减少或缓解消化道炎症的方法

专利名称：：减少或缓解消化道炎症的方法
技术领域：
：本发明涉及消化道炎性疾病(例如炎性肠病)的药物疗法。更具体而言，本发明涉及减少或緩解患有消化道炎性疾病的对象中炎症的方法。
背景技术：
：IBD的一般背景消化道(又称为消化管(营养物质管道)或胃肠道)是消化系统(即摄取食物、将其消化以吸取能量和营养物并排泄剩余废物的多细胞动物内的器官系统)的一部分。该过程称为消化。如本文所述，消化道包括消化过程中食物或固体排泄物经过的那些器官，但是不包括与消化道相邻和相连的ji&存和/或分泌有助于消化的物质的消化系统的那些器官(例如肝脏、胆嚢和胰腺)。该定义与权威性参考书(例如Dorland'sIllustratedMedicalDictionary,30thed.(2003),Saunders,Philadelphia)所定义的消化道为由食道、胃和肠形成的消化系统的部分广义上相一致，不同之处在于为了方便，本文所述的消化道还包括口和咽。在正常成年男人中，从口到肛门的消化道大约长7.5米，其由包含下述部分的上部和下部组成上消化道口(口腔；包括唾腺、口腔粘膜、牙齿和舌)、咽、食道(食管)和贲门、胃(包括胃窦和幽门以及幽门括约肌)；下消化道肠，由以下部分组成(a)小肠，其具有三部分十二指肠、空肠和回肠；(b)大肠，其具有三部分盲肠(包括作为盲肠憩室的阑尾)、结肠(升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠)和直肠；以及(c)肛门。与本领域中所通常使用的一样，本文中有时使用术语"胃肠道"或"GI道"指整个消化道。如果在严格意义上使用时，意指由胃和肠形成的消化道部分，这种用法在本文中明确指明或将根据上下文需要而定。炎性肠病(IBD)是一类被认为涉及自身免疫反应的特发性消化道疾病。IBD的两种主要类型被确认为溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。UC又称为先天性直肠结肠炎，其通常局限于结肠；CD又称为局限性肠炎、末端回肠炎或肉芽肿性回肠结肠炎，其可涉及从口到肛门的消化道的任何节段。当本文使用术语"炎性肠病"或"IBD"时，尤其是针对CD时，其应当理解包括消化道任何处的表现，而不仅仅是在肠中。UC和CD表现出显著的差异，但是这两种疾病均具有多种共同的肠内和肠外表现，尽管这些表现中一些倾向于通常更多在一种疾病或另一种疾病中出现。UC和CD通常均表现出有增有减的强度和严重性。当IBD患者具有表现出明显炎症的症状时，认为该疾病处在活动期；这样的患者被称为具有IBD的"火"。当炎症较不严重或不存在并且患者基本上无症状时，所述疾病被认为是处在緩解期。在大多数情形下，尽管不是普遍正确，症状与所存在的两种疾病中任何一种的炎症程度非常一致。在一些患者中，在施用具有潜在的显著不良副作用的药物之前，可能需要疾病活动性的客观证据。有关IBD的知识(其症状、病理学和治疗)可见于各种印刷品和互联网资源，包括例如下文所单独引用并通过引用并入本文的那些。Bonner(2003)"Inflammatoryboweldisease:advancesinmedicalmanagement."http:〃www.fascrs.org/displaycommon.cfman=l&subarticlenbr=113。Tung&Warner(2002)PostgraduateMedicine112(5)."Colonicinflammatoryboweldisease:medicaltherapiesforcolonicCrohn'sdiseaseandulcerativecolitis,"http:y7www.postgradmed.com/issues/2002/1l—02/tung2.htm.UniversityofMarylandMedicalCenter(2002)"WhataretheDrugTreatmentsforInflammatoryBowelDisease"http:〃www.umm.edu/patiented/articles/what一drug一treatments一inflammatoryboweldisease0000699.htm.溃疡性结肠炎症状和病理学UC患者最常出现出血性腹泻。较严重的病例出现腹痛和绞痛、发热和重量减轻。所涉及的结肠面积越大，患者就越容易出现腹泻。直肠压迫感(下坠)可与直肠发炎有关。如果患者疾病局限于直肠，则其大便可能成形。随着炎症程度加重，开始出现全身症状，包括低热、不适、恶心、呕吐、出汗和关节痛。在严重的UC患者中，出现发热、脱水和腹部压痛，反映了深入到结肠深层的进行性炎症。可通过内窥镜或放射线进行UC诊断，其中射线造影图像通常显示失去正常粘膜形式，并且较晚期疾病显示失去结肠袋。乙状结肠镜检查或结肠镜检查表明几乎总是涉及直肠。在约25%患者中，疾病可局限于直肠(直肠炎)；在大多数患者中，疾病涉及直肠、乙状结肠和降结肠(左半结肠炎)；在约10%患者中，疾病涉及整个结肠(全结肠炎)。UC不涉及胃肠道的任何其它节段。结肠切除术具有治疗作用。在UC中，所涉及的粘膜和未涉及的粘膜之间具有清楚的界限；在所涉及的区域中，疾病是显著的并且一致连续的。UC主要涉及粘膜和粘膜下层，形成隐窝脓肺和粘膜溃疡。所述粘膜通常呈颗粒状并且4艮脆。在较严重的病例中，形成假息肉，其由具有浅表溃疡的发炎粘膜所围绕的肿胀粘膜的增生区域组成。在严重的UC中，尽管不是经常性的，炎症和坏死可在固有层下扩展而涉及粘膜下层以及环形肌和纵形肌。随着疾病变成慢性的，结肠变成刚硬的缩短的管，其失去其平常的袋(haustral)(外嚢)形成功能，导致用钡灌肠剂所观察到的"铅管，，状外观。关于UC的预后，仅少部分患者发病一次并且不再复发。然而，通常緩解和恶化是UC的特征，其中急性发作持续数周至数月。20%患者需要根治性的结肠切除术。长期发病主要是由医学治疗(尤其是长期应用类固醇)的并发症引起的。IBD死亡的最常见原因是兼有败血症的腹膜炎、恶性肿瘤、血栓病和手术并发症。中毒性巨结肠是最可怕的UC并发症之一，其可导致穿孔、败血症和死亡。恶性肿瘤是最可怕的UC长期肠内并发症，因为在诊断后大约8-10年，结肠癌的风险开始显著升高超过普通群体。假定患有UC的人中的结肠狭窄是恶性的，除非另外证明(通常通过切除术)。克罗恩病症状和病理学CD的表现通常比UC的表现更隐蔽，具有正在进行的腹痛、食欲减退、腹泻、重量减轻和疲劳。大量血便(UC中经常发生)在CD中较不常见。如果广泛涉及结肠或末端回肠，则大便可成形，但是主要是稀便。一半CD患者存在肛周病(例如瘘或脓肿)。有时，可见貌似阑尾炎的急性右下腹痛和发烧。通常，仅在反复发生腹痛、发热和腹泻几年后才确诊。涉及胃和十二指肠的CD可能与胃溃疡疾病极其相似，并且可发展成胃出口梗阻。由于吸收不良与小肠疾病相关，因此在CD中比UC中更常观察到重量减轻。患者可减少其食物摄入以努力控制其症状。全身症状是常见的，包括发热、出汗、不适和关节痛。低热可能是发炎的第一个警才艮信号。情绪应激、感染或其它急性疾病、怀孕、饮食不注意、使用泻药或抗生素、或者停止使用抗炎药或类固醇药物可能导致复发。儿童可能存在生长迟緩和性成熟迟緩或性不成熟。在10-20%的病例中，患者存在肠外表现，包括关节炎、葡萄膜炎或肝脏疾病。可通过内窥镜或放射线进行CD诊断，其中射线造影图像通常显示粘膜为鹅卵石样，其中正常粘膜区域与发炎粘膜区域相交替("跳跃性病变，，)。最重要的病理学特征是涉及肠的所有层(不仅仅是粘膜和粘膜下层)，其为UC的特征。乙状结肠镜检查或结肠镜检查表明直肠经常是未损伤的，通常以右结肠症状为主。90%CD患者涉及末端回肠和/或右结肠。儿科患者更可能(约20。/。)存在局限于小肠的疾病。较不常见地，CD涉及胃肠道的较近端部分，包括口、舌、食管、胃和十二指肠。CD患者中狭窄和梗阻通常是发炎的，并且常利用药物治疗来解决。固定的(瘢痕性或瘢痕)狭窄可能需要内窥镜或手术介入来减轻梗阻。CD患者中的瘘病和肛周病可能是强力药物治疗(包括抗生素治疗)难以治疗的。手术介入通常是瘘病和肛周病治疗所必需的，而这两种疾病均与高复发风险有关。如果涉及整个结肠时，CD患者中癌症的风险可与UC患者的相等，CD患者中小肠恶性肺瘤的风险增加，但是所述恶性肿瘤在发炎区域中与在之前正常的区域中发生的可能性相同。CD的预后取决于疾病的部位和程度。周期性緩解和恶化是规律。大约50%的患者需要手术介入；50%的进行手术的患者需要第二次手术；在需要第二次手术的患者中，50。/。需要第三次手术。对医学控制有反应的患者在1年内的复发率是25-50%。对于需要手术的患者而言，该百分率更高。CD患者的生活质量通常比UC患者的低，部分是由于对CD进行手术后的复发引起的。在长期存在CD的患者中观察到营养不良和慢性贫血。患有CD或UC的儿童可表现出生长迟緩。IBD的流行病学和发病率在北欧和北美最常观察到IBD。其是工业化国家的疾病。在美国，大约1百万人患有UC或CD。1960年之前，所报道的UC发病率是CD的几倍。较近的数据表明当前CD的发病率接近UC发病率，然而该变化可能反映了对CD识别和诊断的提高。在美国，测量到欧洲裔人中IBD的发病率下降，例如在明尼苏达州的欧姆斯特县(OlmstedCounty)。据寺艮道在该人群中，UC发病率是7.3例/100，000人/年，流行率是116例/100,000人；CD发病率是5.8例/100，000人/年，流行率是133例/100，000人。据报道IBD发病率在德系犹太人(AshkenaziJews)(即从北欧移出的那些犹太人)中最高，是一般人群的4-5倍，然后是非犹太族的白人人群。然而，近来的数据表明非犹太族、黑人和西班牙人群中的发病率高。对于UC和CD而言，男性:女性的比大约相等。近来在意大利进行的研究表明UC和CD的发病率与美国相似。UC和CD最常在年轻成人(即从青春期晚期至生命的第三个十年)14中诊断出。新诊断的IBD病例的年龄分布呈铃形；发病高峰出现在处于其生命第二个十年早期的人中，其中大多数的新诊断出现在年龄为15-40岁的人中。第二个较小的高峰出现在年龄为55-65岁的患者中。然而，偶尔诊断出5岁以下的儿童和老人。仅约10%的IBD患者在18岁以下。女性中的发病率可能稍微高于男性。IBD的医疗IBD患者的护理可以是药物治疗或手术治疗，或通常是二者的联合。基于各药剂的化学相似性和作用机制的相似性，将用于IBD的药物治疗分为几类。对IBD患者的药疗方法是对症(发炎)护理，通常采取逐步药物治疗的方法，随药疗方案i^艮直到产生响应。针对该方法，首先使用最温和(或短期的)药物。当它们不能提供緩解作用时，使用更高阶段的药物。按照该方案，氨基水杨酸类和对症药剂是I期药物；抗生素被认为是第IA阶段药物，使得它们的应用情形有限。如果所述第I阶段药物不能充分控制IBD，则使用由皮质类固醇组成的第II阶段药物。免疫调节剂是第III阶段药物，如果皮质类固醇不能充分控制或在长期需要时，可使用免疫调节剂。英夫利昔单抗(Infliximab)是抗肺瘤坏死因子(TNF)a的单克隆抗体，也是可用在CD和UC患者中的一些情形下的第III阶段药物。实验用药剂是第IV阶段药物，仅在前述几阶段失败之后使用，而且仅由熟悉其使用的医生施用。可将所有阶段的药物加合使用；一般而言，目的是使患者尽可能快地脱离类固醇以防止这些药物引起的长期副作用。有关某些药剂在该逐步方法中使用方面的意见并不统一。第I阶段(氨基水杨酸类)能在美国使用的口服氨基水杨酸类制剂包括柳氮磺吡啶、美沙拉溱、巴柳氮和奥沙拉唤。还可使用灌肠剂和栓剂。所有这些药物均是5-氨基水杨酸(5-ASA)的衍生物；主要区别在递送机制方面。这些药物中的一些还具有该类中其它药剂所不具有的独特的副作用。所有的这些氨基水杨酸类均可用于治疗IBD的炎症和维持緩解。已经证明任何一种氨基水杨酸类治疗UC或CD的疗效均不比任何其它的要高。所有这些药物对患有UC的人的疗效均比对CD的高；在CD中，其主要疗效是针对结肠病。15第IA阶段(抗生素)抗生素甲硝唑和环丙沙星是IBD中最常用的抗生素。在UC中，仅谨慎地使用抗生素，因为UC增加形成与抗生素相关的伪膜性肠炎的风险。然而，在CD中，抗生素用于多种适应症，最常用于肛周病。它们还可用于瘘管和腹部中的炎性肿块，它们可能在治疗回肠炎中具有一些疗效。抗生素具有潜在的副作用，包括恶心、食欲减退、腹泻、念珠菌(白色念珠菌)感染以及在甲硝唑情形下的外周神经病。第II阶段(皮质类固醇)皮质类固醇是仅用在IBD急性炎症治疗中的快速起作用的抗炎药；皮质类固醇在维持緩解中无作用。取决于疾病的部位和严重程度，可通过多种途径施用皮质类固醇；例如它们可通过静脉内(例如甲基强的松龙、氢化可的松)、口服(例如强的松、泼尼松龙、布地奈德、地塞米松)或局部(灌肠剂、栓剂或泡沫剂)施用。静脉内施用的皮质类固醇通常用于危重和住院的患者。一般而言，一旦观察到临床响应(通常在1-2天内，有时更长)，便可逐渐减小静脉内施用的皮质类固醇的剂量。出院之前，转换成口服皮质类固醇；在门诊病人的情形下可进一步实现逐渐减小剂量。此外，一旦观察到临床响应，就逐渐减小剂量。达到响应之后，大多数使用口服皮质类固醇的患者仅可偶尔耐受相对快的逐渐减少；有时，需要在非常长的时间内逐渐减少类固醇以防止复发。当出现后面的情形时，可施用替代药物(免疫调节剂或抗TNFa治疗)。以与局部施用美沙拉嗪相似的方式，将局部施用的皮质类固醇用在患有远端结肠病的人中，但是通常仅针对活动期疾病，因为局部施用的皮质类固醇仅在维持緩解中具有较小的作用。应用皮质类固醇的潜在并发症是多种的，包括流体和电解质异常、骨质疏松、无菌性坏死、胃溃疡、白内障、神经和内分泌功能紊乱、感染性并发症和偶尔的精神障碍(包括精神病)。第III阶段(免疫调节剂)免疫调节剂硫唑嘌呤和6-巯嘌呤(6-MP)用在单独使用氨基水杨酸类难以维持緩解的IBD患者中。免疫调节剂通过引起淋巴细胞计数降低而起作用，由于该作用机制，它们起效相对慢(通常2-3个月)。由于其免于类固醇的作用，它们最常用在患有难治性疾病的人中；它们还用作瘘的初期治疗以及维持不耐受氨基水杨酸类的患者的緩解。使用这些药剂要求监测血液参数；它们可引起严重的中性粒细胞减少症或全血细胞减少症，这警示需要减少剂量或停止使用。免疫调节剂的其它不良作用包括发热、皮瘆、感染性并发症、肝炎、胰腺炎和骨髓抑制。在最初几周内停止使用免疫调节剂的最常见原因是出现了腹痛；有时出现了生物化学上可证实的胰腺炎。已经增加了对服用硫唑噤呤和6-巯嘌呤(6-MP)的患者中出现恶性肿瘤的关注。英夫利昔单抗是通过不同机制起作用的另一种m期药剂。英夫利昔单抗是当前美国食品药品监督管理局(FDA)批准的用于UC和CD的一种抗TNFa单克隆抗体，尽管其确实看来在CD中具有较高的有效率。通常对于治疗中度至重度IBD而言，以5mg/kg输注施用英夫利昔单抗。在第0、2和6周以5mg/kg进行3次单独输注，之后通常每8周给药以维持緩解。对于CD而言，单次施用之后，响应率是80%，诱导緩解率是50%;利用多次给药可实现较高的緩解率。对于UC而言，响应率是50-70%。英夫利昔单抗还适用于治疗瘘性CD;对于该适应症而言，利用英夫利昔单抗治疗的患者中出现瘘响应(闭合)68%，尽管12%发展成脓肺。在诱导剂量之后，通过维持规律给药(即每8周)可维持所述响应。英夫利昔单抗治疗非常昂贵并且可能还具有不良作用，通常包括超敏反应和流感样症状。已经报道了狼疮样反应和淋巴细胞增生性恶性肿瘤的罕见事件，尽管所述恶性肿瘤是否与药物或潜在的疾病过程相关仍不确定。第IV阶段(实验治疗)在CD中所用的实验药剂包括甲氨喋呤(12.5-25mg/周，口服或肌肉内)、沙利度胺(50-300mg/天，口服)以及白细胞介素11(lmg/周，皮下)。在UC中所用的实验药剂包括环孢菌素，剂量为2-4mg/kg/天，静脉内(测量水平；转换为口服剂量为静脉内剂量的2-3倍)；烟碱，剂量为14-21mg/天，通过局部贴剂施用；丁酸盐/酯(butyrate)灌肠剂(100ml/直肠，每日2次)；以及肝素(IO，OOOU，皮下，每日2次)。有多种禁忌症、相互作用和警告与这些药物相关。慢性胃炎慢性胃炎是一种胃粘膜的慢性炎症，最常见由细菌幽门螺旋杆菌感染而引起，但还可由使用非甾体抗炎药(NSAID)、自身免疫、过敏或其它因素而引起。通常采用多药物治疗来治疗感染性胃炎，包括用来消除潜在感染的抗生素，以及用于治疗发炎粘膜的一种或多种药物。当前与抗生素一起使用以治疗感染性胃炎或单独治疗其它形式胃炎的药物有以下两种主要类型质子泵抑制剂和Hr受体阻断剂，这两种药剂都是通过抑制胃酸分泌而起作用的。然而，在许多情形下，这些方法是无效的或不完全有效，因此需要新的治疗方法。
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：已知ibd中的炎性活动性与核因子kb(NF-kB)有关。参见例如Schreiberetal.(1998)42:477-484，推测在两种IBD中,尤其是在CD中，增加NF-kB活化可能与炎性反应的调节有关，抑制NF-kB活化可能代表类固醇在IBD中发挥抗炎作用的机制。此外，抗TNFct抗体英夫利昔单抗可有效治疗IBD,已经报道其至少在CD中降低NF-kB活性(见Guidietal.(2005)Int.J.Immu卿athol.Pharmacol.18(1):155國164)。相反，已经报道在CD患者中于症状复发之前增加NF-kB活性表现出并不能维持对英夫利昔单抗的响应(见Nikolausetal.(2000)Lancet356(9240):1475-1479)。NF-kB信号传导途径涉及多种促炎性作用。见例如上述的Schreiberetal.(1998)。血管紧张素II(All)是肾素-血管紧张素(RAS)的一个成员和血管紧张素转化酶(ACE)的初产物，已知其通过其1型和2型受体(分别为AL和AT2)在多个组织中发挥促炎性作用，在多种情形下，最终通过活化NF-kB发挥促炎性作用，如下文所述。在循环RAS中合成All的经典途径中，All前体是血管紧张素原，其主要在肝脏中产生，然后由肾素裂解形成血管紧张素I(AI)，所述血管紧张素I然后通过ACE转变成All,All通过循环系统被运输到各种乾细胞中。参见例如Inokuchietal.(2005)Gut54:349-356和本文所引用的资料。此外，已经在许多器官中确定了组织特异性肾素-血管紧张18素系统，表明许多组织具有不依赖于循环RAS(包括肾脏、脑、主动脉、肾上腺、心脏、胃和结肠)而合成AII的能力。Donoghueetal.(2000)Circ.Res.87:1-9报道了将人心脏衰竭的心室cDNA文库测序来鉴定与ACE相关的羧肽酶。据称该羧肽酶ACE2是ACE的第一个已知的人的同源物。作者还报道了ACE2和ACE的金属蛋白酶催化结构域有42%—致性，与更普遍存在的ACE相比较而言，仅在所检测的23份人组织的心脏、肾脏和睾丸中发现了ACE2。Actonetal的美国专利No.6,194,556公开了编码ACE2的新基因。还公开了基于这些基因的治疗、诊断和筛选方法。Harmeretal.(2002)FEBSLett532:107-110报道了在72份人组织中ACE2(及ACE的两种异构形式)的转录表达谱的定量分析。所报道的研究证实了肾和心血管组织中ACE2表达很高。还报道了ACE2显示在胃肠道系统(尤其在回肠、十二指肠、空肠、盲肠和结肠)中的相当高水平的表达。作者建议在探索ACE2的功能作用时，应适当考虑在胃肠生理学和病理生理学中的作用。Riceetal(2003)Bull.Br.Soc.Cardiovasc.Res.16(2):5-11综述了ACE2的潜在功能作用，并指出其表达主要局限在睾丸、肾脏、心脏和肠中。Ferreira&Santos(2005)Braz.J.Med.Biol.Res.38:499-507概述了重要的RAS途径，包括ACE和ACE2的作用，如本文图1中所示。作为血管紧张素II(ACE的主要产物)在多种促炎性作用中意义的证据，参见例如Phillips&Kagiyama(2002)Curr.Opin.Investig.Drugs3(4):569-577，综述了表明血管紧张素ii是通过核因子kb(NF-kB)活化在动脉粥样硬化中促进炎症的关键因子的文献；Costanzoetal.(2003)J.CellPhysiol.195(3):402-410才艮道了血管紧张素II通过NF-kB活化由炎性细胞因子上调参与动脉粥样硬化的内皮细胞粘附分子；Sanz誦Rosaetal.(2005)Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.288:H111-H115报道了在自发性高血压中阻断Al\受体降低了血管和循环中炎性介质(例如NF-kB和TNF-a)的水平；Estebanetal.(2004)J.Am,Soc.Nephrol.15:1514-1529报道了在阻塞性肾脏中血管紧张素II通过和AT2活化NF-kB从而促进炎症；以及上述Inokuchietal.(2005)报道了在血管紧张素原基因敲除小鼠(其血管紧张素II水平低)中，由2，4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的炎性结肠炎被改善，以及阻断受体也改善TNBS诱导的结肠炎。RAS的拮抗作用被推测是免疫介导的炎性肠病的预防策略(Inokuchietal.(2005)同上),在涉及ACE2破坏和/或缺少ACE2基因的突变体的多个研究中，发现ACE产物血管紧张素II的促炎作用通常被ACE2所抗衡。参见例如Crackoweretal.(2002)Nature4爆891):822誦828报道了在多种大鼠模型中破坏ACE2或敲除ACE2基因可升高血管紧张素II水平。Huentelmanetal.(2005)Exp.Physiol.90(5):783-790报道了注射编码ACE2的载体可保护野生型小鼠免受血管紧张素II引起的心脏肥大和纤维化；以及Imaietal.(2005)Nature436(7047):112-116报道了敲除ACE基因或将ACE2蛋白给予野生型小鼠可保护其免受酸引起的急性肺损伤。已发现ACE2的初始产物(即血管紧张素(1-7))通常通过其受体(Mas)对抗ACE产物血管紧张素II的功能。参见例如Guyetal(2005)Biochim.Biophvs.Acta1751(1):2國8综述了尤其是ACE2通过控制血管紧张素II相对于血管紧张素(l-7)的水平而调节心脏和肾脏功能并因此可抗衡RAS内ACE作用的文献；上述的Ferreira&Santos(2005)综述了尤其是ACE2产物血管紧张素(l-7)可部分地介导ACE抑制剂的益处(其中血管紧张素(l-7)的血浆水平在长期施用ACE抑制剂之后大大增加)的文献。Mendesetal.(2005)Regul.Pept.125(1-3):29-34报道了输注血管紧张素(l-7)降低心脏中血管紧张素II的水平，并推测此降低可归因于血管紧张素(l-7)的有益作用；以及Tallant&Clark(2003)Hypertension42:574-579才艮道了血管损伤之后血管紧张素(l-7)减少平滑肌生长，抵消了血管紧张素II对大鼠主动脉血管平滑肌细胞生长和促分裂原活化蛋白(MAP)激酶活性的剌激作用。因此，低水平的血管紧张素II看来改善炎性结肠炎(上述的Inokuchietal.(2005))，ACE2活性看来通过增加血管紧张素(l-7)水平或降低血管紧张素II水平或通过以上二者来抗衡多种组织中血管紧张素II的炎性作用。因此，在一种情形下，提高ACE2活性可能对降低疾病(例如IBD)中的炎症有意义。同样，Huentelmanetal.(2004)Hypertension44:卯3-卯6建议ACE2的体内活化可通过抗衡血管紧张素II的强力缩血管作用来预防和成功治疗高血压和其它心血管疾病。上文引用的美国专利No.6,194,556公开了编码ACE2的新基因，在第60栏第36-54行建议"其中緩激肽过度产生和其中ACE-2激动剂治疗能使得緩激肽失活的其它疾病或病症可能是有用的，包括病理症状(例如败血性和出血性休克、过敏性、关节炎、鼻炎、哮喘、炎性肠病、结节病)、以及某些其它病症，包括急性胰腺炎、胃切除术后倾倒综合征、类癌综合征、偏头痛和遗传性血管性水肿，，(参考文献省略)。现有技术中描述了抑制而不是促进ACE2活性的药剂。例如，上述的Huentelmanetal.(2004)报道了对鉴定抑制SARS-CoV(导致造成重症急性呼吸综合征(SARS)的冠状病毒，发现ACE2是其功能受体)感染的ACE2抑制性化合物所做出的努力。其中由此鉴定的化合物是NAAE(N-(2-氨基乙基)-l-氮丙啶-乙胺)。Parry等人的美国专利No.6，900，033公开了含有特定氨基酸序列的肽，据说其能特异性地与ACE2蛋白或ACE2样多肽结合。在其第5321栏第63-65行建议"异常高的血管紧张素II水平可由异常低的ACE-2活性造成"和在其第63栏第21-32行建议"可将激活ACE-2诱导的信号转导….ACE-2结合多肽施用给动物以治疗、预防或改善与ACE-2异常表达、ACE-2功能不足、ACE-2底物异常表达或ACE-2底物功能不足相关的疾病或病症。这些ACE-2结合多肽可增强或活化ACE2介导的底物作用的生物活性的全部或一部分…"。此外，在其第71栏第26-37行，据说尤其是"本发明"的多肽(未具体说明活化还是抑制)可用于治疗、预防或改善炎症，所述炎症包括但不限于与感染有关的炎症(例如败血性休克、败血症或全身性炎症反应综合征(SIRS)、缺血再灌注损伤、多发性创伤、疼痛、内毒素致死、关节炎(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、补体介导的超急性排斥、肾炎、细胞因子或趋化因子介导的肺损伤、炎性肠病、克罗恩病和细胞因子(例如TNF或IL-1)的过度产生引起的疾病。另外，在其第127-130栏表2中鉴定了据报道体外抑制ACE2的ACE2结合肽。Huangetal.(2003)J.Biol.Chem.278(18):15532-15540l艮道了一种这样的ACE2抑制肽(即DX600)表现出2.8nM的ACE2Ki值。Lietal.(2005)Am.J.Physiol.RenalPhysiol.288:F353國F362才艮道了DX600阻断血管紧张素I介导的大鼠肾单位节段中血管紧张素(l-7)的产生。Actonetal.的美国专利No.6,632,830公开了含有与锌配位之部分和模拟氨基酸之部分的化合物，据称可用于调节ACE2活性。更具体而言，公开了其中所示通式的ACE2抑制化合物。据称这些化合物可用于治疗患者中"与ACE2相关的状态"。所述"与ACE2相关的状态，，据说包括高血压和与其相关的疾病和病症，尤其是动脉高血压、充血性心力衰竭、慢性心力衰竭、左心室肥厚、急性心力衰竭、心肌梗塞和心肌症；与调节平滑细胞增生(尤其是平滑肌细胞增生)有关的状态；肾病和肾脏失调；其它高肾上腺素状态(hyperadrenergicstate);与kinetensin相关的病症，包括由异常组胺释放引起或归因于异常组胺释放的那些疾病，例如在局部或全身过敏反应中，包括湿瘆、哞喘和过敏性休克；不孕症或与配子成熟相关的其它病症；认知障碍；与緩激肽和des-Arg緩激肽相关的病症；以及"其它实例"(该文中第36栏第58-67行)，据称包括22"SIRS...、败血症、多发性创伤、炎性肠病、急性和慢性疼痛、类风湿性关节炎和骨关节炎以及牙周病中的骨损害、痛经、早产、病灶损伤之后的脑水肿、弥漫性轴突损伤、中风、再灌注损伤和蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、过敏疾病(包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征、伤口愈合和瘢痕形成)"。Dalesetal(2002)J.Am.Chem.Soc.124:11852-11853才艮道了一系列这类化合物的ACE2ICs。值。这些化合物中活性最强的是其中鉴定的具有下式的化合物16:制备了化合物16的所有4种立体异构体，据报道效力最强的是S，S-异构体，据报道其对ACE2的IC5o为0.44nM。上述化合物的S，S-异构体2-[l-羧基-2-[3-(3，5-二氯苄基)-3H-咪唑-4-基-乙基氨基-4-甲基戊酸在本文中称为GL1001，之前称为MLN-4760。Actonetal.的美国专利申请公开No.2004/0082496公开了据称可用于调节ACE2活性的另一些化合物。还描述了利用所述抑制剂和含有所述抑制剂的药物组合物来治疗体重异常、降低食欲、增加肌肉量、减少身体脂肪、治疗糖尿病和治疗与脂质代谢改变有关的状况的方法。如上所述，IBD和慢性胃炎的现有药物疗法具有很多缺点，包括疗效差或疗效不可靠、不良副作用和成本高中的一个或多个。仍然需要用于消化道炎性疾病(例如IBD和慢性胃炎)的其它药物疗法，尤其是用于UC和CD中任一种或两者的药物疗法，以扩展处方医生和IBD或慢性胃炎患者可用的选择范围。
发明内容本文中本发明提供用于减少或緩解患有消化道炎性疾病的对象中23炎症或与其相关或由此继发的病理过程的方法，所述方法包括向所述对象施用抗炎有效量的ACE2抑制剂。本发明还提供了用于患有消化道炎性疾病的对象中促进粘膜溃疡愈合的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的ACE2抑制剂。本发明又提供了用于诱导或维持对象中消化道炎性疾病緩解的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的ACE2抑制剂。根据上述的每个实施方案，所述炎性疾病可以是例如慢性胃炎。或者，根据上述的每个实施方案，所述炎性疾病可以是例如IBD，更尤其是UC或CD。本发明还提供了用于对患有氨基水杨酸类难治愈的炎性肠病的对象避免进行皮质类固醇治疗的方法，所述方法包括施用治疗有效量的ACE2抑制剂任选地与氨基水杨酸类一起进行联合治疗，但不用皮质类固醇。本发明还提供了治疗组合，其包含ACE2抑制剂和选自氨基水杨酸类、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗TNFa剂及其组合中至少一种其它药剂。通过下述详细描述，其它实施方案(包括上面总结的实施方案的具体方面)将显而易见。图1是参与血管紧张素肽生成的肾素-血管紧张素系统(RAS)之酶促途径的图示。关键词ACE-血管紧张素转化酶；AMP:氨肽酶；Ang-血管紧张素；AT尸血管紧张素n的1型受体;AlVf血管紧张素(1-7)受体;AT产血管紧张素n的2型受体;D-Amp-二肽基氨肽酶；NEP-中性内肽酶24.11;PCP-脯氨酰羧肽酶；PEP-脯氨酰内肽酶。(来自上述的Ferreira&Santos(2005))图2示出了实施例2中所述的在重组HeLa报告细胞(reportercell)中GLIOOI对TNFa谦导之NF-kB活化的抑制。图3示出了实施例3中所述的在重组报告物小鼠中GLIOOI对体内基础性NF-kB依赖性转录的抑制。图4示出了实施例4中所述的小鼠中GLIOOI对体内LPS诱导NF-kB信号传导的抑制。在LPS处理之前将小鼠用GLIOOI(皮下)预处理l小时。用O.lmg/kgLPS(i.v.)处理所有小鼠。腹部ROI用于定量数据(2.76x3.7cm)。平均值±SEM,n-5/组；在处理组和对照组之间进行ANOVA和studentt-检验*p<0.05，**p<0.01。图5示出了实施例4中所述的在小鼠中GLIOOI对体内LPS诱导之NF-kB信号传导的抑制。将雄性小鼠用GLIOOI和LPS预处理并成像，如图4所示。平均值±SEM,11=5/组；在处理组和对照组之间进行ANOVA和studentt画检验*p<0.05，**p<0.01。图6示出了实施例4中所述的在重组报告小鼠的所选器官中GLIOOI对LPS诱导之NF-kB依赖性转录的抑制。图7示出了体内成像和腹部ROI分析结果。如实施例5所述利用生物光子成像对小鼠成像。将包含腹腔的目标区域用于光子分析。平均值土SEM，n=4，水对照组；DSS+盐水组和DSS+100mg/kgGL1001组，n=10。ANOVA和studentt-检验用于检验DSS+盐水和DSS+GL1001处理组之间的显著性。图8示出了每只小鼠的流体摄取结果。如实施例5所述，每日称重水瓶，将流体消耗表示为每只小鼠消耗的水的克数。平均值士SEM，n=4,水对照组；DSS+盐水组和DSS+100mg/kgGL1001组，n=10。ANOVA和studentt-检验用于检验DSS+盐水和DSS+GLIOOI处理组之间的显著性，*p<0.05。图9示出了GLIOOI对IBD抑制(以IBD活动性指数表示)结果。在实施例5的表3所述的每个时间点测定每只小鼠的指数。平均值±SEM;ANOVA和studentt-检验用于检验DSS+盐水对照组和DSS+GLIOOI处理组之间的显著性，*p<0.05，**p<0.01。图IO示出了实施例5所述的对DSS处理作出响应的的体重变化结果。显示随实验时间过程的相对体重。平均值土SEM;ANOVA和studentt-检验用于检验DSS+盐水对照组和DSS+GLIOOI处理组之间的显著性，*p<0.05,**p<0.01。图11示出了器官重/体重比率测量，表明GLIOOI处理的小鼠与DSS对照相比较而言降低了DSS诱导的器官重量增加，如实施例5所述。平均值土SEM;ANOVA和studentt-检验用于检验DSS+盐水对照组和DSS+GLIOOI处理组之间的显著性，**p<0.01。图12示出了在萤光素酶器官裂解物分析中DSS对照处理组中盲肠和大肠表现出萤光素酶增加的结果。如实施例5所述进行分析。平均值±SEM;prox-近端；dist-远端。图13示出了实施例6中所述的每日一次皮下施用lOOmg/kgGLIOOI降低DSS处理小鼠远端结肠中各种组织病理学作用(炎症、隐窝破坏和上皮糜烂或溃疡，分别以0-5级的炎症评分、腺体评分和糜烂评分以及总体组织病理学评分进行测定)。图14代表显示实施例6中所述的每日一次皮下施用lOOmg/kgGL1001引起的DSS处理之小鼠远端结肠组织学变化的比较显微照片。图15是实施例7研究结果的图示，显示每日两次(b丄d)皮下施用300mg/kgGL1001降低DSS处理之小鼠的重量减轻百分率。未见到柳氮磺吡啶(150mg/kg，b丄d)的显著作用。图16是实施例7研究结果的图示，显示每日两次(b.i.d)皮下施用300mg/kgGL1001或150mg/kg柳氮碌吡啶降低DSS处理之小鼠的直肠脱垂。图17是实施例7研究结果的图示，显示每日两次(b丄d)皮下施用300mg/kgGLIOOI降低DSS处理之小鼠的大便稠度。未见到柳氮磺吡咬(150mg/kg，b丄d)的显著作用。图18是实施例7研究结果的图示，显示每日两次(b丄d)皮下施用300mg/kgGLIOOI或150mg/kg柳氮磺吡咬降低DSS处理之小鼠的大便隐血。图19是实施例7研究结果的图示，显示每日两次(b丄d)皮下施用300mg/kgGLIOOI或150mg/kg柳氮磺吡咬抑制DSS处理之小鼠的结肠长度变短。图20是实施例7研究结果的图示，显示每日两次(b丄d)皮下施用300mg/kgGLIOOI或150mg/kg柳氮磺吡啶降低DSS处理之小鼠的远端结肠炎症评分。图21是实施例7研究结果的图示，显示每日两次(b丄d)皮下施用300mg/kgGLIOOI或150mg/kg柳氮磺吡咬抑制DSS处理之小鼠的远端结肠隐窝评分。图22是实施例7研究结果的图示，显示每日两次(b丄d)皮下施用300mg/kgGLIOOI降低DSS处理之小鼠的远端结肠糜烂评分。图23是实施例7研究结果的图示，显示每日两次(b丄d)皮下施用300mg/kgGLIOOI或150mg/kg柳氮磺吡咬降低DSS处理之小鼠的远端结肠总体组织病理学评分。具体实施例方式本文描述了多种治疗方法，所有方法均涉及向患有消化道炎性疾病的对象施用ACE2抑制剂。可使用任何ACE2抑制剂。一般而言，将发现选择对ACE2具有相对高亲和力(以例如IC5。或Ki表示，不论是体外还是体内测定)的ACE2抑制剂是有用的。在一个实施方案中，所选的ACE2抑制剂是一种体外ACE2ICs。或ACE2Ki不超过约1000nM的抑制剂，例如，不超过约500nM，不超过约250nM，或不超过约100nM。已知ACE2抑制剂的区别不仅在于对ACE2的亲和力，而且还表现在相对于更普遍存在的ACE对与ACE2结合的选择性。在一个实施方案中，所述ACE2抑制剂表现出相对于ACE对ACE2的选择性(以IC5Q(ACE):IC5Q(ACE2)的比表示)为至少约102，例如至少约103或至少约104。可以使用肽类和非肽类ACE2抑制剂。肽类ACE2抑制剂的实例和其制备方法可见于例如上面引用的美国专利No.6,卯0,033中，其全部内容在此通过引用并入本文。表现出相对强的ACE2抑制作用的肽类化合物示例性地包括具有美国专利No.6,卯0,033中所鉴定的DX-512、DX-513、DX國524、DX國525、DX画529、DX画531、DX画599、DX画600、DX-601和DX-602的肽序列的那些。与ACE2蛋白质特异性结合从而抑制ACE2活性的抗体也可用在本发明的方法和组合物中。为了许多目的，发现使用非肽类或"小分子，，ACE2抑制剂是优选的。这些化合物较易于制备(尤其是以大规模或商业规模制备)，成本较低，并且在施用和递送到身体活性部位时具有较少的问题。因此，在多个实施方案中，所述ACE2抑制剂包括非肽化合物或其药学可接受盐或其前药。示例性地，ACE2抑制剂可以是上面引用的美国专利No.6,632，830(其全部内容在此通过引用并入本文)中一般公开的类型，包括其中公开的任何具体化合物和其制备方法。在一个实施方案中，所述非肽化合物包括与锌配位的部分和模拟氨基酸的部分。更具体而言，所述非肽化合物可具有如美国专利No.6，632，830中公开的下式其中，W是羟基或保护性前药部分；W是氢、羧酸、醚、烷氧基、酰胺、保护性前药部分、羟基、硫醇、杂环基、烷基或胺；Q是CH2、O、NH或NR3，其中议3是取代或未取代的Cy支链或直链烷基、<:2.5支链或直链烯基、取代或未取代的酰基、芳基或<:3-8环；G是共价键或CH2、醚、硫醚、胺或羰基连接部分；M是杂芳基，其被至少一个含有取代或未取代环烷基或芳环的亚锚部分取代，通过亚连接部分(CH2)n或(CH2)nO(CH2)n与其连接，其中II是0至3的整数；J是键或者取代或未取代的烷基、烯基或炔基部分；以及D是烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其任选地与G或M相连接以形成环。在一个实施方案中，在所述非肽化合物的上式中，W是羟基，R7是羧酸，Q是NH,G是CH2。在一个实施方案中，在所述非肽化合物的上式中，M的杂芳基是咪唑基、噢哈基、三唑基、吡唑基或逸唑基。独立于杂芳基的选择，该实施方案中的亚锚部分是C3-6环烷基，苯基，亚甲基二氧基苯基，萘基或具有1至3个独立地选自卣素、d-6烷基、C^6环烷基、三氟甲基、Cw烷氧基、三氟甲氧基、苯基、氰基、硝基和羧酸基中取代基的苯基，29其通过(CH2)n或(CH2)0(CH2)亚连接部分与所述杂芳基连接，其中n是0至3的整数。在一个实施方案中，在所述非肽化合物的上式中，J是键或CH2部分，D是d—6烷基、<:3-6环烷基或苯基。在一个更具体的实施方案中，在所述非肽化合物的上式中W是羟基；R7是羧酸；Q是NH;G是CH2;M是咪唑基、噻吩基、三唑基、吡唑基或噻唑基，其通过(CH2)n或(CH2)0(CH2)亚连接部分连接到亚锚部分，其中n是0至3的整数，所述亚锚部分是C3-6环烷基，苯基，亚甲基二氧基苯基，萘基或具有l至3个独立地选自卣素、Cw烷基、C3-6环烷基、三氟甲基、C^烷氧基、三氟曱氧基、苯基、氰基、硝基和羧酸基中取代基的苯基；J是键或CH2部分；以及D是d-6烷基、C3，6环烷基或苯基。根据上述任何一个实施方案，所述化合物可以任何对映体构型存在，例如(R，R)、(R,S)、(S,R)或(S，S)，或以对映体的混合物存在，例如外消旋混合物。然而，一般而言，发现以(S，S)构型存在的化合物是优选的。在一个实施方案中，所述化合物是(S，S)构型并且是基本上对映异构体纯的。例如，所述化合物可表现出至少约卯％、至少约95%、至少约98%或至少约99%的对映异构体纯度(以所存在化合物的所有对映体形式的重量计算)。美国专利No.6，632，830中具体公开的示例性化合物包括下述示例化合物(其各自可以是任何对映体形式，例如(S，S)构型)2-[l-羧基-2-[3-(4-三氟甲基节基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基-戊酸；2-[l-羧基-2-[3-萘-l-基甲基-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基-戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(4-氯节基)-3H-咪唑-4-基l乙基氨基-4-甲基戊酸；2画[l-羧基-2-[3-(3，4-二氯苄基)-3H-咪唑-4-基]乙基氨基]-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(4-氰基苄基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基]-4-甲基戊酸；2國[l-羧基-2-[3-(3-氯节基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基卜4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(3,5-二氯节基)-3H-咪唑-4-基I乙基氨基卜4-甲基-戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(4-甲基千基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基]-4-曱基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(3，4-二甲基苄基)-3H-咪唑-4-基]乙基氨基l-4-甲基戊酸;2-[l-羧基-2-[3-(3-甲基节基)-3H-咪唑-4-基]乙基氨基]-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(3，5-二甲基千基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基戊酸;2-[l-羧基-2-[3-(4-三氟曱氧基节基)-3H-咪唑-4-基l乙基氨基-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(4-异丙基节基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基l-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(4-叔丁基苄基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(l硝基千基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(2,3-二甲氧基节基)-3H-咪唑-4-基l乙基氨基-4-甲基-戊2-[1-羧基-2-[3-(2，3-二氟苄基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基-戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(2,3-二氯苄基)-3H-咪唑-4-基]乙基氨基-4-甲基-戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(3-三氟甲基千基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-曱基-戊酸；2-[2-(3-苯并l,3二氧杂环戊烯-5-基甲基-3H-咪唑-4-基)-l-羧基乙基氨基-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(2-环己基乙基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基]-4-甲基-戊酸；2-[l-羧基-2-[3-苯乙基-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-曱基戊酸；2-l-羧基-2-[3-(3-碘代苄基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-曱基戊酸；2-l-羧基-2-3-(3-氟苄基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-苄氧基曱基-3H-咪唑-4-基]乙基氨基-4-曱基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(4-丁基苄基)-3H-咪唑-4-基]乙基氨基-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(2-甲基苄基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基]-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[2-苯基噻唑-4-基乙基氨基-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[l-爷基)-lH-吡唑-4-基l乙基氨基-4-甲基戊酸；以及2-[l-羧基-2-[3-(2-甲基联苯-3-基甲基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基戊酸。在所有实施方案中，任何上述化合物可以上述形式存在，或以其药学可接受盐或其前药形式存在。本文特别引用(S,S)-2-[l-羧基-2-[3-(3,5-二氯千基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基戊酸来举例说明本发明，其又称为GL1001，是例如上述的Dalesetal.(2002)所公开的具有下式的化合物的(S,S)-对映体该文同时还公开了该化合物的制备方法。简而言之，该方法包括利用Boc20处理(S)-组氨酸曱酯以提供充分保护的组氨酸衍生物。然后，利用3，5-二氯节醇的三氟曱磺酸酯选择性地对N-3咪唑的氮进行烷基化。Boc脱保护之后，在所得的烷基化组氨酸衍生物和j3-酮酯之间进行还原胺化得到二酯胺化合物，水解所述二酯胺化合物得到2-[l-羧基-2-[3-(3,5-二氯节基)-311-咪唑-4-基乙基氨基I-4-曱基戊酸，其为非对映异构体的混合物。可通过HPLC和结晶分离纯化所述非对映异构体。其它方法也可用于制备GLIOOI，包括但不限于上述美国专利No.6,632，830中所述的方法。前述的Huentelmanetal.(2004)公开了可用于实施本发明的具有ACE2抑制活性的其它化合物，包括NAAE(N-(2-氨基乙基)-l-氮丙啶乙胺)。Rellaetal.(2006)J.Chem.Inf.Model.46(2):708-716也公开了可用于实施本发明的具有ACE2抑制活性的另一些化合物。该出版物(其全部内容在此通过引用并入本文，但并不认为其构成本发明的现有技术)公开了基于结构的药效团设计和新ACE2抑制剂的虚拟筛选，包括据报道显示出对ACE2活性有抑制作用的17种化合物，其中6种活性最强的化合物的ICso值范围为62-179^M。本文提供的方法可用于治疗对象的整个消化道或其任何部分的炎性疾病。尤其是，本发明方法可用于治疗慢性胃炎和IBD，包括UC和CD。本文的"对象，，是温血动物，通常是哺乳动物，例如猫、狗、马、牛、猪、小鼠、大鼠或灵长类，包括人。在一个实施方案中，所述对象是人，例如临床诊断为消化道炎性疾病(例如慢性胃炎或IBD，包括UC和CD)的患者。与人疾病相关的实验研究中的动物模型也是本文"对象"的实例，可包括例如啮齿动物(例如小鼠、大鼠、豚鼠)、兔类动物(包括兔)、食肉动物(例如猫、狗)或非人的灵长类(例如猴、黑猩猩)。此外，所述对象可以是兽医学关注的动物(例如家养动物、农场动物、役用动物、体育动物或动物园动物)。可用于本发明的某些化合物具有酸和/或碱部分，所述碱部分在适当条件下可与合适的酸形成盐。例如，GL1001具有可在适当条件下与合适的碱形成盐的两个酸部分，以及在适当条件下可与合适的酸形成盐的氨基。还可形成内盐。所述化合物可以游离酸/碱形式、或以内盐、酸加成盐或碱加成盐的形式使用。可示例性地利用以下酸来形成酸加成盐无机酸，如矿酸，例如硫酸、磷酸或氢卣酸(例如盐酸或氢溴酸)；有机羧酸，如(a)Cw链烷羧酸，其可以是未取代或取代的(例如离代的)，例如乙酸，(b)饱和或不饱和二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二曱酸，(c)羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或杵檬酸，(d)氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，或(e)苯甲酸；或者有机磺酸，如Q-4链烷磺酸或芳基磺酸，其可以是未取代的(例如卣代的)，例如曱磺酸或对甲笨璜酸。碱加成盐包括金属盐，如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；或者与氨或有机胺所成的盐，所述氨或有机胺如吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单低碳数烷基胺、二低碳数烷基胺、三低碳数烷基胺，例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙基胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙基胺，或者单(羟基低级烷基)胺、二(羟基低级烷基)胺或三(羟基低级烷基)胺，例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。或者，可以使用所述化合物的前药或该前药的盐。前药是通常本身具有弱药物活性或不具有药物活性而在对象体内裂解、代谢或转变成活性化合物的化合物，在此情形下活性化合物是ACE2抑制化合物。前药的实例是酯，尤其是烷酰基酯，更尤其是d，6烷酰基酯。其它实例包括氨基甲酸酯、碳酸酯、缩酮、缩醛、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯和磺酸酯。例如上述美国专利No.6，632，830和美国乂>开专利申请No.2004/0082496中公开了多种GL1001的前药以及制备这些前药的方法。ACE2抑制剂应当以治疗有效量(例如抗炎有效量)施用。治疗有效量或抗炎有效量取决于多种因素，包括具体对象的年龄和体重，疾病性质、阶段和严重程度，所寻求的具体作用(例如减少炎症、緩解症状、维持緩解等)和其它因素，但是对于大多数对象而言，发现约0.5至约5000mg/天，更通常是约5至约1000mg/天的剂量是合适的。在具体的实施方案中，所用剂量是约10至约800mg/天、约50至约750mg/天或约100至约600mg/天；示例性地，约50mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约250mg/天、约300mg/天、约350mg/天、约400mg/天、约450mg/天、约500mg/天、约550mg/天、约600mg/天、约650mg/天、约700mg/天或约750mg/天。当使用ACE2抑制化合物的盐或前药时，所施用的量应是递送每日剂量的上述化合物的量。因此，在一个实施方案中，提供了用于治疗对象中消化道炎性疾病的方法，所述方法包括向所述对象施用以下量的ACE2抑制剂约0.5至约5000mg/天，例如约5至约1000mg/天、约10至约800mg/天、约50至约750mg/天或约100至约600mg/天；示例性地，约50mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约250mg/天、约300mg/天、约350mg/天、约400mg/天、约450mg/天、约500mg/天、约550mg/天、约600mg/天、约650mg/天、约700mg/天或约750mg/天。上述剂量是以每天为基础的，但是不应解释为必须以每天一次的频率施用。实际上，所述化合物或其盐或前药可以任何合适的频率施用，例如通常由医生考虑多种因素来确定，但是通常为约4次/天、3次/天、2次/天、1次/天、每两天1次、每周2次、每周1次、每月2次或每月l次。或者，所述化合物或其盐或前药可或多或少连读施用，例如通过在医院环境中胃肠外输注。在一些情形下，可以施用单次剂量，但是更通常施用涉及在治疗期间重复给药的方案。在这种方案中，必要时，可以在治疗期间改变日剂量和/或施用频率，例如将所述化合物以相对低的剂量引入到对象中，然后以一步或多步增加剂量直到达到全剂量。治疗期通常与达到所期望结果所需的时间一样长(例如诱导或维持緩解，緩解症状等)。在一些情形下，发现间歇式施用药物有效，例如用非治疗期将数天、数周或数月的治疗期分开。这种间歇式施用可以是定时的，例如对应于疾病的炎症。可通过任何合适的途径进行施用，包括但不限于口服、口含、舌下、鼻内、眼内、直肠、阴道、经皮或胃肠外(例如皮内、皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、气管内、心室内、腹膜内等)途径，并且包括吸入或植入。尽管可以未配制的活性药物成分(API)单独施用所述化合物、其盐或前药，但是一般而言，发现以含有API和至少一种药学可接受赋形剂的药物组合物施用API是优选的。所述赋形剂共同提供API的媒介或载体。适于所有可能施用途径的药物组合物是本领域中众所周知的，并且可根据标准教科书和手册(例如下文单独引用的那些)中所述的原理和方法进行制备。USIP,ed.(2005)Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21sted.，Lippincott,Williams&Wilkins。Allenetal.(2004)Ansel'sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,8thed.，Lippincott,Williams&Wilkins。合适的赋形剂描述于例如Kibbe,ed.(2000)HandbookofPharmaceuticalExcipients,3rded"AmericanPharmaceuticalAssociation中。可以在本发明实践中用作递送API的栽体的制剂的实例包括但不限于溶液剂、混悬剂、粉末、颗粒剂、片剂、胶嚢剂、丸剂、糖锭剂、咀嚼剂、乳骨剂、软骨剂、凝胶剂、脂质体制剂、纳米颗粒制剂、注射剂、灌肠剂、栓剂、可吸入粉末、可喷射液体、气雾剂、贴剂、贮库剂(depot)和植入剂。示例性地，在适于例如胃肠外、鼻内或口服递送的液体制剂中，所述API可以在包含稀释剂(例如水)的液体介质中以溶液或混悬液的形式存在，或以某些其它形式的分散体存在。可存在于这样的制剂中的其它赋形剂包括增补剂(tonicifyingagent)、緩冲剂(例如tris、磷酸盐、咪唑或碳酸氢盐緩冲剂)、分散剂或助悬剂和/或防腐剂。这样的制剂可包含微米颗粒或纳米颗粒、胶束和/或脂质体。胃肠外制剂可制备成千的可重构形式(reconstitutableform),需要在注射施用之前添加液体栽体(例如水或盐水)。对于直肠递送而言，所述API可以分散形式存在于合适的液体介质(例如灌肠剂)、半固体介质(例如乳骨剂或软骨剂)或固体介质(例如栓剂)中。所述介质可以是亲水性的或亲脂性的。对于口服递送而言，所述API可以配制成液体或固体形式，例如作为固体单位剂型，比如片剂或胶囊剂。这样的剂型通常包含作为赋形剂的一种或多种药学可接受稀释剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂和/或抗摩剂(antifrictionalagent))(润滑剂、抗粘剂和/或助流剂)。许多赋形剂在药物组合物中具有两种或更多种功能。本文将具体赋形剂描迷为具有某些功能，例如稀释剂、粘合剂、崩解剂等，但不应当理解为局限于该功能。合适的稀释剂示例性地包括单独或组合形式的以下物质乳糖，包括无水乳糖和乳糖一水合物；乳糖醇；麦芽糖醇；甘露醇；山梨醇；木糖醇；葡萄糖和葡萄糖一7jc合物；果糖；蔗糖和基于蔗糖的稀释剂，如可压缩糖、糖粉(confectioner'ssugar)和蔗糖丸芯(sugarsphere);麦芽糖；肌醇；谷物水解固形物；淀粉(例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉等)、淀粉成分例如直链淀粉和葡聚糖(dextrate)、以及改性淀粉或加工淀粉例如预胶化淀粉；糊精；纤维素，包括粉末纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、食品级来源的a-纤维37素和无定形纤维素以及粉末纤维素、和醋酸纤维素；钙盐，包括碳酸钙、磷酸三钾、磷酸氢钾二水合物、石克酸氢钾一水合物(monobasiccalciumsulfatemonohydrate)、硫酸钓和颗粒状乳酸钓三水合物；碳酸镁；氧化镁；膨润土；高峥土；氯化钠等。这些稀释剂(如果存在的话)通常总计构成组合物重量的约5%至约99%,例如约10%至约85%，或约20%至约80%。所选的稀释剂优选表现出合适的流动性，以及在需要制备成片剂时优选具有可压缩性。单独或组合形式的乳糖、微晶纤维素和淀粉是特别有用的稀释剂。粘合剂或胶粘剂(adhesive)是有用的赋形剂，尤其是当组合物是片剂形式时。这些粘合剂和胶粘剂应当将足够的凝聚力赋予正在压制的混合物，使得进行正常的处理操作，例如筛分(sizing)、润滑、压片和包装，而且还使得片剂能崩解以及当被服用时使得组分能被吸收。合适的粘合剂和胶粘剂包括单独或组合形式的以下物质阿拉伯胶；黄蓍胶；葡萄糖；聚葡萄糖；淀粉，包括预胶化淀粉；明胶；改性纤维素，包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基曱基纤维素(HPMC或hypromellose)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和乙基纤维素；糊精，包括麦芽糊精；玉米蛋白；藻酸和藻酸盐，例如藻酸钠；硅酸镁铝；膨润土；聚乙二醇(PEG);聚环氧乙烷；瓜尔胶；多糖酸(polysaccharideacid);聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)，例如聚维酮K-15、K-30和K-29/32;聚丙烯酸(卡波姆(carbomer));聚甲基丙烯酸酯等。一种或多种粘合剂和/或胶粘剂(如果存在的话)通常总计构成组合物重量的约0.5%至约25%,例如约0.75%至约15%，或约1%至约10%。聚维酮是片剂制剂的尤其有用的粘合剂，如果存在的话，其通常构成组合物重量的约0.5%至约15%，例如约1%至约10%，或约2%至约8%。合适的崩解剂包括单独或组合形式的以下物质淀粉，包括预胶化淀粉和羟乙酸淀粉钠；粘土；硅酸镁铝；基于纤维素的崩解剂，如粉末纤维素、微晶纤维素、曱基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧曱基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠和交联羧曱基纤维素钠；藻酸盐；聚维酮；交联聚维酮；波拉克林钾(polacrilinpotassium);树胶，例如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶和黄蓍胶；胶体二氧化硅等。一种或多种崩解剂(如果存在的话)通常总计构成组合物重量的约0.2%至约30%,例如约0.2%至约10%,或约0.2%至约5%。单独或组合形式的交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮是片剂或胶嚢剂特别有用的崩解剂，如果存在的话，其通常总计构成组合物重量的约0.2%至约10%，例如约0.5%至约7%，或约1%至约5%。通常选择润湿剂(如果存在的话)以维持药物与水紧密结合，据信此条件可提高组合物的生物利用度。可用作润湿剂的表面活性剂的非限定性实例包括单独或组合形式的以下物质季铵化合物，例如苯扎氯铵、苄索氯铵和氯化十六烷基吡啶；二辛基磺基琥珀酸钠(dioctylsodiumsulfosuccinate);烷基苯基聚氧乙烯醚，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10和辛苯聚醇9(octoxynol9);泊洛沙姆(poloxamer)(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)；聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(polyoxyethylenefattyacidglyceride)和油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油一酯和甘油二酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如鲸蜡醇聚醚-10、月桂醇聚醚-4、月桂醇聚醚-23、油醇聚醚-2、油醇聚醚-10、油醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-100和聚氧乙烯(20)十六十八烷基醚(cetostearylether);聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)硬脂酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯和聚氧乙烯(100)硬脂酸酯；失水山梨醇酯；聚氧乙烯失水山梨醇酯，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80;脂肪酸丙二醇酯，例如月桂酸丙二醇酯；十二烷基^it酸钠；脂肪酸及其盐，例如油酸、油酸钠和油酸三乙醇胺；脂肪酸甘油酯，例如单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和硬脂酸棕榈酸甘油酯；失水山梨醇酯，例如单月桂酸失水山梨醇酯、单油酸失水山梨醇酯、单棕榈酸失水山梨醇酯和单硬脂酸失水山梨醇酯；泰洛沙伯(tyloxapol)等。一种或多种润湿剂(如果存在的话)通常总计构成组合物重量的约0.25%至约15%,优选约0.4%至约10%,更优选约0.5%至约5%。作为阴离子型表面活性剂的润湿剂是特别有用的。示例性地，十二烷基硫酸钠(如果存在的话)通常构成组合物重量的约0.25%至约7%，例如约0.4%至约4%，或约0.5%至约2%。润滑剂在压制片剂过程降低压片混合物和压片设备之间的摩擦力。合适的润滑剂包括单独或组合形式的以下物质山嵛酸甘油酯；硬脂酸及其盐，包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠；氢化植物油；硬脂酸棕榈酸甘油酯；滑石；蜡；苯甲酸钠；醋酸钠；富马酸钠；硬脂基富马酸钠；PEG(例如PEG4000和PEG6000);泊洛沙姆；聚乙烯醇；油酸钠；十二烷基硫酸钠；十二烷基硫酸镁等。一种或多种润滑剂(如果存在的话)通常总计构成组合物重量的约0.05%至约10%,例如约0.1%至约8%，或约0.2%至约5%。硬脂酸镁是尤其有用的润滑剂。抗粘剂减少片剂粘附到设备表面上。合适的抗粘剂包括单独或组合形式的滑石、胶体二氧化硅、淀粉、DL-亮氨酸、十二烷基硫酸钠和硬脂酸金属盐。一种或多种抗粘剂(如果存在的话)通常总计构成组合物重量的约0.1%至约10%,例如约0.1%至约5%，或约0.1%至约2%。助流剂提高压片混合物的流动性并且减少其静止。合适的助流剂包括单独或组合形式的胶体二氧化硅、淀粉、粉末纤维素、十二烷基硫酸钠、三硅酸镁和硬脂酸金属盐。一种或多种助流剂(如果存在的话)通常总计构成组合物重量的约0.1%至约10%，例如约0.1%至约5%,或约0.1%至约2%。单独或组合形式的滑石和胶体二氧化硅是尤其有用的抗粘剂和助流剂。其它赋形剂例如緩冲剂、稳定剂、抗氧化剂、抗微生物剂、着色剂、调味剂和甜味剂是药学领域中公知的并且可以使用。片剂可以是未包衣的或可以包含例如利用非功能性膜或调节释放的包衣或肠溶包衣包覆的片芯。胶嚢可以具有含有例如明胶和/或HPMC的硬壳或软壳以及任选的一种或多种增塑剂。本文中可用的药物组合物所包含的化合物或其盐或前药的量通常是组合物重量的约1%至约99%，更通常是约5%至约90%或约10%至约60%。尽管在需要大剂量时施用作为单一剂量的多个剂型可能是必需的或理想的，但是单位剂型例如片剂或胶嚢剂所含有的化合物的量通常可以是单剂量。示例性地，单位剂型所含有化合物的量可以是约10至约800mg,例如约50至约750mg，或约100至约600mg;或者在具体示例的情形下，约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg或约750mg。在本发明的一个实施方案中，提供了用于减少或緩解患有消化道炎性疾病(例如IBD)的对象中炎症或与其相关或由其激发的病理过程的方法。在另一个实施方案中，提供了用于促进患有消化道炎性疾病(例如IBD)的对象中粘膜溃疡愈合的方法。在又一个实施方案中，提供了用于诱导或维持对象中消化道炎性疾病(例如IBD)緩解的方法。根据每一个这些实施方案，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的上述更充分描述的ACE2抑制剂。在又一个实施方案中，提供了用于治疗对象中消化道炎性疾病(例如IBD)的方法，所述方法包括以约0.5至约5000mg/天的量向所述对象施用上述更充分描述的ACE2抑制剂。除非上下文中另外要求，本文中的术语"治疗，，包括药剂(例如ACE2抑制剂)在具有包括消化道炎性疾病预后风险或具有其预后的对象中防止或预防性用途，以及这种药剂在已经历这种疾病的对象中作为治疗剂以减轻、緩解、降低所述疾病的强度或消除其一个或多个症状或其潜在原因的用途。因此，治疗包括(a)预防可能易于患有所述病症或疾病但是其中尚未诊断出所述病症或疾病的对象中所述病症或疾病的发生；(b)抑制所述病症或疾病，包括阻止其发展；和/或(c)緩解、减轻或改善所述病症或疾病，或者其原发或继发征候和症状，包括促进、诱导或维持所述疾病的緩解。根据本发明的方法，出乎意料地发现ACE2抑制剂GL1001抑制TNFa诱导的重组HeLa报告细胞中NF-kB的活化。在下述实施例2中更详细地报告了这一发现。预测ACE2抑制剂对肾素-血管紧张素系统(RAS)的作用可能涉及血管紧张素II水平的升高(见图1)，如上所述，血管紧张素II涉及多种促炎作用。与该预测相反，本发明人发现NF-kB(合成促炎细胞因子的关键介质)的活化不是被ACE2抑制剂促进而是被其抑制。出乎意料地发现ACE2抑制剂GL1001抑制重组报告物小鼠体内NF-KB依赖性基础转录。在下述实施例3中更详细地报道了这一发现，这一发现似乎进一步支持ACE2抑制剂的抗炎作用，这与基于现有的对ACE2在RAS中作用之理解的期望相反。还出乎意料地发现，在IBD小鼠模型(葡聚糖硫酸钠(DSS)小鼠模型)中，施用ACE2抑制剂GL1001延迟疾病iiJL。这是表明ACE2抑制剂在人IBD中治疗作用的有力证据。还出乎意料地发现，消化道组织中ACE2mRNA的表达在慢性胃炎中尤其显著升高。因此，预计慢性胃炎中ACE2的升高是该疾病中潜在的致病因素，并且在慢性胃炎的治疗中施用ACE2抑制剂如GL1001是有益的。在一些实施方案中，所述对象患有克罗恩病(CD)。所述CD可以是活动性的或处在緩解期。CD的活动性程度可以利用任何合适的评分或指数进行定量。例如Naber&deJong(2003)Neth.J.Med.61(4):105-110中论述了各种指数。本文所用的克罗恩病的"活动性指数"定义为Bestetal.(1976)Gastroenterology70(3):439-444所开发的克罗恩病活动性指数(CDAI)。不小于约220的活动性指数通常与活动性CD相关。对于患有活动性CD的对象而言，可以根据能有效实现有临床意义的降低活动性指数的方案(包括剂量、频率和治疗期)施用ACE2抑制剂。在多个实施方案中，所述活动性指数降低了至少约30分、至少约50分、至少约70分或至少约90分。4艮据一些实施方案，所述降寸氐足以将所述活动性指数降到约220以下或实现CD的临床緩解。在一些实施方案中，所述患有CD的对象患有瘘性CD。在这种情形下，可以根据能有效例如实现降低引流瘘或维持瘘闭合的方案(包括剂量、频率和治疗期)施用ACE2抑制剂。在一些实施方案中，所述患有CD的对象是儿科患者。42在一些实施方案中，所述对象患有溃疡性结肠炎(uc)。所述uc可以是活动性的或处在緩解期。uc的活动性程度可以利用任何可用于该病的指数进行定量，包括例如上述的Naber&deJong(2003)的Mayo评分。本发明的方法可以用在例如患有通常表现出不小于约6的Mayo评分的中度至重度活动性UC的对象中。对于这样的对象而言，可以根据能有效实现有临床意义的降低Mayo评分的方案(包括剂量、频率和治疗期)施用ACE2抑制剂。在多个实施方案中，所述Mayo评分降寸氐了至少约2分、至少约3分、至少约4分或至少约5分；或^所述Mayo评分降低了至少约20%、至少约30%、至少约40%或至少约50%。在一个实施方案中，降低了至少约30%和至少约3分。根据一些实施方案，所述降低足以将Mayo评分降到约6以下或实现UC的临床緩解。所述患有UC的对象可患有任何已知变化形式或类型的UC，包括溃疡性直肠炎、左半结肠炎、全肠炎和爆发性结肠炎。在患有爆发性结肠炎的患者中，根据本发明方法的治疗可降低严重并发症(例如结肠破裂和中毒性巨结肠)的风险。本发明的方法还可用于处在非活动期或緩解期的患有IBD(CD或UC)的对象中。对于这些对象而言，可以根据能有效实现延长非活动期或緩解期的方案(包括剂量、频率和治疗期)施用ACE2抑制剂。在一些实施方案中，ACE2抑制剂的施用与IBD的至少一个征候或症状的緩解相关或导致IBD的至少一个征候或症状的緩解。可緩解的征候或症状的实例包括但不限于腹泻(其可严重到足以导致脱水甚至休克)、软便、腹痛(其可为中度至重度的，并且可伴随恶心和/或呕吐)、腹部痉挛、直肠疼痛、里急后重(tenesmus),直肠出血、血便(包括较不严重病例中的隐血)、食欲降低、重量减轻以及其组合。也可被緩解的继发症状包括发热、夜间盗汗、疲劳和延伸超出消化道的炎症(例如延伸至关节(关节炎)和/或皮肤的炎症)。在一个更具体的实施方案中，选自腹泻、直肠出血、重量减轻以及其组合的至少一个征候或症状被緩解。在多个实施方案中，所述对象患有IBD(CD或UC)，其为基线治疗难治性或变成了基线治疗难治性的，所述基线治疗包括施用全剂量的选自氨基水杨酸类、皮质类固醇、免疫抑制剂和抗生素中的至少一种基线药物及其组合。用于难治性对象的基线治疗可包括一线或二线治疗。不受任何理论束繂，认为ACE2抑制剂对IBD的作用机制与所述基线药物的不同。ACE抑制剂在治疗难治性IBD中的有效性在一定程度上反映了这种不同的作用机制，但并非基于此进行的。在患有难治性IBD的对象中，ACE2抑制剂可以以单治疗或与基线治疗或其一部分来联合施用。在一个实施方案中，例如所述ACE2抑制剂至少在开始与所述基线治疗联合施用。在另一个实施方案中，所述ACE2抑制剂与至少一种基线药物联合施用，所述基线药物以小于全剂量的量施用。在又一个实施方案中，所述ACE2抑制剂根据一种方案(包括剂量、频率和治疗期)与至少一种基线药物联合施用，其中当实现IBD的临床緩解时，撤除所述至少一种基线药物。撤除所述至少一种基础药物可以一次全部进行，但是更通常是在一段时间内通过逐渐降低剂量而实施。当所述至少一种基线药物包含皮质类固醇时，由于可能伴随长期使用该药物的不良副作用，因此撤除(例如逐渐减少剂量)常常是特别期望的。在另一个实施方案中，将ACE2抑制剂施用给患有一线治疗难治性或变成一线治疗难治性IBD的对象，所述一线治疗包括氨基水杨酸类，该施用代替皮质类固醇。因此提供了用于避免患有氨基水杨酸盐难治性IBD的对象中皮质类固醇治疗的方法，所述方法包括任选地联合氨基水杨酸盐但不存在皮质类固醇的治疗来施用治疗有效量的ACE2抑制剂。避免使用皮质类固醇在具有皮质类固醇不良反应史的对象或具有易于出现这种不良反应风险的对象中尤其重要。不论所述疾病是否是其它药物难治性的，ACE2均可以在与一种或多种其它药剂(例如针对与IBD相关的征候、症状、根本原因、影响因素或继发病症的药剂)的共同治疗中施用。本文中的术语"治疗组合"指当一起或分开施用给对象时在给对象带来治疗益处方面是共同有活性的多种药剂。这种施用称为"联合治疗"、"共同治疗"、"组合治疗"或"相加治疗"。例如，一种药剂可以增强或提高另一种药剂的治疗作用，或降低另一种药剂的不良副作用，或一种或多种药剂可以比其单独施用时剂量更低的剂量而有效施用，或可提供比单独施用时更大的治疗益处，或可弥补性地解决疾病或病症的不同方面、症状或病因学因素。例如，ACE2抑制剂可以与选自氨基水杨酸类、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗TNFa中及其组合的至少一种其它药物组合施用或联合治疗施用。氨基水杨酸类的非限定性实例包括巴柳氮、美沙拉漆、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、其药学可接受盐及其组合。皮质类固醇的非限定性实例包括倍氯米松、丙酸倍氯米松、布地奈德、地塞米松、氟替卡松、氢化可的松、曱泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙、泼尼松龙-21-间磺基苯甲酸酯(prednisolone隱21-methasulfobenzoate)、替可的爭>、其药学可接受盐及其组合。免疫抑制剂的非限定性实例包括硫唑嘌呤、环孢菌素(例如环孢菌素A)、巯嘌呤、甲氨喋呤、他克莫司、其药学可接受盐及其组合。在一个实施方案中，ACE2抑制剂是以与抗TNFa药剂(例如英夫利昔单抗)的组合或联合治疗形式施用。以组合或联合治疗形式施用的两种或更多种活性剂可配制在一个药物制剂(单一剂型)中用于同时向对象施用，或配制在两个或更多个不同的制剂(分开的剂型)中用于同时或在不同时间向对象施用，例如依次施用。所述两种不同的制剂可配制成以相同途径或不同途径施用。分开的剂型可以任选地共同包装在例如单一容器中或单一外包装内的多个容器中，或者共同存在于独立包装("共同提供")中。作为共同包装或共同提供的一个实例，设计了一种药盒，其在第一容器中含有ACE2抑制剂，在第二容器中含有其它药剂(例如上述那些药剂中的任何一种)。在另一个实例中，所述ACE2抑制剂和所述其它药剂被分开包装，并且可以彼此独立地进行销售，但是针对本发明的用途共同营销或共同促销。对于本发明的用途而言，还可以分开和独立地向对象提供所述分开的剂型。取决于剂型(其可相同或不同，例如速释剂型、控释剂型或贮库形式)，所述ACE2抑制剂和所述其它药剂可以同时或以不同时间安排施用，例如以每天、每周或每月为基础。在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗组合，其含有ACE2抑制剂和选自氨基水杨酸类、皮质类固醇、免疫抑制剂与抗TNFa剂及其组合中的至少一种其它药剂以。这些其它药剂的具体实例示例性地在上文中列出。实施例实施例1:正常状态和疾病状态中ACE2mRNA表达上述的Donoghueetal.(2000)报道了发现ACE2转录主要在所检查的23个正常人组织中的心脏、肾脏和睾丸中，ACE2蛋白(通过免疫组织化学)主要在冠状动脉和肾内血管的内皮中以及肾小管上皮中表达。此外，Tipnisetal.(2000)J.BiolChem.275(43):33238-33243报道Northern印迹分析显示ACE2mRNA转录在睾丸、肾脏和心脏中的表达最高。Komatsuetal.(2002)DNASea.13:217-220报道了与小鼠血管紧张素转化酶相关的羧肽酶(mACE2)的分子克隆，其显示与人ACE2有83%—致性，Northern印迹分析表明其转录物主要在肾脏和肺中表达。更近来，Gembardtetal.(2005)Peptides26:1270-1277分析了小鼠和大鼠的多种正常组织中ACE2mRNA和蛋白质表达，报道了两种动物的所有检测器官(心室、肾脏、肺、肝脏、睾丸、胆嚢、前脑、脾、胸腺、胃、回肠、结肠、脑干、心房以及脂肪组织)中至少可检测水平的ACE2mRNA。在两种动物中，回肠组织显示出最高的ACE2mRNA表达，其中在该器官以及肾脏和结肠的ACE2mRNA表达中，小鼠均超过大鼠。Burreletal.(2005)Eur.HeartJ.26:369-375最近报道了心肌梗塞增加了大鼠和人心脏中ACE2的表达。现在已经利用GeneLogicInc的BioExpress⑧系统检测了正常对象和患病对象的多种人组织中ACE2mRNA的表达。该系统包括来自约18,000个样品的mRNA表达数据，其中约卯％来自人组织，其包含来自正常样品和约435种疾病状态的疾病样品。简而言之，利用Affymetrix。6116(:1118@处理来自手术活组织检查或死后取出的人组织样品用于mRNA表达镨分析。由有执照的病理学者检测了每种组织样品以确证病理学诊断。利用标准的Affymetrix方案进行RNA分离、cDNA合成、cRNA扩增和标记、杂化以及信号归一化。利用GenesisEnterpriseSystem⑧软件和Ascenta㊣软件系统(GeneLogicInc)进行计算分析。与上述的Donoghueetal.(2000)和上述的Tipnisetal.(2000)—致，本研究显示在正常人心脏、肾脏和睾丸中ACE2转录水平相对较高(数据未显示)。然而，除了这3种正常组织以外，在所测的另外70种正常人组织中ACE2mRNA表达水平最高的前8种按照平均表达水平(以"平均相对水平，，给出，即以任意单位计的样品组信号水平，根据所有所测样品中的最低信号水平归一化，根据两种不同探针片段进行平均)的降序排列在下述表l中。表1中的这些前8种正常组织(以及心脏、肾脏和睾丸)显示ACE2mRNA表达的平均相对水平大于4.0，而所测的其余62种正常组织显示平均相对水平小于4.0。表l还表明正常人组织(除了心脏、肾脏和睾丸以外)中前5种最高ACE2mRNA表达水平中的4种是胃肠道成员即(按照表达水平的降序)十二指肠、小肠、结肠和胃。表1.正常组织中ACE2mRNA表达的相对水平47<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>通过BioExpress⑧系统完成的疾病状态中ACE2mRNA表达的检测表明仅在少数病症(主要在胃肠道成员的炎性病症)中ACE2mRNA升高。因此，表2显示在胃(慢性胃炎)、大唾液腺(不包括腮腺)(慢性涎腺炎)和结肠(克罗恩病，活动性的(慢性或急性炎症))的炎性病症中ACE2mRNA表达升高(以相对于正常值平均倍数变化的降序)。相比较而言，患有活动性溃疡性结肠炎(慢性或急性炎症)的结肠中和患有活动性克罗恩病(慢性或急性炎症)的小肠中的ACE2mRNA水平与表l中对应的正常组织中已经显著的水平相比较而言基本上未发生变化。表2.炎性病症对消化道组织中ACE2mRNA表达的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>上述发现共同表明正常人组织中发现的前11种最高ACE2mRNA表达水平中有4种是胃肠道成员，与ACE2mRNA表达升高相关的大多数所测疾病病症均是消化道炎性病症。因此，这些发现提示高水平的ACE2mRNA表达可能是一个致病因素，因此，降低ACE2活性可能在至少一些消化道炎性病症中(尤其是在胃(慢性胃炎)、大唾液腺(慢性涎腺炎)和结肠(慢性或急性炎症的克罗恩病)中)提供治疗益处。此外，尽管在患有溃疡性结肠炎的结肠中或患有克罗恩病的小肠中ACE2mRNA水平未升高，但是该mRNA在正常结肠和小肠中已经相对大量的水平提示至少存在ACE2活性，并且因此仍可构成这两种患疾组织中的致病因素。实施例2:GL1001对重组HeLa才艮告物细胞中TNFa诱导的NF-kB活化的抑制在人IBD和IBD鼠科动物模型中，炎症很可能至少部分地取决于NF-kB家族成员的活化和核转位。参见例如Fichtner-Feigletal.(2005)丄Clin.Invest115:3057-3071及其所引用的文献。因此，在依赖于IL-12和/或IL-23的Thl介导的炎症中，这些细胞因子的合成是由NF-kB转录因子调节的。在依赖于IL-4或IL-13的Th2介导的炎症中，虽然与IL-12和IL-23相比较而言更间接，但是这些细胞因子的合成也依赖于NF-kB转录因子。因此，一种治疗IBD炎症的方法可以是施用抑制NF-kB活性的药剂，实际上上述的Fichtner-Feigletal.(2005)已经表明阻止基因表达被NF-kB活化的NF-kB诱辨寡聚脱氧核苷酸(ODN)可有效治疗和预防小鼠中Thl和Th2介导的多种IBD模型，包括急性三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎(通过对临床过程和Thl细胞因子产生的影响进行评价)；慢性TNBS诱导的结肠炎(抑制IL-23/IL-17产生和纤维化形成)；以及嗜唑酮诱导的结肠炎(Th2介导的炎性过程)。为了检测ACE2抑制剂GL1001的与IBD相关的抗炎活性，检测了所述化合物对重组报告细胞中TNFa引起的NF-kB依赖性转录之活化的作用，所述重组报告细胞含有在NF-kB依赖性调节序列控制下带有萤光素酶报告基因的构建物，从而能利用基于检测所产生光的常规萤光素酶活性测定通过测量报告酶来检测NF-kB依赖性转录。具体而言，使HeLa细胞(AmericanTypeCultureCollection)在添加了10。/。胎牛血清的Dulbecco，s改良培养基(DMEM)中生长，如下用NF-kb-/"c构建物(Stratagene，Inc.)进行瞬时转染(除非另外指明，所有孵育步骤均在37'C下进行)。接种细胞并使其在10cm细胞培养皿中生长至约70%汇合度。将质粒DNA(10ng)添加到管中的1ml无血清DMEM培养基中。然后通过吸液管慢慢将Fugene6转染试剂(30ja1)(Roche)吸到所述管中，并通过倒置的方式轻轻混合内容物。将混合物在室温下孵育15分钟，然后滴加到一个10cm皿中的细胞中。孵育24小时之后，利用胰蛋白酶-EDTA(Gibco-BRL)将细胞从培养板上剥离，并将细胞以3xl0"个细胞/孔的密度转移到含有100jil/孔无血清DMEM的96孔透明底白色测试板(Fisher)的板孔中，使之贴附过夜。然后将化合物(GL1001)以约0、0.008、0.04、0.2、1.0或5.0pM的浓度添加到孔中，之后立即添加TNFa(R&D)使得最终浓度为20ng/ml。孵育6小时之后，加入lOOfilBright-Glo萤光素酶緩冲液(Promega，Cat#E2610)，室温下轻轻振摇酵育所述板10分钟。然后利用Veritas发光检测仪(TurnerBioSystems)测量生物发光。每个标绘的数据点代表4个独立孔的平均生物发光值。如图2所示，GL1001在所有测试浓度下均显著抑制TNFa诱导的NF-KB依赖性转录，其中在8nM下抑制80%以上，在0.2pM下最大抑制95。/。以上。这些结果表明，ACE2抑制剂GL1001具有强力的抗炎活性，即通过炎性细胞因子TNFa(其与IBD相关)抑制NF-kB信号传导途径的活化。本发明人不知道任何之前的有关任何ACE2抑制剂的这种抗炎活性的报道。实施例3:GL1001对重组报告小鼠中基础性NF-KB依赖性转录的体内抑制通过检测GL1001对小鼠中基础性NF-kB依赖性转录水平的作用还测试了GL1001的体内抗炎活性，所述小鼠在生殖系中被"&计成带有含有与萤光素酶基因相连接的NF-KB增强子的构建物(即NF-kB::Luc小鼠)，使得该NF-kB报告基因构建物存在于小鼠的所有细胞中。更具体而言，如Carlsenetal.(2002)J.Immunol.168:1441-1446所述，利用与安火虫安光素酶基因融合的来自IgK轻链启动子的3种NF-kB响应元件产生转基因NF-kB::Luc小鼠。核内显微注射纯化的构建物DNA用于在C57BL/6XCBA/J背景下产生转基因创始小鼠(transgenicfounder)。然后使所述创始小鼠与C57BL/6白化病背景回交。所有实验方案均经过实验动物伦理委员会(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)批准并且符合实验动物管理和使用的ILAR指南。对于体内成像而言，在成像之前IO分钟，对NF-KB::Luc小鼠腹膜内注射萤光素(150mg/kg)，麻醉(用1-3%异氟烷)并置于不透光的摄影箱中。利用20cm的视野在高分辨率设置下从背部或腹部对小鼠成像多达2分钟。通过IVISImagingSystem200Series(XenogenCorporation,Alameda，CA)检测所述转基因动物所发出的光，将其数字化并显示在监视器上。LivingImage⑧软件(XenogenCorporation,Alameda,CA;参见Riceetal.(2002)J.Biomed.Opt.6:432-440)显示了来自相机的数据，所述相机利用伪彩色阶，其具有代表信号强度变化的颜色。还利用LivingImag^软件对信号数据进行了定量并归档。根据下述进一步描述的方法，利用不同尺寸的目标椭圆区域(ROI)对光的光子进行定量。对于萤光素酶检测而言，提取组织并在液氮中快速冷冻。将所有组织样品置于含有抑制剂的裂解緩冲液(被动裂解緩冲液(Promega)和少量完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche，Indianapolis,IN))中，利用组织勻浆器(Handishear,Hand-heldhomogenizer,VirTis,Gardiner,NY)进行匀浆。对组织匀浆进行离心，将澄清的裂解物用于发光检测仪检测和Western印迹。对于发光检测仪检测而言，根据制造商说明书制备安光素酶检测底物(LuciferaseAssaySystem,Promega)并置于一次性检测杯中。将组织匀浆物(20^1)和底物(lOOul)相混合并在Veritas微孔板发光检测仪(TurnerDesigns,Sunnyvale,CA)中利用2秒延迟的10秒参数进行测量。得到背景发光读数，并从所述发光数据中减去所述背景读数。利用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce,Rockford,IL)按照制造商的方案测定蛋白质浓度并利用VERSAmax可调酶标仪和相关的SoftmaxProversion3.1.2软件(MolecularDevices,SunnyvaleCA)进行分析。以任意单位的光/微克蛋白质计算每种蛋白质裂解物的发光。统计学分析包括处理组之间的MEAN、SEM和ANOVA以及studentt腳检验。为了测试GL1001对基础性NF-kB依赖性转录水平的体内作用，在皮下施用在盐水中的0、3、30或100mg/kgGL1001之前以及之后2、4和6小时，如上所述，立即将雄性NF-kB::Luc小鼠进行腹部区域的体内定量成像(利用2.76x3.7cm的固定ROI)。整个身体成像显示GL1001显著抑制萤光素酶报告基因的NF-KB依赖性转录的基础体内水平，主要在腹部区域。如图3中定量成像数据所示，在施用LPS之后4小时，300mg/kg的GL1001显著抑制所选腹部ROI中NF-KB依赖性转录的基础体内水平，抑制率在40%以上(p<0.01,通过ANOVA和studentt-检验)，在两个较低的剂量下，抑制率较小但仍然是显著性的。与在NF-kB::Luc小鼠中观察的结果相对比而言，未观察到GL1001对与本发明NF-kB::Luc小鼠相似的所构建AP-l::Luc小鼠中报告物萤光素酶表达的基础体内水平的显著作用(数据未显示)，其中报告基因转录是由响应于活化蛋白质-l(AP-1)(—种认为参与细胞增殖和肿瘤促进的已知原癌基因)的增强子元件驱动的。实施例4:GL1001体内抑制重组才艮告小鼠中LPS诱导的NF-KB依赖性转录细菌脂多糖(LPS)是革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分，是剌激巨噬细胞产生和释放TNFa的高度生物活性的分子。参见例如Jersmannetal.(2001)InfectionandImmunity69(3):1273-1279以及其所引用的文献。细菌感染与心血管事件之间的一种公认相关性是内皮细胞的活化和粘附分子的上调。已有提示在心血管事件的原因中包括这两种主要的促炎介质，发现细菌LPS和TNFa通过活化NF-kB和p38丝裂原活化蛋白激酶信号途径而协同增加人内皮粘附细胞分子的表达来合作增强内皮细胞的粘附性。还通过检测GL1001对NF-kB::Luc小鼠中LPS谦导NF-kB依赖性转录的作用而测试了GL1001的体内抗炎活性。具体而言，通过在6-10周龄小鼠中施用GL1001后1小时施用0.5mg/kg(i.v.)可溶性LPS(sLPS;Sigma)来诱导炎症。如上所述，在施用LPS之后2、4和6小时对小鼠进行定量腹部成像。在验证实验中，在荄光素酶信号最大调节作用的时间点处，对动物实施安乐死，收集组织并保存起来用于进一步分析。对几个目标区域的萤光素酶信号进行定量。统计学分析包括处理组之间的MEAN、SEM和ANOVA以及studentt-检验。全身成像显示GL1001显著抑制LPS诱导的萤光素酶报告基因的NF-kB依赖性转录的体内7jC平，也是主要在腹部区域。如图4中定量成4象数据所示，如预期的一样，LPS诱导对照小鼠中强的NF-kB依赖性萤光素酶信号，表明了强的NF-kB信号响应。相比较而言，利用GL1001预处理52的小鼠显示LPS诱导NF-kB信号响应的显著降低，这可在腹部区域中进行定量测量。因为在该实验中在GL1001的全部剂量范围(30mg/kg、100mg/kg、300mg/kg)内观察到NF-kB依赖性萤光素酶活性的抑制，因此利用稍低的剂量范围(3-100mg/kg)重复实验。如图5所示，在该较低的剂量范围内，30mg/kg和100mg/kg的GL1001显著降低LPS诱导的NF-KB信号传导。这些结M明，全身(皮下)施用ACE2抑制剂GL1001显示出了显著的体内抗炎活性，所述抗炎活性主要是在腹部区域中对抗细菌LPS诱导的NF-kB依赖性转录以;M"抗基础性NF-kB依赖性转录。从用0.5mg/kgLPS和30mg/kgGL1001或者单独用0.5mg/kgLPS处理的NF-kB::Luc小鼠中提取的所选组织的检测(图6)表明，与单独用LPS处理的小鼠相比较而言，GL1001处理的小鼠胃中LPS诱导的NF-kB依赖性转录显著(约37倍)降低，但是在m和子宫中，或所分析的任何其它器官或器官部分(即肝脏、肾脏、脾脏、小肠、大肠(结肠)、肠系膜淋巴结、盲肠(小肠之后结肠的第一部分)、卵巢、子宫、下颌下'淋巴结、脑、心脏和肺)中LPS诱导的NF-kB信号传导则没有统计学显著的降低(数据未显示)'GL1001抑制小鼠胃中LPS诱导的NF-kB活性与本发明观察到的(上述)人对象正常胃组织中ACE2mRNA表达以及以上Gembardtetal.(2005)所述的小鼠胃中ACE2mRNA表达的报道相一致。之前所报道表达高水平的ACE2mRNA的其它鼠科动物组织中(例如肾脏、小肠或结肠；参见上述的Gembardtetal.(2005))未观察到对LPS诱导NF-kB活性的抑制这一事实表明，全身(皮下)施用GL1001之后主要在腹部区域中对LPS诱导的NF-kB信号传导的抑制作用主要是由于胃中该ACE2抑制剂的某些活性引起的。实施例5:GL1001抑制小鼠中葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的IBD还通过检测GL1001对小鼠中葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎的作用而测试了GL1001的体内抗炎活性。该IBD模型显示可重现的形态学改变，这与溃疡性结肠炎患者中所观察到的改变非常相似。参见例如Hollenbachetal.(2004)FASEBJ.18(13):1550-1552。还参见Bryneetal.(2006)，CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development8(2):207-217及其所引用的参考文献。这些病变包括两种生物系统中显53著的左侧结肠炎症、导致结肠癌的发育异常的结肠粘膜细胞的显著再生、大肠缩短、病灶隐窝损伤以及频繁的淋巴增生。此外，根据前述的Hollenbachetal.(2004)，DSSi秀导的小鼠结肠炎在评价通常用于治疗结肠炎的治疗剂的疗效中具有高的价值，因为在人IBD中所有具有治疗益处的物质也都显示在该小鼠模型中降低疾病活动性。本研究利用3组设计进行对照(5只小鼠)、单独2.5%DSS(10只小鼠)、以及2.5%DSS加上GL1001处理(100mg/kg/天，皮下)(10只小鼠)。如上所述，NF-kB::Luc小鼠用于测量作为炎症活动性指标的NF-kB活化。具体而言，除了体重、流体摄入、大便隐血、器官重量和嗜中性粒细胞浸润(MPO法)以外，测量了器官特异性萤光素酶活性。在6-8周龄的NF-kB::LucBL/6白化病背景小鼠的饮水中提供2.5%葡聚糖石克酸钠(DSS，分子量40，000;MPBiomedicals),每天对小鼠称重、成像并给予GLIOOI。收获每个处理组笼子底部的粪便样品用于测定粪便稠度，按照制造商(FisherScientific)的说明利用HemocultTape检测隐血，并测量流体消耗。在研究结束时，取出GI道，清洁各部分并称重，制备组织样品用于生物发光测试和髓过氧化物酶(髓过氧化物酶检测试剂盒，Cytostore)以观察嗜中性粒细胞浸润。在每天施用GL1001或载体对照时对小鼠称重并成像。如上所述，每日获取小鼠的生物光子图像，其中定量腹部成像结果显示在图7中。在该实验中，在接受DSS处理的两组中，起初NF-KB驱动的萤光素酶表达下降，其中从研究的第6天开始在整个实验过程中仅施用DSS的组和DSS+100mg/kgGL1001组之间的萤光素酶表达上维持在非统计学显著性的差异。监测所有动物的水消耗，相似的消耗速率表明DSS处理的小鼠均接受相似量的DSS(图8)。利用炎性肠病活动性指数监测炎性肠病进程，所述炎性肠病活动性指数由重量减轻百分数、大便稠度和大便隐血的总和除以3构成。表3显示了针对每个所测参数的评分体系。<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>如图9中所绘制的炎性肠病活动性指数结果所示，在研究第3天至第8天之间GL1001组中可见疾病活动性的稍微延迟。与仅DSS的处理组(图10)相比较而言，接受GL1001的组在第4天至第9天之间的体重减轻显著延迟。在研究结束时，取出所选的胃肠道器官，清洗，称重，测定器官重量与最终体重的比。如图11所示，在盲肠和大肠(结肠)中均观察到显著的DSS诱导的器官重量增加，并且完全被GL1001所阻止，而在胃或小肠中未)f见察到上述情况。此外，将胃肠道各部分以及作为对照的肝脏和肾脏进行匀浆，在图12中以光/pg蛋白质为单位记录安光素酶表达。在仅施用DSS的组中，显示萤光素酶表达增加的器官是盲肠和大肠。GL1001处理组显示萤光素酶表达水平与仅接受水的对照组中的相似。总之，ACE2抑制剂GL1001显示了在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎中表现出体内抗炎活性，因为所有的与疾病相关的参数的分析均表明DSS处理组和DSS+GL1001处理组之间的显著差异或相应的趋势。全身(皮下)施用GL1001降低盲肠和大肠(结肠)剩余部分的器官重量和DSS诱导的NF-kb信号传导这一事实表明，除了在胃中对抗基础性和LPS诱导的NF-kB信号传导的活性以外，该ACE2抑制剂在与人IBD的两种形式(即UC和CD)相关的胃肠道部分中还具有抗炎活性。此外，在该研究的第一周中，GL1001显著延迟疾病进程，例如以炎性肠病活动性指数的降低来表明。该活动性指数代表对3种IBD症状(即重量减轻、大便稠度(即腹泻)和便血(即血便))的综合评价。如上所述，uc患者最常表现出血性腹泻，在较严重的病例中还出现重量减轻。相似地，CD患者通常具有正在进行的腹泻和重量减轻，还可具有血便。因此，本研究表明，L1001可有效治疗动物模型中人IBD的常见症状，所述动物模型据才艮道在评价常用于治疗结肠炎的治疗剂效力中具有高价值，因为在人IBD中所有具有治疗益处的物质也在该小鼠模型中显示降低疾病活动性。参见例如上述的Hollenbachetal.(2004)。在NF-kB::Luc小鼠的随后研究中，2.5%DSS处理倾向于增加远端结肠和肠系膜淋巴组织中的NF-kB信号传导(以萤光素酶表达来测量)，尽管这些增加通常不是统计学上显著的。在该研究中，以300mg/kg/天一日两次管饲施用GL1001不降低DSS谦导的NF-kB信号传导。目前仍未完全了解GL1001在该研究中缺乏作用的原因。实施例6:GL1001降低Balb/c小鼠结肠中DSS诱导的组织学作用利用5组Balb/c小鼠设计研究空白对照、DSS之后施用载体、DSS之后施用3mg/kg/天地塞米松、DSS之后施用10mg/kg/天GLIOOI、DSS之后施用100mg/kg/天GLIOOI。在研究的第0天至第7天通过饮用水施用DSS(5%DSS，在水中)。其后，饮用水不包含DSS。从第7天至研究结束(第14天)每日一次皮下施用载体、地塞米水>和GLIOOI。在研究结束时，收获每只动物的近端结肠、横结肠和远端结肠的样品用于组织学分析，所述分析包括(a)炎症评分(0-5)，基于粘膜和粘膜下层中白细胞浸润、隐窝脓肿和水肿；(b)腺体评分(0-5),基于隐窝破坏(隐窝能产生粘蛋白和形成上皮)；以及(c)糜烂评分(0-5),基于上皮完整性或其溃疡程度。将上述(a)、(b)和(c)的评分相加，得到总组织病理学评分。56在该研究中，不论地塞米+》还是GL1001处理，均未观察到疾病活动性(基于粪便样品)的显著改善。然而，如图13所示，GL1001在100mg/kg/天的剂量下显著减少远端结肠样品中炎症评分、腺体评分、糜烂评分和总组织病理学评分。利用地塞米松或10mg/kg/天的GL1001均未观察到显著的组织学影响。图14中清楚可见远端结肠切片中GL1001的组织学影响(炎症和腺体减小的减少、不存在糜烂)，这代表取自结肠远端部分的组织学切片的对比显微照片(50x)。在这些显微照片中，M表示受影响较严重的粘膜，E表示水肿。图14中上面的显微照片来自DSS处理之后每日一次皮下施用载体的动物。可见严重的炎症、腺体减小和糜烂。图14中下面的显微照片来自DSS处理之后每日一次皮下施用100mg/kgGL1001的动物。可见炎症和腺体减小较轻微，未见糜烂。箭头表示受影响较不严重的粘膜。实施例7:GL1001抑制Balb/c小鼠中DSS诱导的结肠炎利用6组Balb/c小鼠设计研究空白对照、DSS之后施用载体、DSS之后施用30mg/kg/天GL1001、DSS之后施用100mg/kg/天GLIOOI、DSS之后施用300mg/kg/天GL1001以及DSS之后施用150mg/kg/天柳氮磺吡啶。在研究的第1天至第6天通过饮用水施用DSS。其后，饮用水不包含DSS。从第6天至研究结束(第16天)每日两次皮下施用载体、GL1001和柳氮磺吡咬。在第1、3和5天(开始GL1001或柳氮磺吡啶处理之前)和第7、9、11和13天(开始GL1001或柳氮磺吡咬处理之后)测量每只动物的体重。在这些相同的天中，记录疾病活动性的测量值，包括(a)直肠脱垂(0=无脱垂，1=部分脱垂，2=中度脱垂，3=完全脱垂)；(b)大便稠度(0=固体小球，1=半固体，2=软便，3=腹泻)；以及(c)大便隐血(大便稠度0=不存在血，1=隐血，2=大量血)。在研究结束时，如实施例6所述，测定结肠长度并进行组织学分析。至少在300mg/kg/天的剂量下GL1001改善体重、疾病活动性、结肠长度和组织病理学。一般而言，这些改善与利用柳氮磺吡啶治疗所获得的改善具有可比性，在某些情形下明显大于柳氮磺吡啶治疗的改善。在施用DSS过程中和之后，体重减轻于第9天达到最大。各种处理于第9天对体重减轻的影响显示在图15中。直肠脱垂评分于第9天达到最大。各种处理于第9天对直肠脱垂的影响显示在图16中。大便稠度和大便隐血评分于第7天达到最大。各种处理于第7天对大便稠度和大便隐血的影响分别显示在图17和18中。各种处理对结肠长度的影响显示在图19中。各种处理对炎症、隐窝(腺体)、糜烂评分和总组织病理学评分的影响分别显示在图20、21、22和23中。本文所引用的所有专利和出版物的全部内容在此通过引用并入本文。单词"包含，，、"含有"和"包括"应当解释为开放式的而不是封闭式的。权利要求1.ACE2抑制剂在制备以抗炎有效量向患有消化道炎性疾病的对象施用以减少或缓解所述对象中炎症或与其相关或由此继发的病理过程的药物中的用途。2.权利要求l的用途，其中所述疾病是慢性胃炎。3.权利要求l的用途，其中所述疾病是炎性肠病。4.权利要求3的用途，其中所述炎性肠病是克罗恩病。5.权利要求4的用途，其中所述克罗恩病是活动性的并且表现出不小于约220的活动性指数。6.权利要求5的用途，其中制备所述药物用于根据有效实现活动性指数降低至少约50分的方案进行施用。7.权利要求5的用途，其中制备所述药物用于根据有效实现活动性指数降低至少约70分的方案进行施用。8.权利要求5的用途，其中制备所述药物用于根据有效实现克罗恩病的临床緩解的方案进行施用。9.权利要求4的用途，其中所述克罗恩病是瘘性克罗恩病。10.权利要求9的用途，其中制备所述药物用于根据有效实现减少引流瘘数目的方案进行施用。11.权利要求9的用途，其中制备所述药物用于根据有效维持瘘闭合的方案进行施用。12.权利要求4的用途，其中所述对象是儿科患者。13.权利要求3的用途，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。14.权利要求13的用途，其中所述溃疡性结肠炎是中度至重度活动性的并且表现出不小于约6的Mayo评分。15.权利要求14的用途，其中制备所述药物用于根据有效实现Mayo评分减少至少约3分的方案进行施用。16.权利要求14的用途，其中制备所述药物用于根据有效实现Mayo评分减少至少约30%和至少约3分的方案进行施用。17.权利要求13的用途，其中制备所述药物用于根据有效实现溃疡性结肠炎临床緩解的方案进行施用。18.权利要求3的用途,其中所述炎性肠病处在非活动期或緩解期。19.权利要求18的用途，其中制备所述药物用于根据有效实现延长非活动期或緩解期的方案进行施用。20.权利要求3的用途，其中所述炎性肠病是基础治疗难以治愈的，所述基础治疗包括施用全剂量的选自氨基水杨酸类、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗生素及其组合中至少一种基础药物。21.权利要求20的用途，其中制备所述药物用于至少在初始时与所述基础治疗联合施用。22.权利要求20的用途，其中制备所述药物用于至少在初始时与以小于全剂量施用的所述至少一种基础药物联合施用。23.权利要求20的用途，其中制备所述药物用于根据其中当实现炎性肠病的临床緩解时停止使用所述至少一种基础药物的方案与至少一种基础药物联合施用。24.权利要求23的用途，其中通过逐渐降低剂量来实施停止使用所述至少一种基础药物。25.权利要求23的用途，其中所述至少一种基础药物包括皮质类固醇。26.权利要求3的用途，其中通过施用所述药物来减轻所述炎性肠病的至少一个征候或症状。27.权利要求26的用途，其中所述至少一个征候或症状选自腹泻、直肠出血、重量减轻及其组合。28.权利要求3的用途，其中制备所述药物用于以与选自氨基水杨酸类、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗TNFa药剂及其组合中至少一种其它药剂以联合治疗施用给所述对象。29.权利要求28的用途，其中所述至少一种其它药剂包含选自巴柳氮、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、其药学可接受盐及其组合中的氨基水杨酸类。30.权利要求28的用途，其中所述至少一种其它药剂包含选自倍氯米松、丙酸倍氯米松、布地奈德、地塞米松、氟替卡松、氢化可的松、曱泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙、泼尼松龙-21-间磺基苯甲酸酯、替可的松、其药学可接受盐及其组合中的皮质类固醇。31.权利要求28的用途，其中所述至少一种其它药剂包含选自毓唑嘌呤、环孢菌素、巯嘌呤、甲氨喋呤、他克莫司、其药学可接受盐及其组合中的免疫抑制剂。32.权利要求28的用途，其中所述至少一种其它药剂包含抗TNFa药剂。33.权利要求32的用途，其中所述抗TNFa药剂包括英夫利昔单抗(Infliximab)。34.权利要求l的用途，其中所述抗炎有效量包括约0.5至约5000mg/天的ACE2抑制剂的剂量。35.权利要求l的用途，其中所述抗炎有效量包括约5至约1000mg/天的ACE2抑制剂的剂量。36.权利要求l的用途，其中制备所述药物用于通过口服、口含、舌下、经粘膜、鼻内、眼内、直肠、阴道、经皮、胃肠外、吸入或植入施用。37.权利要求l的用途，其中所述药物包括含有所述化合物和至少一种药学可接受赋形剂的药物组合物。38.权利要求l的用途，其中所述ACE2抑制剂表现出不大于约1000nM的体外ACE2IC5。和/或ACE2Ki。39.权利要求1的用途，其中所述ACE2抑制剂表现出不大于约100nM的体外ACE2IC5。和/或ACE2Ki。40.权利要求l的用途，其中所述ACE2抑制剂表现出至少约103的相对于ACE对ACE2的选择性，其表示为ICs。(ACE)与IC5q(ACE2)的比。41.权利要求l的用途，其中所述ACE2抑制剂表现出至少约104的相对于ACE对ACE2的选择性，其表示为ICs。(ACE)与IC5q(ACE2)的比。42.权利要求l的用途，其中所述ACE2抑制剂包括肽化合物。43.权利要求l的用途，其中所述ACE2抑制剂包括非肽化合物或其药学可接受盐或其前药。44.权利要求43的用途，其中所述非肽化合物包括与锌配位的部分和模拟氨基酸的部分。45.权利要求43的用途，其中所述非肽化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中W是羟基或保护性前药部分；R"是氢、羧酸、醚、烷氧基、酰胺、保护性前药部分、羟基、硫醇、杂环基、烷基或胺；Q是CH2、O、NH或NR3，其中R3是取代或未取代的d.s支链或直链烷基、C2-5支链或直链烯基、取代或未取代的酰基、芳基或C3—8环；G是共价键或CH2、醚、硫醚、胺或羰基连接部分；M是杂芳基，其被至少一个含有取代或未取代环烷基或芳环的亚锚部分取代，通过亚连接部分(CH2)n或(CH2)nO(CH2)n与其连接，其中ll是0至3的整数；J是键或者取代或未取代的烷基、烯基或炔基部分；以及D是烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其任选地与G或M相连接以形成环。46.权利要求45的用途，其中在所述非肽化合物的所述化学式中，R6是羟基，R7是羧酸，Q是NH，G是CH2。47.权利要求45的用途，其中在所述非肽化合物的所述化学式中，M的所述杂芳基是咪唑基、噻吩基、三唑基、吡唑基或噻唑基。48.权利要求47的用途，其中所述亚锚部分是C3-6环烷基，苯基，亚甲基二氧基苯基，萘基或具有1至3个独立地选自卣素、Cw烷基、C3-6环烷基、三氟曱基、d—6烷氧基、三氟甲氧基、苯基、氰基、硝基和羧酸基中取代基的苯基，其通过(CH2)n或(CH2)0(CH2)亚连接部分与所述杂芳基相连接，其中n是0至3的整数。49.权利要求45的用途，其中在所述非肽化合物的所述化学式中，J是键或CH2部分，D是d一6烷基、Ci6环烷基或苯基。50.权利要求45的用途，其中在所述非肽化合物的所述化学式中W是羟基；R7是羧酸；Q是NH;G是CH2;M是咪唑基、逸吟基、三唑基、吡唑基或逸唑基，其通过(CH2)n或(CH2)0(CH2)亚连接部分连接到亚锚部分上，其中n是0至3的整数，所述亚锚部分是C3-6环烷基、苯基、亚曱基二氧基苯基、萘基或具有l至3个独立地选自卣素、d—6烷基、C^6环烷基、三氟甲基、C^烷氧基、三氟甲氧基、苯基、氰基、硝基和羧酸基中取代基的苯基；J是键或CH2部分；以及D是d—6烷基、C3-6环烷基或苯基。51.权利要求45的用途，其中所述化合物以(S,S)构型存在。52.权利要求51的用途，其中所述化合物是基本上对映异构体纯的。53.权利要求43的用途，其中所述ACE2抑制剂包括选自下述化合物的(S,S)构型的化合物2-[l-羧基-2-[3-(4-三氟曱基苄基)-3H-咪唑-4-基l乙基氨基-4-甲基-戊酸；2-[l-羧基-2-[3-萘-l-基曱基-3H-咪唑-4-基]乙基氨基l-4-甲基-戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(4-氯节基)-3H-咪唑-4-基l乙基氨基-4-甲基戊酸；2-[1-羧基-2-[3-(3，4-二氯苄基)-3H-咪唑-4-基]乙基氨基-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(4-氰基节基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基卜4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(3-氯卡基)-3H-咪唑-4-基l乙基氨基-4-甲基戊酸；2画[l-羧基-2-[3-(3，5-二氯千基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基-戊2-[l-羧基-2-[3-(4-曱基苄基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基]-4-曱基戊酸；2-[1-羧基_2-[3-(3，4-二甲基苄基)-311-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基戊2騰l-羧基-2-[3-(3-甲基节基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基卜4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(3,5-二曱基苄基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基戊2-[l-羧基-2-[3-(4-三氟曱氧基苄基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基1-4-曱基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(4-异丙基苄基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基]-4-甲基戊2-[l-羧基-2-[3-(4-叔丁基节基)-3H-咪唑-4-基l乙基氨基卜4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(4-硝基节基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基卜4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(2，3-二甲氧基苄基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基-戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(2，3-二氟苄基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基-戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(2，3-二氯千基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基-戊酸；2-[1-羧基-2-[3-(3-三氟甲基苄基)-311-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基-戊酸；2-[2-(3-苯并[l，3二氧杂环戊烯-5-基甲基-3H-咪唑-4-基)-l-羧基乙基氨基]-4-甲基戊酸；2-[1-羧基-2-[3-(2-环己基乙基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基卜4-曱基-戊2-[l-羧基-2-[3-苯乙基-3H-咪唑基-4-基]乙基氨基-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(3-碘代节基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(3-氟苄基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-千氧基曱基-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(4-丁基节基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-曱基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(2-甲基节基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-曱基戊酸；2-[l-羧基-2-2-苯基噻唑-4-基乙基氨基-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[l-节基)-lH-吡唑-4-基l乙基氨基]-4-甲基戊酸；2-[l-羧基-2-[3-(2-甲基联苯-3-基甲基)-3H-咪唑-4-基乙基氨基-4-甲基戊酸；以及其药学可接受盐和其前药。54.ACE2抑制剂在制备用于以约0.5至约5000mg/天的量施用给对象以治疗所述对象中消化道炎性疾病的药物中的用途。55.权利要求54的用途，其中所述药物被制备成以约5至约1000mg/天的量施用。56.ACE2抑制剂在制备用于以治疗有效量施用给对象以促进患有消化道炎性疾病的对象中粘膜溃疡愈合的药物中的用途。57.权利要求56的用途，其中所述疾病是慢性胃炎。58.权利要求56的用途，其中所述疾病是选自克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎性肠病。59.ACE2抑制剂在制备用于以治疗有效量施用给对象以诱导或维持所述对象中消化道炎性疾病緩解的药物中的用途。60.权利要求59的用途，其中所述疾病是慢性胃炎。61.权利要求59的用途，其中所述疾病是选自克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎性肠病。62.ACE2抑制剂在制备用于以治疗有效量施用给对象以治疗氨基水杨酸类难治性炎性肠病的药物中的用途，其中所述ACE2抑制剂任选地与氨基水杨酸类一起进行联合治疗，但不存在皮质类固醇。63.—种治疗组合，其包含ACE2抑制剂和选自氨基水杨酸盐、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗TNFa药剂及其组合的至少一种其它药剂。64.权利要求63的组合，其中所述至少一种其它药剂包含选自巴柳氮、美沙拉噢、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、其药学可接受盐及其组合中的氨基水杨酸类。65.权利要求63的组合，其中所述至少一种其它药剂包含选自以下的皮质类固醇倍氯米松、丙酸倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、氢化可的松、曱泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙、泼尼松龙-21-间磺基苯曱酸酯、替可的松、其药学可接受盐及其组合。66.权利要求63的组合，其中所述至少一种其它药剂包含选自以下的免疫抑制剂硫唑嘌呤、环孢菌素、巯嘌呤、甲氨喋呤、他克莫司、其药学可接受盐及其组合。67.权利要求63的组合，其中所述至少一种其它药剂包含抗TNFa药剂。68.权利要求67的组合，其中所述抗TNFa药剂包括英夫利昔单抗。69.权利要求63的组合，其中所述化合物和所述至少一种其它药剂分开配制用于同时或不同时间施用。70.权利要求63的组合，其中所述化合物和所述至少一种其它药剂共同配制在单一剂型中。全文摘要本发明提供了用于减少或缓解患有消化道炎性疾病的对象中炎症或与其相关或由此继发的病理过程的方法。所述方法包括向所述对象施用抗炎有效量的ACE2抑制剂。文档编号A61K31/40GK101568331SQ200780039418公开日2009年10月28日申请日期2007年9月7日优先权日2006年9月8日发明者多米尼克·皮卡雷拉,大卫·威廉·怀特,托马斯·迈克尔·巴尔内斯,斯克特·爱德华·莫尔斯特伦,罗伯特·马克·库珀史密斯,路易斯·安东尼·塔尔塔利亚申请人:奥尔制药有限公司