素受体激动剂，该组包括辣椒的天然化合物和其他香草酰胺
(vanillamide)衍生物。
2. 非经典香草素受体激动剂，该组中的成员通常不包括香草酰胺部分。 香草素受体激动剂对于哺乳动物是刺激性的，但对鸟类没有作用，表明这
些化合物可能已进化为对食草动物的驱避剂(deterrent)。各种香草素受体激动剂 具有不同的根据史高维尔指标(Scoville scale)测量的刺激性，辣椒碱和二氢辣椒 碱是最有效的经典香草素受体激动剂。
轶事趣闻和科学都已知辣椒碱的应用，并且今天其被广泛用作治疗或緩解 各种疾病的药物。辣椒碱的主要临床应用是以外用软膏的形式成功地治疗诸如 由带状疱渗(shingles)感染、糖尿病性神经病、风湿病、纤维肌痛、诸如骨关节 炎或类风湿性关节炎的各种类型关节炎所引起的神经痛的疼痛，以及其他形式 的'隄性疼痛。辣批又素通过经坏死性死亡消除不需要的神经细胞来^f吏神经对疼痛 脱敏，并且通过降低关节滑液中的十肽物质P(DSP)水平来对关节炎患者有所帮 助。辣椒碱破坏DSP, DSP可破坏软骨并且也能放大痛觉。近年来的研究证明 辣椒碱是有效的抗癌剂。辣椒碱诱导胰腺癌和前列腺癌细胞的凋亡，而对周围 的健康细胞没有明显的损害。已知辣椒碱影响NF-kB，并且相信正是通过此蛋 白，辣椒碱活化凋亡蛋白，导致细胞死亡。在另一癌相关应用中，含辣椒素的 糖果能显著地减轻在化疗患者中经常发生的口腔溃疡的疼痛。辣椒碱糊剂和油 膏用于治疗肌肉和关节疼痛，并且当化学品导致血管扩张时，含有香草素受体 激动剂的药物用作抗炎剂。此外辣椒碱已经被提到作为减少血清胆固醇水平、 緩解银屑病和治疗头痛、偏头痛和慢性鼻窦感染的药物治疗剂。此外香草素受 体激动剂作为推定的神经保护物质已引起关注。如下面所述，该神经保护作用 至少部分是由诱导低体温所介导的。
可被定义为香草素受体激动剂、为经典或非经典香草素受体激动剂的辣椒 素或类辣椒素化合物、或结合香草素受体的化合物的任何化合物都落在本发明 的范围内。术语香草素受体激动剂、辣椒素或类辣椒素在本文中被互换使用。
受体
由香草素受体激动剂所引发的灼痛感通过选择性地活化感觉神经元而出 现，感觉神经元将关于伤害性刺激的信息传输至中枢神经系统。这种选择性主要基于VR1/TRPV1受体的存在，该受体是一种非选择性的阳离子通道，香草素 受体激动剂、辣椒素和类辣椒素化合物作为激动剂与其结合。TRPV1也能被细 胞外质子和有害范围内的温度所活化，表明其作用是作为体内疼痛热刺激的传 感器。通过与TRPV1受体结合，香草素受体激动剂引发与过热或擦伤损害将导 致的作用相同的作用，从而解释了为什么辣椒碱的辛辣被描述为产生烧灼感而 不导致实际的化学烧伤。
已经提出了许多不同的机制来解释香草素受体激动剂的各种作用。香草素 受体可能是由6个跨膜区组成的多亚基的、非选择性阳离子通道，其在活化时
肽(CGRP)和速激肽(例如，P物质)。这依次诱导许多作用，这些作用可根据组织 类型而变化，且包括血管舒张、血浆蛋白外渗和免疫细胞在神经支配区域中的 积聚、以及全身抗炎和止痛作用。迄今为止还不能确切地知道何种机制能解释 香草素受体激动剂的低体温作用，但据推测上述的反应可能与其有一定的关系。 TRPV1受体最初被命名为香草素受体1 (VR1)，因为香草素部分构成经典香 草素受体激动剂的主要成分，但由于该受体的同源性被延伸到其他TRP家族成 员，因此自此以后改名为TRPV1。 TRPV1是TRPV受体的亚家族成员，包括 TRPVl-6。这些受体中的数种能使表达它们的细胞以对不同间隔的热、机械压力 和多种化合物诸如香草素受体激动剂、樟脑和其他化合物敏感。香草素受体的 亚型和多种寡聚物的组合可解释受体在被不同的香草素受体激动剂活化后所观 察到的生理结果的变化。受体的寡聚结构增加了发现对许多器官中含有香草素 受体激动剂的某些器官具有特异性的活性物质，从而仅活化香草素受体系统的 部分。
香草素受体在机体的许多器官中是很丰富的，这些器官包括视前区、蓝斑、 内侧下丘脑、网状结构和腹侧丘脑的神经元组织。此外已经在非神经元的"入 境港"组织(例如，皮肤、消化道、气道、结膜)、内衬这些组织的各种细胞类型 (即，角质细胞、上皮细胞、内皮细胞等)发现了香草素受体、也在在啮齿类和人 类的多种外周非神经元组织(例如，肾、肺、睾丸、胰腺、脾、肝、胃、皮肤、 血管平滑肌、胎盘、角膜、子宫、和膀胱)中发现了香草素受体。下丘脑富含香 草素受体，其是本发明特别感兴趣的其可能是在香草素受体介导的低体温中 的部分，因为它含有CNS的温度调节中枢。
除TRPV1之外的受体涉及在与激动剂结合时导致低体温。尽管一些数据表明辣椒碱通过大麻素受体(CB1和CB2)非依赖性机制而导致低体温，但存在有能 够与TRPV1，尤其是CB2相互作用的诱导低体温的香草素受体激动剂。除了上 面所提到的作为TRPV1活性的调节剂的TRPV3以夕卜，激动素(prokineticm)受体 1和2(PKR1和PKR2)已显示与TRPV1相互作用并调节其活性。本发明的香草 素受体激动剂、辣4f义素和类辣椒素化合物可结合的受体，除了 TRPV1和其他 TRPV亚家族成员TRPV2、 -3、 -4、 -5和-6以外，还包括CB1、 CB2和第三CB 受体(本文称为CB3)、 PKR1和PKR2、 GABA (y-氨基丁酸)受体、NMDA(N-甲 基-D-天冬氨酸)受体、5-HT(lA)受体(也已知为5-鞋色胺受体)、5阿片受体 (DOR)。此外还在本发明的范围内的是本发明的化合物可结合TRPV1共受体。 能够结合任意上述受体的化合物因此落在本发明的范围内。
优选地，本发明的化合物结合TRPV1和/或TRPV1相关受体。TRPV1受体 对于诱导哺乳动物低体温的重要性是由辣椒碱的全身给药所引发的显著的降温 反应，该反应在缺少TRPV1基因的小鼠中是不存在的。
结构
本申请的香草素受体激动剂大多基于它们的结构被如下分类经典香草素 受体激动剂和非经典香草素受体激动剂。属于这些任意一类的化合物落在本发 明的范围内。
本发明的化合物能够在个体中诱导低体温在本发明的范围内。 本发明的化合物能够结合TRPV1受体和/或与其相关的受体进一步在本发 明的范围内。
因此，在最广义的方面，本发明涉及包括下面所示的通式之一的结构的化 合物的应用。在这些示意图中，R是化学键或如在上面定义的化学部分。R可以 是根据下面非限定性名单被取代任意次数的任意部分，由此R是C、 H、 S、 N、 0,其任选被C、 H、 S、 N、 O、 B、 P、 OH、 CHO、氢、烷氧基、烷基、烯基、 炔基、苯基、联苯基、千基、胺(NH)、卣素、取代的低碳烷基、烯基、芳基、 杂环基团、杂环烷基、杂芳基、芳基-(d—4)-烷基、杂芳基-(CM)-烷基、杂环基-((:1-4)-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基或磷酸基取代一次或多次或不取代，任选 进一步被C、 S、 N、 O、 P、 OH、 H、苯基、胺(NH)、卣素、烷氧基、取代的低 碳烷基或烷基、诸如(CrCv)的烯基或炔基、乙酰基、磺酰基、苯基、环烷基、 环烯基、杂环基或杂环基团取代一次或多次，它们中的任一个可以或可以不是 支化的或进一步被C、 O、 P、甲基、二甲基、诸如(d-Cv)的烷基或烯基、烷氧
23基、苯基、硫酸根、磷酸基、卣素取代一次或多次，或者进一步由氟化物、硫 酸根、磷酸基、曱基、二甲基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(Cw)-烷基、杂芳 基-(d—4)-烷基、杂环基-(d—4)-烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、环烯 基、烷氧基、羧基、卣素、三氟曱基、氰基、氨基、硝基、卣素或醇进一步取
代，并且被O、 OH、曱基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、二甲基或进一 步用烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基取代的苯基进一步至少取代一次， 其中v是从1到30的整数，并且其中任意其上述取代基可以与另一R形成环。 R此外可以是化学键，或者是上述中任意一个的药学上可接受的加成盐或水合 物。
对于每一通式，对于给定R的取代基的更具体选择与优选及更优选的取代 基团列表一起被列举。
本发明涉及包括通式(I)的化合物诸如经典或非经典香草素受体激动剂的用
途
-其中Rl选自组C、 S、 N、 O，其任选用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氢、
烷基、烯基、炔基取代或不取代，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或 者包括诸如磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、曱基、乙基、二曱基的取代 基，或者可以用下述基团进一步取代一次或多次C、 S、 N、 O、 P、 OH、曱氧 基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、磺酰基或苯基，它们中的 任一个可以是或可以不是支化的或者包括诸如氢、曱基、乙基、烷基、烯基、 炔基、烷氧基、磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、二甲基或苯基的取代基； 以及优选为C，其用C、 O、 P、 H、 OH、磷S交基、烷基、烯基、炔基取代，它 们中的任一个可以是(C广Cv),或为苯基，它们中的任一个可以用O、 OH、甲基、 二甲基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、苯基、甲氧基、乙氣基、 烷氧基或磷酸基取代，它们中的任一个可进一步用曱基、乙基或苯基取代；更 优选为C，其用烷基、烯基取代，它们中的任一个可以是(GpCw)，它们中的任 一个可进一步用O、 OH、甲氧基、乙氧基或曱基取代，它们中的任一个可进一步用甲基、乙基、或苯基^^代，其中v是l至30的整数，并且w是5至18的整 数，以及；
-其中R2选自组C、 S、 N、 0，其任选用C、 S、 N、 O、 P、 0H、氢、烷 氧基、烷基、烯基、炔基、笨基、联笨基、苄基、胺(NH)、卤素、取代的低碳 烷基、烯基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-(Cw)-烷基、杂芳基-(C")-烷基、 杂环基-(C")-烷基、环烷基烷基、环烷基、环烯基、或磷Sl基取代一次或多次或 不取代，任选进一步用下述基团取代一次或多次或不取代C、 S、 N、 O、 P、 OH、 H、 COOH、苯基、胺(NH)、卣素、烷氧基、取代的低碳烷基、诸如(C,-Cv) 的烷基或烯基、环烯基、硫酸基、磷酸基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(Cm)-
烷基、杂芳基-(C")-烷基、杂环基-(C")-烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷 基、环烯基、烷氧基、羧基、卣素、氰基、氨基、硝基、或醇，它们中的任一 个可进一步用下述基团取代一次或多次OH、甲基、二甲基、诸如(Q-Cv)的烷 基或烯基、烷氧基、苯基、硫酸基、磷酸基、芳基、杂芳基、羧基、氨基、硝 基、醇或卤素；以及优选为C,其用下述基团取代一次或多次C、 N、 O、 P、 OH、氢、烷氧基、烷基、烯基、胺(NH)、卤素、取代的低碳烷基、烯基、芳基、 环烷基、环烯基或磷酸基，任选进一步用下述基团取代一次或多次或不取代C、 N、 O、 OH、 COOH、氢、胺(NH)、由素、烷氧基、取代的诸如(C广Cx)的低碳烷 基或烯基、磷酸基、环烯基、烷氧基、羧基或囟素，它们的任一个可进一步用 下述基团取代一次或多次OH、曱基、二曱基、诸如(C广Cx)的烷基或烯基、烷 氧基、苯基、硫酸基、磷酸基、羧基或卣素；以及更优选为C，其用下述基团至 少取代一次进一步用OH或甲氧基中的任一个至少取代两次的环烯基，或诸 如(C广C2)的低碳烷基，并且进一步用OH、 COOH、氯化物、甲基或环烯基取代 一次或多次，任选地进一步用OH或甲氧基取代一次或多次或不取代，并且其 中v是1至30的整数，以及x是1至5的整数。
优选地，本发明涉及包括通式(I)的化合物的应用，其中R1是C,其用C、 O、 P、 H、 OH、磷酸基、烷基、烯基、炔基取代，它们中的任一个可以是(C广Cv), 或是苯基，它们中的任一个可进一步用下述基团取代一次或多次O、 OH、曱 基、二甲基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、乙酰基、苯基、甲氧 基、乙氧基、烷氧基或磷酸基，它们中的任一个可进一步用甲基、乙基或苯基 取代，以及R2是C,其用下述基团取代一次或多次C、 N、 O、 P、 OH、氬、 烷氧基、烷基、烯基、胺(NH)、卣素、取代的低碳烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基或磷酸基，任选进一步用下述基团取代一次或多次或不取代C、 N、 O、 OH、 COOH、氬、胺(NH)、卣素、烷氧基、取代的诸如(d-Cx)的低碳烷基或烯 基、磷酸基、环烯基、烷氧基、羧基或卣素，它们中的任一个可进一步用OH、 甲基、二曱基、诸如(d-Cx)的烷基或烯基、烷氧基、笨基、硫酸基、磷酸基、 羧基或卤素取代一次或多次，并且其中v是l至30的整数，其中x是l至5的 整数。
更优选地，本发明涉及包括通式(I)的化合物的应用，其中R1是C，其用烷 基、烯基取代，它们中的任一个可以是(CrCw)，它们中的任一个可进一步用O、 OH、乙酰基、甲氧基、乙氧基或曱基取代一次或多次，它们中的任一个可进一 步用曱基、乙基、环烯基或苯基取代一次或多次，并且w是从5至18的整数， 以及R2是C,其用下述基团至少取代一次进一步用OH或曱氧基中的任一个 至少取代两次的环烯基，或诸如(C广C2)的低碳烷基，并且用OH、 COOH、氯化 物、曱基或环烯基进一步取代一次或多次，任选进一步用OH或甲氧基取代一 次或多次或不取代。
本发明此外涉及诸如包括通式(II)的非经典香草素受体激动剂的化合物的应
用
-其中Rl选自组C、 S、 N、 O，其任选用C、 S、 N、 O、 B、 P、 OH、氢、
烷基、烯基、炔基取代，它们的任一个可以是或可以不是支化的或者包括诸如 磷酸基、环烷基、杂环基、杂环基团、环烯基、曱基、乙基、二曱基的取代基， 或者可以用下述基团进一步取代一次或多次C、 S、 N、 O、 P、 OH、甲氧基、 乙氧基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、磺酰基或苯基、环烷基、环烯 基、杂环基、杂环基团，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包括诸 如C、 O、 H、 OH、甲基、乙基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、磷酸基的取代基， 进一步用O、 OH、曱基、蜂基、环烷基、杂环烷基、环烯基、进一步用烷基、 烯基、环烷基、环烯基、杂环基取代的二甲基或苯基至少取代一次，以及优选为C,其用C、 N、 O、 B、 P、 OH、氢、烷基、烯基、炔基取代，它们中的任
一个可以是或可以不是支化的或者包括诸如磷酸基、环烷基、杂环基、杂环基 团、环烯基、甲基、乙基、二甲基的取代基，或者可以进一步用下述基团取代
一次或多次C、 N、 O、 P、 OH、甲氧基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、烷基、 烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基团，它们中的任一个可以是或可以不 是支化的或者包括诸如C、 O、 H、 OH、曱基、乙基、烷基、烯基、烷氧基、磷 酸基的取代基，进一步用O、 OH、甲基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基至 少取代一次，进一步用烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基取代；以及更优 选为C,被(C4-Cw)的烷基或烯基、B、或与R6形成环并由此包括吡咯烷的杂环 基取代，进一步用O、曱基、彼此连接的脂环族基团取代一次或多次，它们为 饱和的或不饱和的，或包括所述B、 N和O的杂环基团，并且进一步用O、甲 基至少取代一次，或为进一步用环烯基、环烷基、杂环基至少取代一次的C，进 —步用O、 OH、甲基、烯基至少取代一次，进一步用低碳烷基和环烯基取代； 其中上述的任一个可以与R2、 R3、 R4、 R5和/或R6中的^壬一个形成至少一个 键，以及w是从5至18的整数，以及；
-其中R2选自组C、 S、 N、 O，其任选用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氢、烷 基、烯基、炔基取代或不取代，它们的任一个可以是或可以不是支化的或者包 括诸如磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、甲基、乙基、二曱基的取代基， 或者可以用下述基团进一步取代一次或多次C、 N、 O、 P、 OH、曱氧基、乙 氣基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、或苯基，它们中的任一个可以是 或可以不是支化的或者包括诸如氢、甲基、乙基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、二甲基或苯基的取代基；以及优选为用C、 O、 P、 H、 OH、磷酸基、烷基、烯基、炔基取代的C,它们中的任一个可以是 (d-Cv),或为苯基，它们中的任一个可以用O、 OH、甲基、二甲基、烷基、烯 基、环烷基、杂环烷基、环烯基、苯基、曱氧基、乙氧基、烷氧基或磷酸基取 代；以及更优选为C，其用OH或氮至少取代一次，并且其中上述的任一个可以 与Rl和/或R3中的任一个形成至少一个键，并且其中v是1至30的整数；以 及
-其中R3选自组C、 S、 N、 O,其任选用C、 S、 N、 O、 B、 P、 OH、氢、 甲氧基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基取代或不取代，它们中 的任一个可以是或可以不是支化的或者包括诸如磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、曱基、乙基、二甲基的取代基，或者可以用下述基团进一步取代一次
或多次C、 S、 N、 O、 P、 OH、曱氧基、乙氧基、乙酰基、烷緣、烷基、烯 基、炔基、或苯基，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包括诸如氢、 曱基、乙基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯 基、二甲基或苯基的取代基；以及优选为用C、 O、 P、 H、 OH、磷酸基、乙酰 基、烷氧基、烷基、烯基取代的C，它们中的任一个可以是(CrCv)，或为笨基， 任选地用O、 OH、曱基、二甲基、烷基、烯基、苯基、甲氧基、乙氧基、烷氧 基或磷S臾基取代或不取代；以及更优选为用OH、曱氧基、低碳烷基(C1-Cy)取 代的C,并且可以与R4在任意点形成环，并且其中上述的任一个可以与R2和/ 或R4中的任一个形成至少一个键，并且其中v是1至30的整数，以及y是2 或3的整^:;以及
-其中尺4选自组C、 S、 N、 O，其任选用C、 S、 N、 O、 B、 P、 OH、氢、 甲氧基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基取代或不取代，它们中 的任一个可以是或可以不是支化的或者包括诸如磷酸基、环烷基、杂环烷基、 环烯基、曱基、乙基、二甲基的取代基，或者可以用下述基团进一步取代一次 或多次C、 S、 N、 O、 P、 OH、甲氧基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯 基、炔基、或苯基，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包括诸如氢、 甲基、乙基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯 基、二曱基或苯基的取代基；以及优选为用C、 O、 P、 H、 OH、磷酸基、乙酰 基、烷氧基、烷基、烯基取代的C,它们中的任一个可以是(d-Cv)，或为苯基， 任选地用O、 OH、甲基、二曱基、烷基、烯基、苯基、曱氧基、乙氧基、烷氧 基或磷酸基取代或不取代；以及更优选为用OH、甲氧基、低碳烷基(C1-Cy)取 代的C，并且可以与R4在任意点形成环，并且其中上述的任一个可以与R2和/ 或R4中的任一个形成至少一个键，并且其中x是l至30的整数；以及y是2或 3的整数；以及
陽其中R5选自组C、 S、 N、 O，其任选用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氢、烷 基、烯基、炔基取代或不取代，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者 包括诸如磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、曱基、乙基、二甲基的取代基， 或者可以用下述基团进一步取代一次或多次C、 S、 N、 O、 P、 OH、 CHO、氢、 曱氧基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、磺酰基或苯基，它们 中的任一个可以是或可以不是支化的或者包括诸如氢、曱基、乙基、烷基、烯
28基、炔基、烷氧基、磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、二曱基或苯基的取
代基；以及优选为用C、 O、 P、 H、 OH、 CHO、磷酸基、烷基、烯基至少取代 一次的C，它们中的任一个可以是(C广Cv),或为苯基，它们中的任一个可以用O、 OH、甲基、二曱基、烷基、烯基、甲氧基、乙氧基、烷氧基或磷酸基取代；以 及更优选为用氢、OH、 CHO或甲基取代一次或多次的C，其可以与R6形成环， 其中v是l至30的整数，以及；
.其中R6选自组C、 S、 N、 O，其任选用C、 S、 N、 O、 B、 P、 OH、 CHO、 氢、烷基、烯基、炔基取代或不取代，它们中的任一个可以是或可以不是支化 的或者包括诸如磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、曱基、乙基、二曱基的 取代基，或者可以用下述基团进一步取代一次或多次C、 N、 O、 P、 OH、甲 氧基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、或苯基，它们中的任一 个可以是或可以不是支化的或者包括诸如氢、甲基、乙基、烷基、烯基、炔基、 烷氧基、磷酸基、二甲基或苯基的取代基；以及优选为用C、 O、 P、 H、 OH、 CHO、磷酸基、烷基、烯基取代的C,它们中的任一个可以是(d-Cv)，或为苯 基，它们中的任一个可以用O、 OH、曱基、二甲基、烷基、烯基、甲氧基、乙 氧基、烷氣基或磷酸基取代；以及更优选为用氢、CHO、低碳烷基(C1-CY)或甲 基取代一次或多次的C，其可以与R5形成至少一个键，或是与R1形成环的至 少一个键，其中R1、 R2、 R3、 R4和/或R5中的任一个之间的所述至少一个键 可以是单键或双键，并且其中v是l至30的整数；以及y是2或3的整数。
优选地，本发明涉及包括通式(I)的化合物的应用，其中R1是C，其用C、 N、 O、 B、 P、 OH、氢、烷基、烯基、炔基取代，它们中的任一个可以是或可 以不是支化的或者包括诸如磷酸基、环烷基、杂环烷基、杂环基团、环烯基、 曱基、乙基、二甲基的取代基，或者可以用下述基团进一步取代一次或多次C、 N、 O、 P、 OH、曱氧基、乙氧基、乙酰基、垸氧基、烷基、烯基、环烷基、环 烯基、杂环基、杂环基团，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包括 诸如C、 O、 H、 OH、曱基、乙基、烷基、烯基、烷氧基、磷酸基的取代基，进 一步用O、 OH、甲基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基取代至少一次，进一 步用烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基取代，上述的任一个可以与R2、和/ 或R6形成键，以及R2优选为用C、 O、 P、 H、 OH、磷酸基、烷基、烯基、炔 基取代的C,它们中的任一个可以是(d-Cv)，或为苯基，它们中的任一个可以用 O、 OH、曱基、二曱基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、苯基、曱
29氧基、乙氧基、烷氧基或磷酸基取代；以及R3优选为用C、 O、 P、 H、 OH、 磷酸基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基取代的C,它们中的任一个可以是(C广Cv), 或为苯基，它们中的任一个可以用O、 OH、曱基、二曱基、烷基、烯基、苯基、 甲氧基、乙氧基、烷氧基或磷S交基取代，以及R4优选为用C、 O、 P、 H、 OH、 磷酸基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基取代的C,它们中的任一个可以是(C广Cv), 或为苯基，任选用O、 OH、甲基、二甲基、烷基、烯基、苯基、曱氧基、乙氧 基、烷氧基或磷酸基取代或不取代，以及R5优选为用C、 O、 P、 H、 OH、 CHO、 磷酸基、烷基、烯基至少取代一次的C，它们中的任一个可以是(C广Cv)，或为苯 基，它们中的任一个可以用O、 OH、甲基、二曱基、烷基、烯基、甲氧基、乙 氧基、烷氧基或磷酸基取代，以及R6优选为用C、 O、 P、 H、 OH、 CHO、磷 酸基、烷基、烯基取代的C，它们中的任一个可以是(d-Cv),或为苯基，它们中 的任一个可以用O、 OH、甲基、二甲基、烷基、烯基、曱氧基、乙氧基、烷氧 基或磷酸基取代，并且其中v是1至30的整数。
更优选地，本发明涉及包括通式(I)的化合物的应用，其中Rl为可以是(C4-C》 的用烷基或烯基取代的C、硼、或与R6形成环并由此包括吡咯烷的杂环基，进 一步用O、曱基、彼此连接的脂环族基团取代一次或多次，它们为饱和的或不 饱和的，或包括所述硼、N和O的杂环基团，并且进一步用O、甲基至少取代 一次，或为进一步用环烯基、环烷基、杂环基至少取代一次的C，进一步用O、 OH、甲基、烯基至少取代一次，进一步用低碳烷基和环烯基取代；R2为用OH 或氢取代的C; R3是用OH、曱氧基、低碳烷基(C1-Cz)取代的C，并且可以与 R4在任一点上形成环；R4是用OH、曱氧基、低碳烷基(C1-Cz)取代的C,并且 可以与R3在任一点上形成环；R5为用氢、OH、 CHO或甲基取代一次或多次的 C，其可以与R6形成环；以及R6为用氢、CHO、低碳烷基(C1-Cz)或甲基取代 一次或多次的C，其可以与R5形成至少一个键，或与Rl形成环，其中Rl、 R2、 R3、 R4、 R5和/或R6中的任一个之间的所述至少一个键可以是单键或双键，并 且y是2或3的整数，以及z是5或12的整数。
尤其对于经典香草素受体激动剂化合物，特定的分子修饰是优选的，因为 它们似乎能确保较佳程度的香草素受体活化。这些修饰包括特定的最小长度的 非支化烷基侧链，因为较短链类似物降低功效并且因此不能将低体温诱导至满 意的程度。因此优选本发明的化合物具有相对长的烷基或烯基链(从上式中的Rl 开始计算)，诸如大于6个碳原子的链。优选烷基/烯基链的长度在6和25个碳原子之间，最优选在7和18个碳原子之间，甚至更优选在8和9个碳原子之间。与其相反，在芳族环中的取代似乎完全消除活性，并且通过对芳族环的卤化修饰许多TRPV1辣椒素和类辣椒素激动剂趋向于产生有效的拮抗剂。化合物的实例诸如(括号中的名称为替代名称)辣椒碱(C; 8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)、二 氢辣椒碱(DHC)、去曱二氢辣椒碱(NDHC)、高二氢辣椒碱(HDHC)、高辣椒碱 (HC)、奥伐尼(olvanil)(N-9-Z-油酰基-香草酰胺)、Rinvanil (蓖麻油酸的香草酰胺)、 Arvanil (N-香草基花生四烯酰胺(vanillylarachidonamide))、 PhAR(phenylacetylrinvanil)、 Nuvanil、 Farvanil (法呢酸的香草酰胺)、Ac-Rinvanil、 Retvanil(视黄酸的香草酰胺)、壬酸香草酰胺、和Ervanil (芥酸的香草酰胺)。与本发明特别相关的非经典香草素受体激动剂化合物的实例包括但不限于 诸如下列的化合物(括号中的名称为通用交叉名称)树脂毒素 (resiniferatoxin)(RTX)、花生四烯酸乙醇胺(花生四彿酰基乙醇胺，arachidonyl ethanolamine) 、 N-花生四烯酰多巴胺(arachidonoyldopamine)(NADA) 、 N-花生四 烯酰-L-丝氨酸(ARA-S)、花生四烯酰-2-氯乙胺、2-氨基乙氧基联苯硼酸盐 (2-APB)、吴茱萸胺、异丙酚、异绒白乳菇酸(isovelleral)、 Scutigeral、 12-过氧化 氢二十石友四烯酸、a-山才权醇、p-山祐义醇、Y-山冲权醇、S-山批又醇、a-羟基-山椒醇、 (3-羟基-山椒醇、胡椒碱、姜油酮和Bv8。优选的化合物本发明的化合物除诱导低体温之外，可以诱导次级效应或具有其他特征。 这些可能与化合物的辣椒素性质相关，并因此可能或多或少是所期望的。优选 地，本发明的化合物不诱导任何改变血压的作用或诱导特别是痛觉过敏、疼痛 (nocifensive)、血浆外渗、外周血管舒张、支气管收缩、心动过緩、或呼吸暂停 的作用。潜在的止痛作用可以不被考虑为不良反应，并且取决于本发明的应用 可能甚至是所期望的。此外，本发明的化合物可以是亲水性的或疏水性的。为 便于根据本发明的化合物的给药，优选化合物是亲水性的。优选的化合物而且 是代谢稳定的。本发明优选的化合物是能够结合TRPV1受体并因此诱导个体的低体温至 36。C到32°C范围内的温度的化合物，其中所述化合物是亲水性的。优选的或特别相关的化合物的实例包括辣椒碱和与辣椒碱密切相关的化合物诸如二氬辣椒碱(DHC)、去曱二氢辣椒碱(NDHC)、高二氢辣椒碱(HDHC) 和高辣椒碱。其他特别相关的化合物包括树脂毒素和与其密切相关的化合物。 拮抗剂本发明的目的是提供能够消除诱导低体温的化合物的作用的化合物。这些 化合物在此被称为拮抗剂，并且其通过阻断本文所述的任意香草素受体激动剂、 辣椒素或类辣椒素化合物与其受体结合的能力而发挥它们的拮抗作用。此类拮 抗剂的目的是提供另外的安全机制，借此能够阻止中心体温的下降、稳定个体 的中心体温和/或提高个体的中心体温。本发明的实施方式因此包括根据任意上述的化合物在制备用于对抗个体的 低体温诱导的药物中的用途。拮抗剂的实例包括但不限于5-碘代树脂毒素(5-iodoresiniferatoxin)、氨基 唤唑啉(氨基喹唑啉70)、 6-碘-去曱二氢辣椒碱、IBTU(N-(4-氯卡基)-N，-(4-羟基 .3画碘-5-甲氧千基)硫脲)、KJM429和JYL1421 、 A-425619、 AMG9810、 SB 366791、 4泉香和l束冲权平(Capsazepine)。化合物的新用途长期以来香草素受体激动剂、辣椒素和类辣椒素化合物已经被用于多种目 的。本发明的目的是提供这些化合物用于诱导低体温的新用途，特别是用于诱 导患有局部缺血或处于患有局部缺血风险下的个体的低体温的用途。药物通过任意在此所述的化合物进行的低体温诱导是通过制备、生产以及因此 提供包括至少 一种所述化合物的药物或药物组合物来实施。本发明的药物因此 用于个体的低体温诱导，以治疗和/或所述个体的局部缺血。药物组合物尽管对于本发明的化合物或盐而言以原料化学品来施用是可能的，但是， 优选的是以药物制剂的形式呈现它们。因此，本发明进一步提供用于药用应用 的药物制剂，其包括如本文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及 用于其的药学上可接受的载体。本发明的化合物可以以很多种口服剂型进行配制。药物组合物和剂型可以 包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其结晶形态作为活性成分。药学 上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、 胶囊、扁嚢剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，所述物质也可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、结合剂、防腐剂、湿润剂、片剂崩解剂或包嚢物质。
本发明的化合物可以被配制用于肠胃外施用(例如，通过注射，例如弹丸注射或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器、小容量输液器中，或者存在于在含有添加防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采用诸如在油或水媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂之类的形式，例如在含水的聚乙二醇中的溶液。油或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制
剂(formulatory agents),诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，活性成分可以是粉剂形式，其在与合适的载体例如无菌、无热原水一起使用之前，通过灭菌固体的无菌分离获得，或者通过从用于组成的溶液中冻千获得。
用于肠胃外制剂中的油包括石油、动物油、植物油或合成油。用于此类制剂的油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。用于肠胃外制剂的合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是合适的脂肪酸酯的实例。
用于肠胃外制剂的合适的皂类包括脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，以及合适的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂，诸如二曱基二烷基卣化铵(dimethyl dialkylammonium halides)和卣化烷基p比咬錄(alkyl pyridinimn halides); (b)阴离子洗涤剂，诸如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和磺酸烯烃酯，烷基硫酸盐、硫酸烯烃酯、醚硫酸盐和硫酸单甘油酯盐，以及烷基磺基琥珀酸盐、烯烃磺基琥珀酸盐、醚磺基琥珀酸盐和磺基琥珀酸单甘油酯，(c)非离子洗涤剂，诸如，脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性洗涤剂，诸如，烷基-(3-氨基丙酸盐和2-烷基-咪唑啉季铵盐，和(e)它们的混合物。
肠胃外制剂通常在溶液中含有大约0.5至约25wt。/。的活性成分。可以使用防腐剂和緩冲剂。为了最小化或消除在注射部位的刺激，此类组合物可以含有一种或多种亲水亲油平衡值(HLB)为大约12至约17的非离子表面活性剂。在此类制剂中的表面活性剂的量通常将在大约5至约15wt。/。范围内变化。合适的表面活性剂包括聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如失水山梨糖醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水碱的高分子量加合物，通过环氧丙烷与丙二醇的缩合形成。肠胃外制剂可以在单位剂量或多剂量密封的容器诸如安瓿和小瓶中提供，并且可以被贮存在冷冻千燥(冻干的)环境下，仅需要刚好在使用之前加入无菌液体赋形齐ij，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以从前述类型的无菌粉剂、颗粒和片剂制备。
药学上可接受的盐
本化合物的药学上可接受的盐——在它们可以被制备时——也意欲被本发明覆盖。这些盐将是在其应用于药物用途时可接受的那些盐。这意味着，所述盐将保留母体化合物的生物活性，并且所述盐在其治疗疾病的应用和用途中将
不会具有不良的或有害的作用。
药学上可接受的盐以标准方式制备。如果母体化合物是碱，其用过量的有机或无机酸在合适的溶剂中处理。如果母体化合物是酸，其用无机或有机碱在合适的溶剂中处理。
本发明的化合物可以以有效量以其碱金属或碱土金属盐的形式与药学上可接受的载体或赋形剂共同、同时或者一起施用，特别且优选地以其药物组合物的形式施用，无论是通过口服、直肠还是通过肠胃外(包括皮下)途径。
药学上可接受的盐是指所述化合物的任何盐。具体而言，其是指药学上可接受的酸加成盐。化合物的药学上可接受的酸加成盐包括来自无毒无机酸的盐——所述无毒无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等，以及无毒有机酸衍生的盐，所述无毒有机酸诸如脂族一羧酸或二羧酸、苯基取代的链烷酸、轻基链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。此类盐因此包括^琉酸盐、焦石克酸盐、辟L酸氬盐、亚^e克酸盐、亚^5克酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、曱基苯甲酸盐、二硝基苯曱酸盐、邻苯二甲酸盐、笨磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、曱磺酸盐等。
EM
本发明的一方面关于药物的pH。药物的pH取决于给药形式，因为药物的pH优选适合所选择的给药途径。本发明的实施方式包括组合物的pH在pH 5与pH 9之间的药物，诸如在pH 5.5与8.5之间，诸如在pH 6与8之间，诸如在pH6.5与7.5之间。最优选地，药物的pH要依照给药途径以及该药物所施用的
34组织选择。适应症
本发明提供用于生产治疗个体的局部缺血的药物的化合物。局部缺血可以由于各种环境而出现，因此治疗由多种医学适应症？ 1起的局部缺血是本发明的目的。
这些适应症包括但不限于心血管疾病，诸如心肌梗塞、心跳停止、中风、动脉瘤、蛛网膜下腔出血、动脉硬化、心绞痛、高血压、高胆固醇血症、心律失常、心肥大、心肌病、心瓣膜回流和心瓣膜狭窄，围产期窒息和非围产期窒息以及创伤性脑损伤。
蕈巴标温度和峰效应
药物的耙标温度是中心体温，其可以在施用根据药效、剂量等所开具的根据本发明的药物后达到。落在本发明范围内的各种范围和具体低温中心体温等于如在低体温部分所列举的化合物本身可以诱导的温度。
因此本发明的一个实施方式是包括能够将低体温诱导在36至3rC之间的范围内，并更优选在34和32t:之间的范围内的本发明的化合物的药物。
本发明的化合物经常在给药后30分钟至120分钟显示低体温诱导效应的峰值，但有可能可以比由此间隔所述的更早地或更晚地达到峰值。低体温诱导效应将常常持续1小时至12小时，但有可能可以比由此间隔所述的持续更短或更长的时间。
温的药物，和适合用于缓慢降低机体长或短持续时间的中心温度的药物。
本发明的实施方式因此是能够将低体温诱导在36。C之下，诸如35.5。C之下，
诸如35。C之下，诸如34.5。C之下，诸如34.0。C之下，其位于36。C至32。C之间的
范围内，更优选在35。C与33。C之间的药物。给药
在治疗方法中，药物输送的主要途径是静脉内的、经口的和局部的，如将在下面所述。也考虑其他药物施用方法，诸如皮下注射或通过吸入，其有效地将药物输送至靶标部位或将药物引入血流中。
本发明的药物制剂所施用的粘膜可以是将要施用生物活性物质的个体的任何粘膜，例如，在鼻、阴道、眼、嘴、生殖道、肺、胃肠道或直肠的粘膜，优选鼻、嘴或直肠的粘膜。本发明的化合物可以被肠胃外施用，也就是通过静脉内、肌内、脊柱内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内施用。用于此类施用的合适剂型可以通过常规i支术制备。化合物也可以通过吸入来施用，即通过鼻内和经口吸入施用。用于此类施用的合适剂型诸如气溶胶制剂或计量剂量吸入剂可以通过常规技术来制备。
根据本发明的化合物可以与至少一种其他化合物一起施用。化合物可以以单独的制剂或者组合在单位剂量形式中被同时施用，或者被顺序施用。
本发明的优选实施方式是通过注射、栓剂、口服、舌下片或喷雾、皮肤给药或吸入来施用的药物。更优选地，施用形式是通过注射，其中该注射是静脉内、肌内、脊柱内、腹膜内、皮下、弹丸或连续施用。
在特定环境下一些香草素受体激动剂可用作刺激剂。因此，取决于特定活性物质，本发明的化合物可优选地作为胶嚢而不是片剂或栓剂给药，并且优选地作为静脉内注射液而不是皮下或肌内注射液给药。
个体
可以得益于如本文所述药物的施用的个体可以是患有局部缺血或处于患局部缺血风险下的个体。如果所述个体处于患局部缺血的风险下，药物的优选给药形式可以是栓剂、口服或吸入。优选地，所述个体是患局部缺血的个体。对于患局部缺血的个体而言，优选的给药形式是注射，诸如静脉内、肌内、脊柱内、腹膜内或皮下注射。
个体可以是人类，男性或女性，婴儿或老年人。在个体中待被治疗或预防的局部缺血病症可以与个体的年龄、个体的 一般健康以及个体是否具有患疾病或病症——其可以或已经在个体中诱导局部缺血病症——的既往史有关。
剂量
根据本发明的化合物的剂量取决于所述的化合物；然而，化合物的量也与药物的药物组成、药物的任何第二化合物或者药物的任何第二活性成分密切相关。
对于在此所公开的化合物的所有应用方法，日口服给药方案将优选为从大约0.01至约80mg/kg总体重。日肠胃外给药方案将是从大约O.OOl至约80mg/kg总体重。
对于在此所公开的化合物的所有应用方法，日口服给药方案将优选为从大约0.01至约80 mg/kg总体重。日肠胃外给药方案将是从大约0.01至约2,400mg/kg总体重，优选地，根据本发明的药物的剂量在10 pg至10mg/kg总体重之间，诸如100昭至lmg/kg总体重之间，这取决于所选择的化合物。已经发现，香草素针对受体的效力和亲和性以及针对分子量而变化。
对于根据本发明的任何其他受体激动剂化合物，精确的剂量可以基于实施例14中所述的猪研究模型来计算。
如本文所用的术语"单位剂量形式"是指适合作为人和动物个体的单一剂量的物理分离的单位，每单位含有单独的或与其他物质组合的预定量的化合物，其量以足以产生期望的效果来计算，并结合药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。本发明单位剂量形式的规格取决于所采用的具体化合物或多种化合物和要实现的效果以及与宿主中各化合物相关的药效动力学。所施用的剂量应当是"有效量"或者在个体患者中达到"有效水平"所需的量。
因为"有效水平(effective level)"被用作给药的优选终点，因此实际的剂量和方案可以变化，这取决于个体之间在药物动力学、药物分布和代谢作用的差异。"有效水平"例如可以被定义为例如对应于根据本发明的一种或多种化合物浓度的在个体中期望的血液或组织水平。有效水平也可被定义为每千克体重所需的用量，换句话说，对于特定药物需要达到峰效应的浓度。此外，有效水平取决于局部缺血病症的严重度，诸如经历低氧或缺氧的组织总量、局部缺血病症的持续时间，无论其是个体的首次或随后的局部缺血发作等等。
更优选地，根据本发明的药物的剂量在10吗至80 mg/kg总体重之间，诸如100 (ig至lmg/kg总体重之间。
剂量方案以及治疗时间
根据化合物/药物的效力、要达到的靶标温度、化合物作用的速度、化合物的代谢稳定性、治疗的持续时间和药物被给予的最佳频率，药物可以以任何合适的剂量方案施用。
提供以30分钟至48小时间隔施用的药物在本发明的范围内，诸如1至47小时、2至45小时、3至43小时、4至41小时、5至39小时、6至37小时、7至35小时、8至33小时、9至31小时、10至29小时、11至27小时、12至25小时、13至23小时、14至21小时、15至19小时、16至18小时。提供以30分钟至24小时间隔施用的药物也在本发明的范围内，诸如1至23小时、2至22小时、3至20小时、4至18小时、5至16小时、6至14小时、7至12小时或8至10小时的间隔。优选地，以1至6小时的间隔给药，诸如2至5小时，3至4小时。
最佳给药间隔取决于低体温治疗的持续时间。治疗的持续时间取决于局部 缺血病症的严重度以及其他因素。提供谈导低体温的药物在本发明的范围内，
其中治疗的持续时间是6至72小时，诸如7至69小时，诸如8至66小时、9 至63小时、10至60小时、11至57小时、12至54小时、13至51小时、14 至48小时、15至45小时、16至42小时、17至39小时、18至36小时、l至 35小时、20至32小时、21至29小时、22至26小时、23至25小时。优选地， 治疗的持续时间是在6与48小时之间，更优选在6与24小时之间。 多化合物药物
本发明的目标是提供能够在个体中诱导低体温的化合物。低体温的诱导取 决于化合物的特征——并且这些特征可以是达到不同的靶标温度或不同的靶标 温度范围，以各种速度达到靶标温度(不同的峰效应时间)，诱导的低体温的持续 时间，活性化合物的寿命等。因此，本发明的目标是提供包括如本文所述的一 种以上化合物，诸如至少两种、至少三种或至少四种化合物的药物。
所述药物因此可以包括本发明的化合物，其中至少一种化合物迅速诱导低 体温，或可选地其中至少一种化合物慢速诱导低体温。此外药物可包括至少一 种在较长时间周期内诱导低体温的化合物，可选的是其中至少 一种化合物诱导 短时间的低体温。
第二活性成分
本发明的一个实施方式是包括如本文所述的化合物以及进一步包括第二活 性成分的药物组合物。第二活性成分可以增加本发明化合物的低体温效应，或 者可以具有可选的医疗作用，诸如诱导疼痛緩解或血管舒张。
第二活性成分因此可以选自非限定性组大麻素、神经降压肽、镇痛药、 阿片样物质、GABAs和肾上腺素能拮抗剂。
这些的实例包括但不限于大麻素诸如花生四烯酸乙醇胺(花生四烯酸乙醇 胺是大麻素受体CB1和香草素受体VR1两者的激动剂，并且因此被称为大麻素 和辣椒素/香草素受体激动剂)、S-9-THC、 5-8-THC、大麻二酚、HU210、 BAY 38-7271、 WIN 55,212和CP55940,和这些化合物的石粦酸盐衍生物，和神经降压 肽类似物KK13和KK14。
组分试剂盒
本发明的另 一实施方式包括组分试剂盒，其中所述试剂盒包括至少一种根据上述的药物组合物、用于施用所述疫苗的工具以及如何施用的说明书。包括 多剂量的相同组合物或者几种不同的组合物在本发明的范围内。在一个优选的 实施方式中，组分试剂盒进一步包括第二活性成分。
实施例
实施例1 -心跳4f止
一位57岁的女性在无征兆虚脱(collapsed)之后大约5分钟发生心室纤颤， 发现她的救护人员对她进行看护。患者被立即除颤，并且出现自主循环和通气。 在到达医院时，虚脱后21分钟，患者具有了可触及的脉搏。急诊室的医务人员 已预先待命。对患者进行了评价，并且主治医师决定患者应当立刻接受低体温 治疗，以最小化对脑造成损伤的风险。给予皮下或静脉弹丸注射本发明的化合 物。剂量大概在0.01 mg/kg至80 mg/kg的区间。
低体温治疗的目的是降低患者的中心体温至32-34摄氏度，保持12至24 小时(目前美国心脏病协会(American Heart Association)建议)。取决于个体对药物 治疗的反应，可能需要1-8次附加的弹丸注射。
在医院同时进行的治疗和检查不受施用低体温诱导药物的影响。不中断进 4亍这些其他的治疗和4全查。
实施例2-心跳停止
一位22岁的男运动员在运动时发生虚脱。医务人员发现在虚脱后大约6分 钟发生心室纤颤/室性心动过速。他被成功地除颤并且该患者被急速送至医院， 在救护车中，救护队中的医师决定患者应当立刻接受低体温治疗，以最小化对 脑造成损伤的风险。给予皮下或静脉弹丸注射本发明的化合物。剂量大概在0.01 mg/kg至80 mg/kg的区间。
低体温治疗的目的是降低患者的中心体温至32-34摄氏度，保持12至24 小时(目前美国心脏病协会的建议)。取决于个体对药物治疗的反应，可能需要1-8 次附加的弹丸注射。
在医院同时进行的治疗和检查不受施用低体温诱导药物的影响。不中断进 行这些其他的治疗和检查。
实施例3-心跳4f止
一名66岁的男子正在进行择期心脏手术。在手术操作期间他发生了心律不 齐，并且导致心跳停止，循环受损多达6分钟，之后外科手术队设法恢复循环。
39在恢复循环后，外科医生随即决定患者应当立刻接受低体温治疗，以最小化对 脑造成损伤的风险。给予皮下或静脉弹丸注射本发明的化合物。剂量大概在0.01
mg/kg至80 mg/kg的区间。
低体温治疗的目的是降低患者的中心体温至32-34摄氏度，保持12至24 小时(目前美国心脏病协会的建议)。取决于个体对药物治疗的反应，可能需要1-8 次附加的弹丸注射。
在医院同时进行的治疗和检查不受施用低体温诱导药物的影响。不中断进 行这些其他的治疗和检查。
实施例4-心跳停止
一名电工意外地受到了高压沖击并立即陷入昏迷。7分钟后公司的医生设法 对心跳停止的患者进行复苏。患者被急送至医院，在那里的主治医生决定患者 应当立刻接受低体温治疗，以最小化对脑造成损伤的风险。给予皮下或静脉弹 丸注射本发明的化合物。剂量大概在0.01 mg/kg至80 mg/kg的区间。
低体温治疗的目的是降低患者的中心体温至32-34摄氏度，保持12至24 小时(目前美国心脏病协会的建议)。取决于个体对药物治疗的反应，可能需要1-8 次附加的弹丸注射。
在医院同时进行的治疗和检查不受施用低体温诱导药物的影响。不中断进 ;f亍这些其他的治疗和;险查。
实施例5-围产期窒息
因脐带缠绕其颈部， 一新生儿在分娩过程中患脑缺血。分娩之后10分钟的 APGAR评分为6。主治医生对患者进行评价，决定患者应当立刻接受低体温治 疗，以最小化对脑造成损伤的风险。给予皮下或静脉弹丸注射本发明的化合物。 剂量大概在0.01 mg/kg至80 mg/kg的区间。
低体温治疗的目的是降低患者的中心体温至32-34摄氏度，保持12至24 小时(目前美国心脏病协会的建议)。取决于个体对药物治疗的反应，可能需要1-8 次附加的弹丸注射。
在医院同时进行的治疗和检查不受施用低体温诱导药物的影响。不中断进 行这些其他的治疗和检查。
实施例6—窒息
一名9岁男孩当从燃烧的房子中被解救出来时处于昏迷中。当场开始CRP, 但当救护车在15分钟行驶后到达医院时，他没有苏醒。对患者进行评价，主治医生决定患者应当立刻接受低体温治疗，以最小化对脑造成损伤的风险。给予
皮下或静脉弹丸注射本发明的化合物。剂量大概在0.01 mg/kg至80 mg/kg的区间。
低体温治疗的目的是降低患者的中心体温至32-34摄氏度，保持12至24 小时(目前美国心脏病协会的建议)。取决于个体对药物治疗的反应，可能需要1-8 次附加的弹丸注射。
在医院同时进行的治疗和检查不受施用低体温诱导药物的影响。不中断进 行这些其他的治疗和检查。
实施例7 -中风
一位78岁女子突然出现左臂和左腿不能活动并且讲话困难，50分钟后入院。 整个身体右侧出现麻木和虚弱之后1小时30分钟时被送至医院。患者被诊断为 中风。对患者进行评价，主治医生决定患者应当立刻接受低体温治疗，以最小 化对脑造成损伤的风险。给予皮下或静脉弹丸注射本发明的化合物。剂量大概 在0.01 mg/kg至80 mg/kg的区间。
低体温治疗的目的是降低患者的中心体温至32-34摄氏度，保持12至24 小时(目前美国心脏病协会的建议)。取决于个体对药物治疗的反应，可能需要1-8 次附加的弹丸注射。
在医院同时进行的治疗和检查不受施用低体温诱导药物的影响。不中断进 行这些其他的治疗和纟全查。
实施例8-中风
一名29岁男子在其头部后部发生持续疼痛两周后突然虚脱并且陷入昏迷。 该患者被诊断为中风。对患者进行评价，主治医生决定患者应当立刻接受低体 温治疗，以最小化对脑造成损伤的风险。给予皮下或静脉弹丸注射本发明的化 合物。剂量大概在0.01 mg/kg至80 mg/kg的区间。
低体温治疗的目的是降低患者的中心体温至32-34摄氏度，保持12至24 小时(目前美国心脏病协会的建议)。取决于个体对药物治疗的反应，可能需要1-8 次附加的弹丸注射。
在医院同时进行的治疗和检查不受施用低体温诱导药物的影响。不中断进 行这些其他的治疗和检查。
实施例9-心肌梗塞
一名55岁男子在发生恶心、呼吸急促和严重的胸痛后18分钟入院。该患
41者患有心肌梗塞，主治医生对该患者进行评价，决定患者应当立刻接受低体温 治疗，以最小化对心脏和其他组织造成损伤的风险。给予皮下或静脉弹丸注射
本发明的化合物。剂量大概在0.01 mg/kg至80 mg/kg的区间。
低体温治疗的目的是降低患者的中心体温至32-34摄氏度，保持12至24
小时(目前美国心脏病协会的建议)。取决于个体对药物治疗的反应，可能需要1-8
次附加的弹丸注射。
在医院同时进行的治疗和检查不受施用低体温诱导药物的影响。不中断进
行这些其他的治疗和纟企查。
实施例10-创伤性脑损伤
一名41岁男子的头部在工地上受到坠落砖块的严重撞击。当该患者在伤后 24分钟被带入急诊室时仍然是意识丧失的。对患者进行评价，主治医生决定患 者应当立刻接受低体温治疗，以最小化对脑造成损伤的风险。给予皮下或静脉 弹丸注射本发明的化合物。剂量大概在0.01 mg/kg至80 mg/kg的区间。
低体温治疗的目的是降低患者的中心体温至32-34摄氏度，保持12至24 小时(目前美国心脏病协会的建议)。取决于个体对药物治疗的反应，可能需要1-8 次附加的弹丸注射。
在医院同时进行的治疗和检查不受施用低体温诱导药物的影响。不中断进 行这些其他的治疗和纟全查。
实施例11 -肺栓塞
一名60岁女子在大手术后2天感觉良好，但她突然陷入昏迷。这是由肺栓 塞引起的，经紧急手术后，病情稳定。对患者进行评价，主治医生决定患者应 当立刻接受低体温治疗，以最小化对脑和其他组织造成损伤的风险。给予皮下 或静脉弹丸注射本发明的化合物。剂量大概在0.01 mg/kg至80 mg/kg的区间。
低体温治疗的目的是降低患者的中心体温至32-34摄氏度，保持12至24 小时(目前美国心脏病协会的建议)。取决于个体对药物治疗的反应，可能需要1-8 次附加的弹丸注射。
在医院同时进行的治疗和检查不受施用低体温诱导药物的影响。不中断进 行这些其他的治疗和纟全查。
实施例12-改良的兔致热原性试验
各种活性物质以低、中和高剂量在3只兔子上进行初始地筛选。在给予活 性物质后测量温度、血压、脉搏72小时。这些参数将如下记录连续记录(时间=0-311),
每30分钟(时间-3-6h),
每1小时(时间-6-12h)，
每2小时(时间二12-24h),
每6小时(时间=24-4811)，
每12小时(时间=48-7211)
这些是初始筛选的细节
兔子种类新西兰白兔，Charles River
重量〉1.5 kg
性别雌性
室温21。C(+/- 1°C)
相对湿度55% (+/- 5%)
温度探头类型PC基的热源检测系统，Ellab APT 91 笼子类型Pro Plast Noryl, 2475 cm2 一笼中兔子的数量1 水和食物摄取笼中随意进食和饮水。 12-小时光照期是 实施例13 -受体研究
使用稳定表达重组人和大鼠TRPV1的FLIPR和HEK293细胞(分别为 hTRPVl-HEK293和rTRPVl-HEK293)通过测量香草素受体激动剂诱导的Ca2+ 流量来在体外评价TRPV1活性的调节。在与化合物接触期间将测量TRPVl-表 达细胞中的细胞内Ca2+水平。使用人和大鼠细胞系都会观察到浓度依赖性的 Ca2+内流增加。通过将其与由辣椒碱所诱导的最大反应比较来估计激动剂的功 效。
实施例14 -猪研究才莫型
为了评价根据本发明的受体激动剂化合物的有效低体温剂量，可以在猪研 究模型中对该化合物进行测试。使用猪模型是因为猪的体重与人的体重相当。 在猪模型中测试的化合物的功效可以与在相同猪研究模型中测试的香草素化合 物的功效相关联。
研究对象
在体重为70-90千克的"丹麦长白(dansk landrace )"猪上进评价行。猪未给
43予镇静剂；它们一天被喂食两次；并且使它们经历由12小时见光然后12小时 黑暗组成的昼夜循环。 药物施用
所研究的香草素化合物以弹丸注射静脉内施用，并可以由单次注射组成， 可选地在最初注射24小时的时间内进行2-4次重复注射。
通常，对产生不同程度的低温反应的4个不同剂量加上载体进行测试。 j氐体温承文应
所评价的主要效应是低体温。利用温度探针测量温度，在研究开始之前两 周该温度探针被外科手术放置在股动脉中。探针与遥测设备相连(例如，来自 Data Sciences International的植入的遥测计)，确保需要的数据读取。
从药物给予之前1小时到药物给予之后12小时，每15分钟测量体温，以 及随后直到药物给予之后24小时每30分钟测量体温。温度测量将通过固定的 股动脉温度探针(遥测术)进行。
对于每种剂量的香草素记录最低温度以及每一测量点处的温度图。
其他作用
从药物给药之前1小时到药物给药之后12小时，每15分钟记录血压、心 率和ECG，以及随后直到药物给药之后24小时，每30分钟记录血压、心率和 ECG。参考文献
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权利要求
1. 一种香草素受体激动剂在通过在个体中诱导低体温治疗所述个体的局部缺血中的应用。
2. 根据权利要求1所述的化合物的应用，其中所述化合物能够结合香草素 受体。
3. 根据权利要求1和2任一项中所述的化合物的应用，其中所述化合物是 选自经典香草素受体激动剂、非经典香草素受体激动剂和其他香草素受体结合 化合物的组的香草素受体激动剂。
4. 根据权利要求1至3任一项中所述的化合物的应用，其中所述化合物是 具有通式(I)的经典或非经典香草素受体激动剂其中Rl和R2是化学部分或化学键。
5.如权利要求4所定义的化合物的应用，其中R1选自组C、 S、 N、 O， 其任选用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氢、烷基、烯基、炔基取代或不取代，它们中 的任一个可以是或可以不是支化的或者包括诸如磷酸基、环烷基、杂环烷基、 环烯基、甲基、乙基、二甲基的取代基，或者可以用下述基团进一步取代一次 或多次C、 S、 N、 O、 P、 OH、甲氧基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯 基、炔基、磺酰基或苯基，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包括 诸如氢、曱基、乙基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、磷酸基、环烷基、杂环烷 基、环烯基、二甲基或苯基的取代基；以及优选为C，其用C、 O、 P、 H、 OH、 磷酸基、烷基、烯基、炔基取代，它们中的任一个可以是(Q-Cv),或为笨基， 它们中的任一个可以用O、 OH、甲基、二曱基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷 基、环烯基、苯基、曱氧基、乙氧基、烷氧基或磷酸基取代，它们中的任一个 可进一步用甲基、乙基或笨基取代；更优选为C,其用烷基、烯基取代，它们中 的任一个可以是(C4-Cw)，它们中的任一个可进一步用O、 OH、甲氧基、乙氧基 或甲基取代，它们中的任一个可进一步用甲基、乙基、或苯基取代，其中v是l 至30的整数，并且w是5至18的整数。
6. 如权利要求4所定义的化合物的应用，其中R2选自组C、 S、 N、 O, 其任选用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氢、烷氧基、烷基、烯基、炔基、苯基、联苯 基、千基、胺(NH)、卣素、取代的低碳烷基、烯基、芳基、杂环烷基、杂芳基、 芳基-(Cm)-坑基、杂芳基-(Cw)-烷基、杂环基-(Cw)-烷基、环烷基烷基、环烷基、 环烯基、或磷酸基取代一次或多次或不取代，任选进一步用下述基团取代一次 或多次或不取代C、 S、 N、 O、 P、 OH、 H、 COOH、苯基、胺(NH)、卤素、 烷氧基、取代的低碳烷基、诸如(d-Cv)的烷基或烯基、环烯基、硫酸基、磷酸基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-(Cw)-烷基、杂芳基-(CM)-烷基、杂环基-(Cw)-烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、环烯基、烷氧基、羧基、卣素、氰基、氨基、硝基、或醇，它们中的任一个可进一步用下述基团取代一次或多次 OH、甲基、二曱基、诸如(d-Cv)的烷基或烯基、烷氧基、苯基、硫酸基、磷酸 基、芳基、杂芳基、羧基、氨基、硝基、醇或卤素；以及优选为C,其用下述基 团取代一次或多次C、 N、 O、 P、 OH、氢、烷氧基、烷基、烯基、胺(NH)、 卤素、取代的低碳烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基或磷酸基，任选进一步 用下述基团取代一次或多次或不取代C、 N、 O、 OH、 COOH、氢、胺(NH)、 卤素、烷氧基、取代的诸如(d-Cx)的低碳烷基或烯基、磷酸基、环烯基、烷氧 基、羧基或卤素，它们的任一个可进一步用下述基团取代一次或多次OH、甲 基、二曱基、诸如(d-QO的烷基或烯基、烷氧基、苯基、硫酸基、磷酸基、羧 基或卣素；以及更优选为C，其用下述基团至少取代一次进一步用OH或甲氧 基中的任一个至少取代两次的环烯基，或诸如(C广C2)的低碳烷基，并且进一步 用OH、 COOH、氯化物、曱基或环烯基取代一次或多次，任选地进一步用OH 或甲氧基取代一次或多次或不取代，并且其中v是1至30的整数，以及x是1 至5的整数。
7. 如权利要求4所定义的化合物的应用，其中Rl是C,其用C、 O、 P、 H、 OH、磷酸基、烷基、烯基、炔基取代，它们中的任一个可以是(C广Cv),或是苯 基，它们中的任一个可进一步用下述基团取代一次或多次O、 OH、甲基、二 甲基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、乙酰基、苯基、甲氧基、乙 氧基、烷氧基或磷酸基，它们中的任一个可进一步用曱基、乙基或苯基取代， 以及R2是C,其用下述基团取代一次或多次C、 N、 O、 P、 OH、氩、烷氧基、 烷基、烯基、胺(NH)、卣素、取代的低碳烷基、烯基、芳基、环烷基、环烯基 或磷酸基，任选进一步用下述基团取代一次或多次或不取代C、 N、 O、 OH、COOH、氢、胺(NH)、囟素、烷氧基、取代的诸如(C广Cx)的低碳烷基或烯基、 磷酉tt、环烯基、烷氧基、羧基或卣素，它们中的任一个可进一步用OH、甲基、 二甲基、诸如(C，-C》的烷基或烯基、烷氧基、苯基、硫酸基、磷酸基、羧基或 卤素取代一次或多次，并且其中v是l至30的整数，其中x是l至5的整数。
8. 如权利要求4所定义的化合物的应用，其中R1是C,其用烷基、烯基取 代，它们中的任一个可以是(GrCw)，它们中的任一个可进一步用O、 OH、乙酰 基、曱氧基、乙氧基或甲基取代一次或多次，它们中的任一个可进一步用曱基、 乙基、环烯基或苯基取代一次或多次，并且w是从5至18的整数，以及R2是 C，其用下述基团至少取代一次进一步用OH或曱氧基中的任一个至少取代两 次的环烯基，或诸如(d-C2)的低碳烷基，并且用OH、 COOH、氯化物、甲基或 环烯基进一步取代一次或多次，任选进一步用OH或甲氧基取代一次或多次或 不取代。
9. 根据权利要求1至3任一项中所述的化合物的应用，其中所述化合物是 具有通式(II)的非经典香草素受体激动剂其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6是化学部分或化学键。
10.如权利要求9所定义的化合物的应用，其中R1选自组C、 S、 N、 O, 其任选用C、 S、 N、 O、 B、 P、 OH、氢、烷基、烯基、炔基取代，它们的任一 个可以是或可以不是支化的或者包括诸如磷酸基、环烷基、杂环基、杂环基团、 环烯基、甲基、乙基、二甲基的取代基，或者可以用下述基团进一步取代一次或多次C、 S、 N、 O、 P、 OH、曱氧基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯 基、炔基、磺酰基或苯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基团，它们中的任 一个可以是或可以不是支化的或者包括诸如C、 O、 H、 OH、甲基、乙基、烷基、 烯基、炔基、烷氧基、磷酸基的取代基，进一步用O、 OH、甲基、歸基、环烷 基、杂环烷基、环烯基、进一步用烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基取代 的二甲基或苯基至少取代一次，以及优选为C,其用C、 N、 O、 B、 P、 OH、 氢、烷基、烯基、炔基取代，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包括诸如磷酸基、环烷基、杂环基、杂环基团、环烯基、甲基、乙基、二甲基的取代基，或者可以进一步用下述基团取代一次或多次C、 N、 O、 P、 OH、甲 氧基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂 环基团，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包括诸如C、 O、 H、 OH、 甲基、乙基、烷基、烯基、烷氧基、磷酸基的取代基，进一步用O、 OH、甲基、 烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基至少取代一次，进一步用烷基、烯基、环烷 基、环烯基、杂环基取代；以及更优选为C,其被可以是(C4-Cw)烷基或烯基、 B、或与R6形成环并由此包括吡咯烷的杂环基取代，进一步用O、甲基、彼此 连接的脂环族基团取代一次或多次，它们为饱和的或不饱和的，或包括所述B、 N和O的杂环基团，并且进一步用O、甲基或C至少取代一次，进一步用环烯 基、环烷基、杂环基至少取代一次，进一步用O、 OH、甲基、烯基至少取代一 次，进一步用低碳烷基和环烯基取代；其中上述的任一个可以与R2、 R3、 R4、 R5和/或R6中的任一个形成至少一个键，以及w是从5至18的整数。
11. 根据权利要求9所述的化合物的应用，其中R2选自组C、 S、 N、 O， 其任选用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氢、烷基、烯基、炔基取代或不取代，它们的 任一个可以是或可以不是支化的或者包括诸如磷酸基、环烷基、杂环烷基、环 烯基、曱基、乙基、二甲基的取代基，或者可以用下迷基团进一步取代一次或 多次C、 N、 O、 P、 OH、甲氧基、乙氧基、乙酰基、垸氧基、烷基、烯基、 炔基、或苯基，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包括诸如氢、甲 基、乙基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、 二曱基或苯基的取代基；以及优选为用C、 O、 P、 H、 OH、磷酸基、烷基、烯 基、炔基取代的C，它们中的任一个可以是(C,-Cv)，或为苯基，它们中的任一个 可以用O、 OH、甲基、二甲基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、苯 基、甲氧基、乙氧基、烷氧基或磷酸基取代；以及更优选为C，其用OH或氢至 少取代一次，并且其中上述的任一个可以与Rl和/或R3中的任一个形成至少一 个鍵，并且其中v是l至30的整数。
12. 根据权利要求9所述的化合物的应用，其中R3选自组C、 S、 N、 O， 其任选用C、 S、 N、 O、 B、 P、 OH、氬、曱氧基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、 烷基、烯基、炔基取代或不取代，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或 者包括诸如磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、甲基、乙基、二甲基的取代 基，或者可以用下述基团进一步取代一次或多次C、 S、 N、 O、 P、 OH、甲氧基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、或苯基，它们中的任一个 可以是或可以不是支化的或者包括诸如氢、甲基、乙基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、二甲基或苯基的取代基；以及 优选为用C、 O、 P、 H、 OH、磷酸基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基取代的C， 它们中的任一个可以是(C广Cv)，或为苯基，任选地用O、 OH、甲基、二曱基、 烷基、烯基、苯基、甲氧基、乙氧基、烷氧基或磷酸基取代或不取代；以及更 优选为用OH、甲氧基、低碳烷基(C1-Cy)取代的C,并且可以与R4在任意点形 成环，并且其中上述的任一个可以与R2和/或R4中的任一个形成至少一个键， 并且其中v是l至30的整数，以及y是2或3的整数。
13. 根据权利要求9所述的化合物的应用，其中R4选自组C、 S、 N、 O， 其任选用C、 S、 N、 O、 B、 P、 OH、氢、甲氧基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、 烷基、烯基、炔基取代或不取代，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或 者包括诸如磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、甲基、乙基、二甲基的取代 基，或者可以用下述基团进一步取代一次或多次C、 S、 N、 O、 P、 OH、曱氧 基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、或苯基，它们中的任一个 可以是或可以不是支化的或者包括诸如氢、曱基、乙基、烷基、烯基、炔基、 烷氧基、磷酸基、环烷基、杂环烷基、环烯基、二曱基或苯基的取代基；以及 优选为用C、 O、 P、 H、 OH、磷酸基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基取代的C, 它们中的任一个可以是(C广Cv)，或为苯基，任选地用O、 OH、曱基、二曱基、 烷基、烯基、苯基、甲氧基、乙氧基、烷氧基或磷酸基取代或不取代；以及更 优选为用OH、甲氧基、低碳烷基(C1-Cy)取代的C，并且可以与R4在任意点形 成环，并且其中上述的任一个可以与R2和/或R4中的任一个形成至少一个键， 并且其中x是l至30的整数；以及y是2或3的整数。
14. 根据权利要求9所述的化合物的应用，其中R5选自组C、 S、 N、 O， 其任选用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氬、烷基、烯基、炔基取代或不取代，它们中 的任一个可以是或可以不是支化的或者包括诸如磷酸基、环烷基、杂环烷基、 环烯基、甲基、乙基、二曱基的取代基，或者可以用下述基团进一步取代一次 或多次C、 S、 N、 O、 P、 OH、 CHO、氢、甲氧基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、 烷基、烯基、炔基、磺酰基或苯基，它们中的任一个可以是或可以不是支化的 或者包括诸如氢、甲基、乙基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、磷酸基、环烷基、 杂环烷基、环烯基、二曱基或苯基的取代基；以及优选为用C、 O、 P、 H、 OH、CHO、磷酸基、烷基、烯基至少取代一次的C，它们中的任一个可以是(C广Cv),或为苯基，它们中的任一个可以用O、 OH、甲基、二甲基、烷基、烯基、甲氧 基、乙氧基、烷氧基或磷酸基取代；以及更优选为用氢、OH、 CHO或甲基取代 一次或多次的C,其可以与R6形成环，其中v是l至30的整数。
15. 根据权利要求9所述的化合物的应用，其中R6选自组C、 S、 N、 0, 其任选用C、 S、 N、 O、 B、 P、 OH、 CHO、氢、烷基、烯基、炔基取代或不取 代，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包括诸如磷酸基、环烷基、 杂环烷基、环烯基、曱基、乙基、二甲基的取代基，或者可以用下述基团进一 步取代一次或多次C、 N、 O、 P、 OH、曱氧基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、 烷基、烯基、炔基、或笨基，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包 括诸如氢、甲基、乙基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、磷酸基、二甲基或笨基 的取代基；以及优选为用C、 O、 P、 H、 OH、 CHO、磷酸基、烷基、烯基取代 的C，它们中的任一个可以是(C广Cv)，或为苯基，它们中的任一个可以用O、 OH、甲基、二甲基、烷基、烯基、曱氧基、乙tt、烷氧基或磷酸基取代；以 及更优选为用氢、CHO、低碳烷基(C1-Cy)或曱基取代一次或多次的C，其可以 与R5形成至少一个键，或是与Rl形成环的至少一个键，其中R1、 R2、 R3、 R4和/或R5中的任一个之间的所述至少一个键可以是单键或双键，并且其中v 是1至30的整数；以及y是2或3的整数。
16. 根据权利要求9所述的化合物的应用，其中R1是C，其用C、 N、 O、 B、 P、 OH、氢、烷基、烯基、炔基取代，它们中的任一个可以是或可以不是支 化的或者包括诸如磷酸基、环烷基、杂环烷基、杂环基、杂环基团、环烯基、 曱基、乙基、二甲基的取代基，或者可以用下述基团进一步取代一次或多次C、 N、 O、 P、 OH、甲氧基、乙氧基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基、环烷基、环 烯基、杂环基、杂环基团，它们中的任一个可以是或可以不是支化的或者包括 诸如C、 O、 H、 OH、甲基、乙基、烷基、烯基、烷氧基、磷酸基的取代基，进 一步用O、 OH、曱基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基取代至少一次，进一 步用烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基取代，上述的任一个可以与R2、和/ 或R6形成键，以及R2优选为用C、 O、 P、 H、 OH、磷酸基、烷基、烯基、炔 基取代的C,它们中的任一个可以是(C广Cv)，或为苯基，它们中的任一个可以用 O、 OH、曱基、二甲基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、苯基、甲 氧基、乙氧基、烷氧基或磷酸基取代；以及R3优选为用C、 O、 P、 H、 OH、磷酸基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基取代的C，它们中的任一个可以是(CVCv)，或为苯基，它们中的任一个可以用O、 OH、曱基、二曱基、烷基、烯基、苯基、 甲氧基、乙氧基、烷氧基或磷酉tt取代，以及R4优选为用C、 O、 P、 H、 OH、 磷酸基、乙酰基、烷氧基、烷基、烯基取代的C，它们中的任一个可以是(C广Cv), 或为苯基，任选用O、 OH、甲基、二甲基、烷基、烯基、苯基、甲氧基、乙氧 基、烷氧基或磷酸基取代或不取代，以及R5优选为用C、 O、 P、 H、 OH、 CHO、 磷酸基、烷基、烯基至少取代一次的C,它们中的任一个可以是(d-Cv),或为苯 基，它们中的任一个可以用O、 OH、甲基、二甲基、烷基、烯基、曱氧基、乙 氧基、烷氧基或磷酸基取代，以及R6优选为用C、 O、 P、 H、 OH、 CHO、磷 酸基、烷基、烯基取代的C，它们中的任一个可以是(C广C、,)，或为苯基，它们中 的任一个可以用O、 OH、甲基、二甲基、烷基、烯基、甲氧基、乙氧基、烷氧 基或磷酸基取代，并且其中v是1至30的整数。
17. 根据权利要求9所述的化合物的应用，其中Rl为可以是用(C4-Cz)的烷 基或烯基取代的C、硼、或与R6形成环并由此包括吡咯烷的杂环基，进一步用 O、甲基、彼此连接的脂环族基团取代一次或多次，它们为饱和的或不饱和的， 或包括所述硼、N和O的杂环基团，并且进一步用O、曱基或C至少取代一次， 或进一步用环烯基、环烷基、杂环基至少取代一次，进一步用O、 OH、甲基、 烯基至少取代一次，进一步用低碳烷基和环烯基取代；R2为用OH或氢取代的 C; R3是用OH、曱氧基、低碳烷基(C1-Cz)取代的C，并且可以与R4在任一点 上形成环；R4是用OH、甲氧基、低碳烷基(C1-Cz)取代的C，并且可以与R3 在任一点上形成环；R5为用氢、OH、 CHO或甲基取代一次或多次的C,其可 以与R6形成环；以及R6为用氬、CHO 、低碳烷基(C 1 -Cz)或曱基取代一次或多 次的C，其可以与R5形成至少一个键，或与Rl形成环，其中Rl、 R2、 R3、 R4、 R5和/或R6中的任一个之间的所述至少一个键可以是单键或双键，并且y 是2或3的整数，以及z是5或12的整数。
18. 根据权利要求1所述的应用，其中所述香草素受体是TRPVl-6和/或与 其有关的受体。
19. 根据权利要求1所述的应用，其中所述香草素受体是TRPV1。
20. 根据权利要求1至17任一项中所述的化合物的应用，其是亲水性的。
21. 根据权利要求4、 9和/或20所述的药物的根据权利要求1至3任一项 中所述的应用，所述药物用于在患有局部缺血或处于局部缺血危险的个体中诱导低体温。
22. 根据权利要求4至21任一项中所述的药物的根据权利要求1至3任一项中所述的应用，所述药物用于预防和/或治疗与心血管疾病、窒息和/或创伤性 脑损伤有关的局部缺血。
23. 根据权利要求1至3和/或22所述的应用，其中所述局部缺血由心血管 疾病引起，所述心血管疾病诸如心肌梗塞、心跳停止、中风、动脉瘤、蛛网 膜下腔出血、动脉硬化、心绞痛、高血压、高胆固醇血症、心律失常、心肥大、 心月几病、心瓣j]莫回流和心瓣膜狭窄。
24. 根据权利要求1至3和/或22所述的应用，其中所述局部缺血由诸如围 产期窒息和/或非围产期窒息的窒息引起。
25. —种包括根据权利要求4至24任一项中所述的化合物的药物，所述化 合物能够如权利要求1至3任一项中所定义的在个体中诱导低体温。
26. 根据权利要求25所述的药物，其用于预防性和/或治疗性应用。
27. 根据权利要求25或26任一项中所述的药物，其用于治疗性应用。
28. 根据权利要求25至27任一项中所述的药物，其中所述药物诱导32-36°C 之间的低体温。
29. 根据权利要求25至28任一项中所述的药物，其包括至少两种根据权利 要求4至24任一项中所述的化合物。
30. 根据权利要求29所述的药物，其中至少一种化合物迅速地诱导低体温。
31. 根据权利要求29和30任一项中所述的药物，其中至少一种化合物緩慢 地诱导低体温。
32. 根据权利要求25至31任一项中所述的药物，其包括第二活性成分。
33. 根据权利要求32所述的药物，其中所述第二活性成分选自组大麻素、 神经降压肽、镇痛药、阿片样物质、GABA和肾上腺素能拮抗剂。
34. 根据权利要求25至33任一项中所述的药物，其包括药学上可接受的载体。
35. 根据权利要求25至34任一项中所述的药物，其中所述组合物的pH在 pH5与pH9之间。
36. 根据权利要求25至35任一项中所述的药物，其用于通过注射、栓剂、 口服、舌下片剂或喷雾剂、皮肤给药或吸入来进行给药。
37. 根据权利要求36所述的药物，其中所述注射是静脉内、肌内、脊柱内、腹膜内、皮下、弹丸或连续给药。
38. 根据权利要求25至37任一项中所述的药物，其中给药间隔为30分钟 至48小时。
39. 根据权利要求25至38任一项中所述的药物，其中给药间隔为1至6小时。
40. 根据权利要求25至39任一项中所述的药物，其中所述治疗持续时间为 6至72小时。
41. 根据权利要求25至40任一项中所述的药物，其中所述药物的剂量为 10貼-80mg/千克体重。
42. —种组分试剂盒，其包括如权利要求25至41任一项中所定义的药物。
43. 根据权利要求4至17任一项中所述的化合物在用于制备消除根据权利 要求1所述的应用的药物中的应用。
44. 一种治疗需要所述治疗的个体的局部缺血的方法，其包括给予所述个体 以有效量的能够诱导低体温的香草素受体激动剂，所述化合物如权利要求1至 17《壬一项中所定义。
全文摘要
本发明涉及通过使用包括能够诱导低体温的香草素受体激动剂、辣椒素或类辣椒素激动剂的药物组合物以可预测和剂量反应方式来诱导人体低体温，从而有益于患有以组织缺氧为特征的疾病的患者。
文档编号A61K31/045GK101522181SQ200780037326
公开日2009年9月2日 申请日期2007年10月4日 优先权日2006年10月4日
发明者尤诺·雅格布·韦伯, 雅各布·高特弗瑞德森 申请人:纽若科伊公司