广泛性发育障碍的治疗的制作方法

专利名称：：广泛性发育障碍的治疗的制作方法
技术领域：
：本发明涉及某些氨基曱酸酯化合物用于治疗罹患包括孤独症在内的广泛性发育障碍的患者的用途。
背景技术：
：广泛性发育障碍(PDD)是特征为在发育的若干方面受到严重和广泛损伤的一类神经疾病，发育的这些方面包括社交和沟通技巧(DSM-IV-TR)。PDD名下的5种病症为孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)。这些疾病每一种的具体的诊断标准可在美国精神病学会(APA)发布的心理障碍诊断与统计手册(DSM-IV-TR)中找到。估计在大约200个新生儿中就有1个罹患最常见的广泛性发育障碍一孤独症。事实上，从2003-2004年，据认为有150万美国人患有某种形式的孤独症。基于美国教育部和其它政府机构的统计，这个数字在上升；卩瓜独症正以每年10-17%的速率在增加。若以此速率，ASA估计在未来10年美国^4虫症4艮可能会达到4百万。孤独症是复杂的发育障碍，除了干扰其它方面外，还干扰大脑的社交和沟通技巧区域的正常发育。它通常发生在生命的头三年期间，由影响大脑机能的神经疾病引起。孤独症儿童和成年人通常在语言和非语言沟通、社交和娱乐或游戏活动中有困难。在很大程度上孤独症的全球总发生率一致。事实上，孤独症不分人种、民族或社会界限，家庭收入、生活方式和教育水平不影响孤独症的发生率。然而，业已发现在男孩中流行程度是女孩的四倍。自从Dr.LeoKanner在1943年首次阐述以来，人们对孤独症的了解已经非常深入。尽管孤独症可由某一系列行为来定义，但它属于谱系障碍(spectrumdisorder),因为其症状和特点可以以从轻微到严重的多种组合存在。因此，孤独症儿童和成人可以表现出任何严重程度的行为组合。两个具有相同诊断结果的个体可能具有不同的能力，表现出非常不同的行为。那些只受到轻」微影响的个体可能在语言或沟通方面表现出轻微的迟滞，但可能在社交方面面临更大的障碍。例如，所述个体可能在发起和/或维持交谈上有困难。孤独症儿童或成人的沟通通常表现为对其他人说个不停(例如，尽管其他人试图插入评论，但继续就最喜欢的话题滔滔不绝)。孑瓜独症似乎导致受它影响的个体以独特的方式来处理和回应信息。在某些患有包括孤独症在内的PDD个体中，可能存在攻击性和/或自我伤害行为。由ASA确定的以下特性可能也在患孤独症的人群中存在坚守不变或抵制变化；表达需要有困难(即用手势或指向代替语言)；重复单词或短语代替正常的回应式的语言；因对于其他人并不明显的原因而笑、哭、表示悲伤；更喜欢独处或态度冷漠；发脾气；与其他人合群困难；可能不想拥抱或被拥抱；很少或没有目光接触；对正常的教育方法无反应；持续的奇怪表现；围着物体转；对物体不当的爱好；对痛苦明显过于敏感或不敏感；对危险无真正恐惧；显著体力过剩或极度缺乏活动；不均衡的粗大运动技能/精细运动技能(unevengross/fmemotorskill);和/或对语言提示没有反应(即尽管听力测试在正常范围内但表现得象聋子一样)。对于患孤独症个体，感觉统合是共有的问题。具体而言，他们的感觉可能过度活跃或过度不活跃。猕猴桃上的绒毛竟然能使其体验痛苦；芳香水果味可以引起呕吐反射。某些孤独症儿童或成年人对声音特别敏感，以致即使是最平常的日常噪音也使其痛苦。对于孤独症尽管没有单一的已知起因，但通常公认由脑结构或机能异常引起。当观察脑扫描图时，孤独症与非孤独症儿童的脑形状和结构显示有差异。目前研究者正在研究遗传、遗传学和医学问题之间的联系以及很多其它理论。该疾病的遗传基础的理论受到如下事实的支持在很多家庭中似乎有孤独症或相关障碍的模式。尽管还没有一个基因被确定为引起孤独症，但研究人员正在寻找孤独症儿童可能遗传到的遗传密码的不合常规的区段。尽管研究人员尚未确定导致孤独症发展的单一的触发物，但似乎某些儿童天生就对孤独症易感。其他研究人员正在研究这样一种可能性，就是在某些条件下，一簇不稳定基因可能干扰大脑发育导致孤独症。又有其他研究人员正在研究怀孕或分娩期间的问题以及环境因素例如病毒感染、代谢失衡和接触环境中的化学品。根据ASA，在患有某些病症的个体中，孤独症往往比预期的发生得更为频繁，这些病症包括脆性X综合征、结节性硬化症、先天性风渗综合征和未治疗的苯丙酮酸尿症(PKU)。在怀孕期间摄取某些有害物质也一直与增加孤独症风险有关。早在2002年，美国有毒物质与疾病登记署(AgencyforToxicSubstancesandDiseaseRegistry)(ATSDR)就编写了有害化学接触物的文献综述，没有发现孤独症与之有引人注目的证据联系；然而，研究仍极有限，需要进行更多研究。无论是什么原因，父母亲可以确信无疑的是孤独症不是由于养育不当引起。患有孤独症和PDD的儿童是带病出生或生下来就有发展为孤独症的可能性。在儿童发育过程中尚没有显示已知心理因素引起孑瓜独症。尽管就前述内容和申请者的知识而言不能治愈孤独症。然而，发现有大量开发用于其它病症的药物在治疗孤独症个体中经常发现的数量有限的症状和行为(例如活动过度、冲动性、注意力不集中和焦虑)方面有些帮助。用于治疗与孤独症有关的症状的药物实例包括5-羟色胺再才聂取抑制剂(例如氯米帕明(clomipramine)(Anafranil)、氟伏沙明(fluvoxamine)(Luvox)和氟西汀(fluoxetine)(Prozac))，这些药物在治疗有时在孤独症中存在的抑郁、强迫行为和焦虑方面一直有效。研究显示它们可以降低重复行为的频率和强度，可以减少易激惹、发脾气和攻击行为。某些儿童在目光接触和反应性方面已显示有改进。其它药物例如Elavil、Wellbutrin、Valium、Ativan和Xanax,需要进4亍更多研究，但可能在减轻行为症状方面有作用。在过去35年间，在孤独症中研究最广泛的精神药理药物一直是抗精神病药。这些药物最初开发用于治疗精神分裂症，业已发现可在孤独症儿童中降低活动过度、刻板行为、退缩和攻击。业已^皮FDA批准的4种药物为氯氮平(clozapine)(Clozaril)、利培酮(risperidone)(Risperdal)、奥氮平(olanzapine)(Zyprexa)和奮硫平(quetiapine)(Seroquel)。然而，在患有孤独症的成年人对照研究中仅研究了利培酮。^^艮不幸，象抗抑郁药一样，这些药物都有不良副作用，包括但不限于镇静作用。另外，抗精神病药可诱发暂时性的和/或持续性的运动障碍，包括可能长久的迟发性运动障碍。用于治疗ADHD儿童的活动过度的兴奋剂例如Ritalin、Adderall和Dexedhne，也一直用于孤独症儿童的处方中。尽管进行的研究很少，但它们可在孤独症中尤其是在较高功能的儿童中提高注意力，降低冲动性和活动过度。很不幸，经常观察到不良的行为副作用。尽管上述药物中许多似乎在治疗经常在孤独症个体中发现的数量有限的症状和行为方面有些帮助，但多种副作用与这些药物有关。因此，需要提供另外的方法用于通过给予有效量的对上述治疗没有潜在副作用的药物来治疗孤独症行为。发明概述本发明涉及用于治疗广泛性发育障碍(PDD)(包括在DSM-IV-TR中列入PDD名下的5种病症，即孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS))的方法，该方法包括将包含治疗有效量的至少一种式1或式2化合物或其可药用盐或酯形式的组合物给予需要治疗的对象<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R,、R2、R3和R4独立为氢或CrC4烷基；其中C^C4烷基被苯基取代或不被取代；和其中苯基被至多5个独立选自以下的取代基取代或不被取代囟素、CuC4烷基、d—C4烷氧基、硝基、氰基和氨基；■其中氨基任选被Q.C4烷基单取代或二取代；而X,、X2、X3、X4和Xs独立为氢、氟、氯、溴或石舆。本发明实施方案包括式1或式2化合物，其中X。X2、X3、X4和Xs独立选自氢、氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，X。X2、X3、X4和Xs独立选自氢或氯。在其它实施方案中，X,选自氟、氯、溴或碘。在另一实施方案中，X,为氯，X2、X3、X4和Xs为氢。在另一实施方案中，R。R2、113和R4为氢。本发明提供用于在需要治疗的对象中治疗包括如下疾病的广泛性发育障碍(PDD)的式1或式2的对映异构体孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)。在某些实施方案中，式1或式2化合物将呈其单对映异构体形式。在其它实施方案中，式1或式2化合物将呈对映异构体混合物形式，其中一种对映异构体相对于另一种对映异构体占优势。在另一方面，一种对映异构体占约90%或更大范围的优势。在另一方面，一种对映异构体占约98%或更大范围的优势。本发明还提供包括将预防或治疗有效量的组合物给予对象的方法，该组合物包含至少一种式1或式2化合物，其中R,、R2、113和R4独立选自氢或CrQ烷基；X"X2、X3、X4和Xs独立选自氢、氟、氯、溴或碘。举例而言本发明是治疗包括孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)在内的广泛性发育障碍(PDD)的方法，该方法包括将治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物给予需要治疗的对象。附图简述图1:DSR装置图2:用化合物#7和氟西汀治疗从属大鼠对耗费在给食器上的肘间的作用。图3:化合物#7和氟西汀对配对大鼠支配水平的作用。作用。图5:化合物#7和锂对配对大鼠支配水平的作用。发明详述本发明涉及治疗包括孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)在内的广泛性发育障碍(PDD)的方法，该方法包括将治疗有效量的含有单氨基曱酸2-苯基-l,2-乙二醇酯和二氨基曱酸2-苯基-l,2-乙二醇酯的组合物给予需要治疗的对象。本发明氨基甲酸酯化合物本发明代表性氨基甲酸酯化合物包括具有式1或式2或其可药用盐或酯形式的化合物式l式2其中R,、R2、R3和R4独立为氢或C,-C4》克基；其中d.C4烷基被苯基取代或不被取代；和其中苯基被至多5个独立选自以下的取代基取代或不被取代卤素ChC4烷基、C,.C4烷氧基、硝基、氰基和氨基；其中氨基任选被d—C4烷基单取代或二取代；而X,、X2、X3、X4和Xs独立为氢、氟、氯、溴或碘。本文所用"d-C4烷基"指含有l-4个碳原子的取代的或未取代的脂肪烃。特别包括在"烷基"定义中的基团为任选取代的脂肪烃。在本发明优选实施方案中，所述CrC4烷基不被取代或被苯基取代。本文所用术语"苯基"不管是单独使用或是作为另一基团的部分使包括在"苯基"定义中的基团为任选取代的苯基。例如，在本发明优选实施方案中，"苯基"不被取代或被卣素、C广C4烷基、d-C4烷氧基、氨基、硝基或氰基取代。在本发明优选实施方案中，X,为氟、氯、溴或碘，X2、X3、X4和Xs为氢。在本发明另一优选实施方案中，X,、X2、X3、X4和Xs独立为氯或氢。在本发明另一优选实施方案中，R,、R2、R3和R4都为氢。应该理解，本发明化合物上的取代基和取代形式可由本领域一般技术人员选择，以提供化学上稳定并可易于由本领域已知技术以及本文提供的方法合成的化合物。代表性单氨基曱酸2-苯基-1,2-乙二醇酯和二氨基曱酸2-苯基-l,2-乙二醇酯包括例如以下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在本发明方法中使用的合成和纯化氨基曱酸酯化合物(包括氨基基曱酸2-苯基-l,2-乙二醇酯和二氨基曱酸2-苯基-l,2-乙二醇酯的纯对映异构体形式和对映异构体混合物阐述于美国专利第5,854,283号、第5,698,588号和第6，103，759号，其内容在此以其整体引作参考。本发明包括分离的式1或式2的对映异构体的用途。在一个优选实施方案中，包含分离的式1的S-对映异构体的药物组合物用于在需要治疗的对象中治疗包括孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)在内的广泛性发育障碍(PDD)。在另一优选实施方案中，包含分离的式2的R-对映异构体的药'物组合物用于在需要治疗的对象中治疗包括孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)在内的广泛性发育障碍(PDD)。在另一实施方案中，包含分离的式1的S-对映异构体和分离的式2的R-对映异构体的药物组合物可用于在需要治疗的对象中治疗包括孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综(PDD)。本发明还包括式1或式2的对映异构体混合物的用途。在本发明一个方面，一种对映异构体将占优势。在混合物中占优势的对映异构体，为以大于在混合物中存在的任何其它对映异构体的量存在的对映异构体，例如以大于50%的量。在一个方面，一种对映异构体将占优势到90%的程度，或到91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%或98%或更大程度。在一个优选实施方案中，在包含式1化合物的组合物中占优势的对映异构体为式l的S-对映异构体。在另一优选实施方案中，在包含式2化合物的组合物中占优势的对映异构体为式2的R-对映异构体。在本发明优选实施方案中，在本发明组合物中作为单独的对映异构体或作为占优势的对映异构体存在的对映异构体，由式3或式5(其中X,、X2、X3、X4、X5、R。R2、R3和R4如上所定义)或式7或式8代表。式3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>本发明提供使用由式1和式2代表的化合物的对映异构体和对映异构体混合物或其可药用盐或酯形式的方法。式1或式2的氨基甲酸酯对映异构体在千基位置含有不对称手性碳，该碳为邻近苯环的脂肪族碳。分离因此，分离的对映异构体指经由分离技术分离或制备的没有对应的对映异构体的化合物。本文所用术语"基本上没有"意指化合物由明显较大比例的一种对映异构体组成。在优选实施方案中，所述化合物包括至少约90%重量的优选对映异构体。在本发明其它实施方案中，所述化合物包括至少约99%重量的优选对映异构体。优选对映异构体可通过本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物分离，这些方法包括高效液相色谱法(HPLC)和手性盐形成及结晶法，或优选对映异构体可通过本文所述方法来制备。制备优选对映异构体的方法为本领域技术人员所知，阐述于例如以下文献中Jacques等，Enantiomers，RacematesandResolutions(对映异构体、外消旋物和拆分)(WileyInterscience，NewYork,1981);Wilcn，S.H.等，Tetrahedron33:2725(1977);Eliel,E丄,StereochemistryofCarbonCompounds(碳化合物的立体化学)(McGraw-Hill,NY,1962);和Wilen，S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions(拆分剂表和旋光拆分)第268页(E丄.Eliel编辑，Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)。另外，可如以下美国专利所述制备本发明化合物第3，265,728号(其内容为所有目的以其整体在此引作参考)、第3,313,692号(其内容为所有目的以其整体在此引作参考)和前面引用的美国专利第5,854,283号、第5,698,588号和第6,103,759号(其内容为所有目的以其整体在此引作参考)。本发明进一步涉及包括孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)在内的广泛性发育障碍(PDD)的治疗，所述治疗包括将与至少一种另外的精神活性药物联合的治疗有效量的式1或式2化合物给予需要治疗的对象。本文所用术语"广泛性发育障碍(PDD)"将定义为包括孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS),这些疾病如DSM-IV-TR(TheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(心理障碍诊断与统计手册)，第四版，TextRevision(DSM-IV-TR)(AmericanPsychiatricAssociation(美国精神病学会)，2000)所阐述。除非另外指明，否则本文所用术语"精神活性药物"意指可用于治疗或增强治疗包括孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)在内的广泛性发育障碍(PDD)的任何药剂。所述药物的合适的实例包括但不限于兴奋剂，包括但不限于哌甲酯(methylphenidate)、苯丙胺(amphetamine)和莫达非尼(modafmil);强安定剂，例如吗茚酮(molindone)、氟艰口定醇(haloperidol)和氯丙漆(chlorpromazine);弱安定剂，包括苯并二氮草类；抗抑郁药，包括但不限于三环类，例如丙米口秦(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔巾自明(desipramine)、去曱替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)、普罗替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、氯米巾自明、阿莫沙平(amoxapine)等；四J不类，例^口马普^^木(maprotiline)等；非^不类，例i口"i若米芬辛(nomifensine)等；三唑吡t定类，例如曲唑酮(trazodone)等；5-羟色胺再纟聂fU中制剂，例如氟西汀、舍曲林(sertraline)、巾自罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、氟伏沙明等；5-羟色胺受体拮抗剂，例如奈法唑酮(nefazodone)等；5-羟色胺-去曱肾上腺素能联合再摄取抑制剂，例如文拉法辛(venlafaxine)、米那普仑(milnacipran)等；去曱肾上腺素能和特殊的5-羟色胺能药物,例如米氮平(mirtazapine)等；去曱肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀(reboxetine)等；非典型抗抑郁药，例如安非他酮(bupr叩ion)等；天然产物，例如Kava-Kava、St.John'sWort等；食品添加物，例如S-腺苷甲硫氨酸等；单胺氧化酶抑制剂，例如苯乙肼(phenelzine)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、吗氯贝胺(moclobemide)等。优选地，所述兴奋剂选自哌曱酯和莫达非尼。优选地，所述抗抑郁药选自氟西汀、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰、氟伏沙明、安非他酮、文拉法辛和舍曲林。通过查询适当的参考资料，例如药品使用说明书、FDA指南、Physician'sDeskReference(临床医生使用手册)等，本领域技术人员将能够易于确定已知的和/或市售的精神活性药物(包括抗抑郁药、安定剂、抗精神病药物和兴奋剂)的推荐剂量水平。本文所用术语"对象"指一直是指作为治疗、观察或实验目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。本文所用术语"治疗有效量"意指在组织系统、动物或人中引起由研究者、兽医、医生或其他临床医师可观察到的生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，这些反应包括緩和治疗中的疾病或病症的症状。其中本发明涉及共同治疗或联合治疗，包括给予一种或多种式1或式2化合物和一种或多种精神活性药物，"治疗有效量"意指一起采用以使联合作用引起所需要的生物学或医学反应的联合药物的量。例如，包括给予式(i)或式(n)化合物和至少一种抗抑郁药物的联合疗法的治疗有效量，为当一起或序贯采用时具有联合有效治疗效果的式(i)或式(ii)化合物的量和精神活性药物的量。另外，本领域技术人员将认识到，在用治疗有效量共同治疗的情况下(如上面实例)，式1或式2化合物的量和/或精神活性药物的量分别可能具有或不具有治疗效果。本文所用术语"共同治疗"和"联合治疗"意指通过给予与一种或多种另外的精神活性药物联合的一种或多种式1或式2化合物来治疗需要治疗的对象，其中所述式1或式2化合物和另外的精神活性药物通过任何合适的手段同时、序贯、分开或以单一药物制剂给予。当式1或式2化合物和另外的精神活性药物在分开的剂型中给予时，每天给予的每种化合物的给药次数可能相同或不同。可经由相同或不同的给药途径给予式1或式2化合物和另外的精神活性药物。合适的给药方法实例包括但不限于口服(po)给药、静脉内(iv)给药、肌肉内(im)给药、皮下(sc)给药、透皮给药和直肠给药。还可将化合物直接给予神经系统，包括但不限于通过经由颅骨内或脊推内针和/或导管用或不用泵装置递送的脑内、心室内、侧脑室、鞘内、脑池内、脊柱内和/或脊柱周围(peri-spinal)给药途径。式1或式2化合物和另外的精神活性药物可在疗程的相同或不同时间内同时以分开形式或单一形式按照同时或交替给药方案给予。本发明实施方案为治疗包括孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)在内的广泛性发育障碍(PDD)的方法，该方法包括将一种或多种式1或式2化合物与一种或多种选自以下的化合物的组合给予需要治疗的对象兴奋剂，包括但不限于哌甲酯、苯丙胺和莫达非尼；强安定剂，例如吗茚酮、氟哌啶醇和氯丙嗪；弱安定剂，包括苯并二氮草类；抗抑郁药，包括但不限于三环类，例如丙米嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平等；四环类，例如马普替林等；非环类，例如诺米芬辛等；三唑吡。定类，例如曲唑酮等；5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明等；5-羟色胺受体拮抗剂，例如奈法唑酮等；5-羟色胺-去甲肾上腺素能联合再摄取抑制剂，例如文拉法辛、米那普仑等；去曱肾上腺素能和特殊的5-羟色胺能药物，例如米氮平等；去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀等；非典型抗抑郁药，例如安非他酮等；天然产物，例如Kava-Kava、St.John'sWort等；食品添加物，例如S-腺苷曱硫氨酸等；单胺氧化酶抑制剂，例如笨乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺等。优选一种或多种式1或式2化合物与一种或多种选自以下的化合物联合给予兴奋剂，包括但不限于哌曱酯、苯丙胺和莫达非尼；强安定剂，例如吗茚酮、氟哌啶醇和氯丙嗪；弱安定剂，包括苯并二氮草类；抗抑郁药，包括但不限于三环类，例如丙米嗪、阿米替林、地昔帕明、去曱替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平；四环类，例如马普替林；非环类，例如诺米芬辛；三唑吡啶类，例如曲唑酮；5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明；5-羟色胺受体拮抗剂，例如奈法唑酮；5-羟色胺-去甲肾上腺素能联合再摄取抑制剂，例如文拉法辛、米那普仑；去甲肾上腺素能和特殊的5-羟色胺能药物，例如米氮平等；去曱肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀；非典型抗抑郁药，例如安非他酮；天然产物，例如Kava-Kava、St.John'sWort;食品添加物，例如S-腺苷曱硫氨酸等；单胺氧化酶抑制剂，例如苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺.更优选一种或多种式1或式2化合物与一种或多种选自以下的化合物联合给予兴奋剂、强安定剂、单氨基氧化酶抑制剂、三环类和5-羟色胺再摄取抑制剂。最优选一种或多种式1或式2化合物与一种或多种选自兴奋剂和5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物联合给予。除非另外指明，否则本文所用"卣素"意指氯、溴、氟和碘。除非另外指明，否则本文所用术语"烷基"无论是单独使用或作为取代基的部分使用，包括直链和支链烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外指明，否则当对烷基使用"低级"时意指l-4个碳原子的碳链组成。除非另外指明，否则本文所用"烷氧基"表示上述直链或支链烷基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。除非另外指明，否则本文所用"烷氧基"表示上述直链或支链烷基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。本文所用符号"*"表示存在立体中心。当特定基团被"取代"(例如烷基、芳基等)时，该基团可能具有独立选自所列举的取代基中的一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基。就取代基而言，术语"独立地"意指当可能有超过一个这样的取代基时，这样的取代基可彼此相同或不同。按照本公开内容通篇所用的标准命名法，首先描述指定侧链的末端部分，接着是邻近该连接点的官能团(fiinctionality)。因此，例如"苯基-烷基-氨基-羰基-烷基"取代基指下式基团当本发明化合物具有至少一个手性中心时，其可由此作为对映异构体存在。当化合物具有2个或多个手性中心时，其可另外作为非对映异构体存在。应该理解所有这样的异构体和其混合物涵盖在本发明范围内。此外，可作为多晶型存在的化合物的某些晶型，同样地意欲包括在本发明中。另外，某些化合物可与水形成溶剂合物(即水合物)或与常见有机溶剂形成溶剂合物，这样的溶剂合物也意欲涵盖在本发明范围内。为了在医药中使用，本发明化合物盐指无毒"可药用盐"。然而，其它盐可用于制备本发明化合物或其可药用盐。所述化合物合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以例如通过使化合物溶液与药学上可接受的酸溶液混合来形成，药学上可接受的酸例如有盐酸、硫酸、延胡索酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、笨曱酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当本发明化合物具有酸性部分时，其合适的可药用盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括下列盐乙酸盐、笨磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氪氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基氨苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、轻萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、曱基溴化物(methylbromide)、甲基硝酸盐(methylnitrate)、曱基硫酸盐(methylsulfate)、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-曱基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氬盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、对甲苯磺酸盐、三乙碘化物(triethiodide)和戊酸盐。可用于制备可药用盐的代表性酸和碱包括以下酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(IS)-樟脑-lO-磺酸、羊蜡酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、l-羟基-2-萘曱酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、朴酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对曱笨石黄酸和十一烯酸；而碱包括氨、L-精氨酸、苯乙千胺(benethamine)、benzathine,氢氧化钙、胆碱、二曱氨乙醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌。秦、氢氧化钾、l-(2-羟乙基)-p比咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。例如，体，例如与光学活性酸(例如(-)-二-对-曱苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对-曱苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映异构体对，接着分步结晶并再生为游离碱。还可通过形成非对映异构体酯或酰胺，接着色谱分离除去手性助剂，来拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱来拆分化合物。本发明进一步包含含有一种或多种式(I)化合物与可药用载体的药物组合物。可通过将所述一种或多种化合物与药用载体按照常规药物混合技术混合均匀，来制备含有作为活性成分的一种或多种本文所述的本发明化合物的药物组合物。可视所需给药途径(例如口服、胃肠外给药)而定，采用多种形式的载体。因此，对于液态口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固态口服制剂，例如散剂、胶嚢剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固态口服制剂还可用诸如糖等物质来包衣，或可包有肠溶衣以调整主要吸收位点。对于胃肠外给药，载体通常将由无菌水组成，可加入其它成分以增加溶解性或用以保存。还可用水性载体连同适当的添加剂制备注射用混悬剂或溶液剂。为了制备本发明药物组合物，使作为活性成分的一种或多种本发明化合物与药用载体按照常规药物混合技术来充分混合，可根据用于给药(例如口服或胃肠外(例如肌内)给药)所需的制剂形式采用多种形式的载体。在制备口服剂型的组合物中，可采用任何常用的药物媒介。因此，对于液态口服制剂(例如混悬剂、酏剂和溶液剂)而言，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固态口服制剂(例如散剂、胶嚢剂、胶嚢形片剂、软胶嚢和片剂)而言，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其方便给药，片剂和胶嚢剂代表最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然应采用固态药物载体。若需要，可通过标准技术对片剂进行糖包衣或肠溶衣包衣。对于胃肠外给药，载体通常包括无菌水，但例如为了帮助溶解或用于保存，可包括其它成分。还可制备注射用混悬剂，在这种情况下可采用适当的液态载体、助悬剂等等。每剂量单位(例如片剂、胶嚢、散剂、注射剂、一茶匙量等)的本文药物组合物包含必须能递送上述有效剂量的量的活性成分。每剂量单位(例如片剂、胶嚢、散剂、注射剂、栓剂、一茶匙量等)的本文药物组合物包含约0.1-1000mg的活性成分，所述药物组合物可按约0.01-200.0mg/kg/天、优选约0.1-100mg/kg/天、更优选约0.5-50mg/kg/天、更优选约1.0-25.0mg/kg/天或其中的任何范围的剂量来给予。然而，给药剂量可视患者需要、待治疗病症的严重程度和所用化合物而变化。可采用每日给药或周期给药。优选这些组合物呈单位剂型，例如片剂、丸剂、胶嚢剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、定量气雾剂或液态喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射器装置或栓剂；用于口服、胃肠外给药、鼻内给药、舌下给药或直肠给药，或用于吸入或吹入给药。或者，组合物可呈适于每周一次或每月一次给药的形式；例如，可采用活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)以提供用于肌肉注射的贮库制剂。为了制备诸如片剂等固态组合物，使主要活性成分与药用载体(例如常规制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其它药用稀释剂(例如水)混合，以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均一混合物的固态处方前组合物。当把这些处方前组合物描述成均一的时，意指活性成分均匀分散在整个组合物中，以使该组合物可易于再分为相等的有效剂型，例如片剂、丸剂和胶嚢剂。然后将该固态处方前组合物再分为含有0.1-约1000mg本发明活性成分的上述形式的单位剂型。可对该新的组合物片剂或丸剂进行包衣，或对其进行另外组合以制备提供延长作用优势的剂型。例如，所述片剂或丸剂可包含内部剂量纟且分(innerdosagecomponent)和夕卜部剂量纟且分(outerdosagecomponent),后者作为覆盖前者的包封(envdope)形式。这两种组分可由肠溶衣层分开，肠溶衣层起着抗胃分解作用，并使得内部组分可完好地递送至十二指肠，或延迟释放。多种材料可用作这样的肠溶衣层或包衣，这样的材料包括许多聚合酸和例如虫漆、十六醇和乙酸纤维素的材料。本发明新型组合物可掺入到其中以用于口服或注射给药的液态形式包括水性溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矫味的乳剂以及酏剂和类似的药用溶媒。用于水性混悬剂的合适的分散剂或助悬剂包括合成树胶和天然树胶(例如西黄蓍胶、阿拉伯树胶)、藻酸盐、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。也可用包含本文所定义的任何化合物和可药用载体的药物组合物来实施本发明阐述的治疗广泛性发育障碍(PDD)的方法，广泛性发育障碍(PDD)包括孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)。所述药物组合物可含有约0.1mg-1000mg、优选约50-700mg之间的所述化合物，并且可构成适用于所选择的给药方式的任何形式。载体包括必不可少的惰性药物赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、矫味剂、甜^^木剂、防腐剂、染料和包衣。适用于口服给予的组合物包括固态形式，例如丸剂、片剂、胶嚢形片剂、胶嚢剂(每一种都包括即时释放、定时释放和缓释的制剂)、颗粒剂和散剂；和液态形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于胃肠外给予的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。有利情况为，本发明化合物可按单个日剂量给予，或总日剂量可按每日2次、3次或4次的分开的剂量给予。此外，本发明化合物可按鼻内形式经由局部使用合适的鼻内溶媒或经由透皮贴剂给予，它们为本领域一般技术人员所熟知。对于以透皮递送系统形式给药而言，无疑是在整个给药方案中连续给药而不是间歇给药。例如，为了以片剂或胶嚢剂形式口服给予，可使活性药物组分与口服无毒的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)混合。此外，当需要或必要时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或(3-乳糖)、玉米甜味剂、天然树胶和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、曱基纤维素、琼脂、皂土、西黄蓍胶等。在适当矫味的助悬剂或分散剂(例如合成树胶和天然树胶(例如西黄蓍胶、阿拉伯树胶)、曱基纤维素等)中形成液体。对于胃肠外给药，需要无菌混悬剂和溶液剂。当需要静脉内给药时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。只要需要治疗包括孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)在内的广泛性发育障碍(PDD)，就可以以任何前述组合物并按照本领域确定的给药方案来给予本发明化合物。制品的日剂量可在每个成年人每天0.01-200mg/kg的大范围内变化。对于口服给药，优选以含有25.0、50.0、100、150、200、250、400、500、600、750和000毫克活性成分的片剂形式提供所述组合物，以根据症状调整给予待治疗的患者的剂量。药物的有效量通常以每天约0.1mg/kg-约200mg/kg体重的剂量水平来供给。优选地，该范围为每天约1.0-约20.0mg/kg体重，更优选地为约2.0mg/kg-约15mg/kg,更优选为每天约4.0-约12.0mg/kg体重。可4姿每天1-4次的方案来给予化合物。待给予的最佳剂量可容易被本领域技术人员确定，其将视所使用的具体化合物、给药方式、制剂含量、给药方式和疾病状态的*而变化。另外，与待治疗的具体患者有关的因素(包括患者年龄、体重、々欠食和给药时间)将导致调整剂量的需要。本领域技术人员将认识到，用已知且普遍^H人的合适的细胞和/或动物才莫型在体内和体外进行的试-睑，可预知测试化合物治疗或预防特定病症的能力。本领域技术人员将进一步认识到，可按照临床和医学领域中熟知的方法来完成对包括孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)在内的广泛性发育障碍(PDD)适应症的人类临床试验，所述临床试验包括在健康患者和/或罹患特定病症的患者中进行的的人体首次使用实验、剂量范围实验和功效试验。实施例提出以下实施例是为了帮助理解本发明，并非意欲而且不应该理用一种本发明化合物。该化合物以上面的式7来表示，在以下实施例中称为化合物#7。化合物#7的结构如下所示ClOH实施例1支配-从属大鼠体内测定化合物#7在支配-从属反应中的作用，躁狂和抑郁动物模型(DD02313)在本研究中，检查了化合物釘对竟争食物的配对大鼠的支配或从属行为的作用。业已证明抗躁狂药物(包括抗惊厥药)降低支配性，抗抑郁药物降低从属性。该模型用支配行为作为躁狂模型，从属行为作为抑郁症模型。支配性和从属性在竟争试验中定义，通过两只食物受限大鼠获得给食器的相对成功来测量。将大鼠随机配对，置于使其为食物报酬而竟争的装置中。经2周时间支配-从属关系得到发展。用化合物#7以3或30mg/kg每周2次(b.i.d.)口服5周来处理经2周训练后所选的配对从属或支配动物。用溶i某来处理经药物处理配对动物中的另一员。30mg/kg剂量的化合物#7同时提高了支配大鼠和从属大鼠二者的竟争性。然而，化合物#7对从属大鼠的作用更广泛，发挥作用更快。这种作用在第一周治疗后的从属大鼠中表现显著，而对于支配大鼠在第2周治疗后表现显著。3mg/kg的化合物#7在支配和从属大鼠中产生不同的作用。其降低支配大鼠的竟争性，而对从属大鼠没有效果。本研究的结论为，化合物#7在高剂量时可起抗抑郁药的作用，在低剂量时该药物可在急性躁狂中表现出稳定情绪的特性。本研究的目的是确定化合物弁7是否在抑郁症的降低从属行为模型(RSBM)和躁狂的降低支配行为模型(RDBM)中有活性。在以两种剂量(3和30mg/kg)每天两次(b.i.d.)口服给药后进行测量。将药物在RSBM中的作用与氟西汀(IOmg/kg)和溶媒(0.5。/。甲基纤维素)的作用进行比较。将药物在RDBM中的作用与锂(IOOmg/kg)和溶媒(0.5。/。曱基纤维素)的作用进行比较。测量终点(endpointmeasured)是从属或支配行为显著降低得到发展和药物发挥作用的时间。业已证明支配行为可作为躁狂模型，从属行为可作为抑郁症模型。(MalatynskaE,等，Reductionofsubmissivebehaviorinrats:atestforantidepressantdrugactivity(降低大鼠的从JM亍为抗抑郁药活性测试).Pharmacology2002;64:8.禾口MalatynskaE,等,Dominantbehaviormeasuredinacompetitiontestasamodelofmania(在作为3喿狂才莫型的竟争试验中测量支配行为).载于InternationalBehavioralNeuroscienceSocietyMeeting,ed.IBNSCapri,Italy,2002,第26页)。用丙米。秦、地昔帕明或氟西汀对从属对象进行的3周治疗，显著并剂量依赖地(氟西汀)降低从属行为。在停止用地昔帕明治疗后该效果减弱。用抗焦虑药安定(diazepam)(参见MalatynskaE，GoldenbergR，ShuckL,HaqueA,ZameckiP,CritesG,SchindlerN,KnappRJ.Reductionofsubmissivebehaviorinrats:atestforantidepressantdrugactivity(降低大鼠的从属行为抗抑郁药活性测试).Pharmacology2002;64:8)或精神兴奋药苯丙胺(amphetamine)(未公开的观察结果)治疗乂人属大鼠无效。Gardner提出支配行为与躁狂有关(关于支配-从属行为与躁狂和抑郁症的关系综述参见GardnerRJr.Mechanismsinmanic-depressiveDisorder:anevolutionarymodel(3喿肩卩症才几玉里进J匕才莫型).ArchGenPsychiatry1982;39:1436)。我们已证明在临床上常用的减轻躁狂药物(例如氯化锂、丙戊酸钠、卡马西平和可乐定(clonidine))在给予支配大鼠时显著降低竟争行为(参见MalatynskaE,RappR，CritesG.Dominantbehaviormeasuredinacompetitiontestasamodelofmania(在作为3喿狂才莫型的竟争i式一险中测量支配4亍为).载于InternationalBehavioralNem'oscienceSocietyMeeting,ed.IBNSCapri,Italy,2002，第26页)。所有测试药物这些作用的发挥都和它们在患者中治疗作用的发挥相似。因此，从属行为对抗抑郁药敏感并由抗抑郁药选择性削弱。支配行为对用于治疗人躁狂的大范围的药物敏感。支配-从属关系(DSR)的形成用图1中的装置来发展两只大鼠竟争食物的DSR。在若干出版物中阐述了该方法和装置；(参见MalatynskaE,GoldenbergR,ShuckL,HaqueA,ZameckiP、CritesG,SchindlerN,KnappRJ.Reductionofsubmissivebehaviorinrats:atestforantidepressantdrugactivity(降4氐大鼠的,人属4亍为抗抑郁药活性测试).Pharmacology2002;64:8;MalatynskaE、RappR、CritesG.Dominantbehaviormeasuredinacompetitiontestasamodelofmania(在作为躁狂模型的竟争试验中测量支配行为).载于InternationalBehavioralNeuroscienceSocietyMeeting,ed.IBNSCapri，Italy,2002，第26页；BonnetU.Moclobemide:therapeuticuseandclinicalstudies(吗氯贝胺治疗应用和临床研究).CNSDrugRev2003;9:97;DanyszW,PlaznikA，KostowskiW，MalatynskaE,JarbeTU,HiltunenAJ,ArcherT.Comparisonofdesipramine,amitriptyline,zimeldineandalaproclateinsixanimalmodelsusedtoinvestigateantidepressantdrugs(地昔巾白明、阿米替林、齐美定和阿拉丙酯在用于研究抗抑郁药的6个动物模型中的比较).PharmacolToxicol1988;62:42;KnappRJ,GoldenbergR,ShuckC、CecilA，WatkinsJ,MillerC、CritesG，MalatynskaE.Antidepressantactivityofmemory-enhancingdrugsinthereductionofsubmissivebehaviormodel(提高记忆力的药物在降低从属行为模型中的抗抑郁症活寸生).EurJPharmacol2002;440:27;KostowskiW,MalatynskaE,PlaznikA,DyrW，DanyszW.Comparativestudiesonantidepressantactionofalprazolamindifferentanimalmodels(阿普哇仑在不同动物模型中的抗抑郁症作用的比较研究).PolJPharmacolPharm1986;38,471;MalatynskaE,DeLeonI,AllenD,YamamuraHI.EffectsofamitriptylineonGABA-stimulated36Cruptakeinrelationtoabehavioralmodelofdepression(与抑郁症行为模型有关的阿米替林对GABA-刺激的36CT吸收的作用).BrainResBull1995;37:53;MalatynskaE，KostowskiW.Theeffectofantidepressantdrugsondominancebehaviorinratscompetingforfood(在大鼠竟争食物中抗抑郁药物对支配行为的作用).PolJPharmacolPharm1984;36:531和MalatynskaE,KostowskiW.Desipramineantagonizesclonidine-inducedsuppressionofdominanceinrats:possibleinvolvementofamygdaloidnuclei(在大鼠中地昔帕明拮抗可乐定引起的对支配的抑制可能涉及杏仁核).PolJPharmacolPharm1988;40:357)。在本报告所述实验中，使用重160-180g的Sprague-Dawley大鼠。将大鼠随机分配成对，开始进行配对大鼠之间DSR发展试验。在测试之间的间隔时以4只为1组^使配对大鼠分开并与其它动物关养。动物整晚禁食但自由饮水。试验内容包括将配对中的其中一员置于试验装置内相对的小'室中。这些小室通过狭窄通道相连，在通道中央放有小容器装着的甜牛奶。取食时只有一只动物能有舒适地接近给食器的机会。每天经5分钟进行本试验一次，记录每只动物耗费在给食器上的时间。在5分钟的试验时间结束时，分开动物，爿使其回到各自关养的笼中，在有限时间内(l小时)提供自由摄食的机会(常规小实验动物食物)。在周末暂停试验，在这期间动物有自由摄食的机会。在第1周测试期间(5天)，动物习惯了新环境。在该第1周试验期间(5天)，饮食分数变化相当大，这些数据只能用来检测配对测试大鼠中的任何明显反转。在第2周测试期间，如果达到三个标准，则将分数最高的动物指定为支配。首先，在两个动物的平均每日饮食分数之间必须有显著差异(双尾t检验，P0.05)。其次，支配动物分数必须至少高于从属动物分数的40%。第三，在2周观察过程中应该没有反转行为。初始动物对中约25%达到这些标准。只有这些配对动物被选择用于继续进行接下来的3-6周研究。表l显示完成一个实验单元(用于研究一个剂量的一种药物或研究一个动物品系)所需的必要时间和动物数量，以获得足以用于有效统计分析的结果。表中动物数量对于手工记分具有代表性。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>在抑郁症大鼠降低从属行为模型(RSBM)中(Malatynska,E.，Rapp,R"Harrawood,D.禾口Tunnicliff,G"NeuroscienceandBiobehaviomlReview,82(2005)306-313;Malatynska,E.和Knapp,R丄，NeuroscienceandBiobehavioralReview,29(2005)715-737)评估化合物#7。在本报告所述实验中，用化合物#7以3mg/kg治疗(l日2次(b丄d.)，口服(p.o.))5只从属大鼠5周，另5只从属大鼠用化合物#7以30mg/kg治疗5周。用溶媒(0.5o/。曱基纤维素)治疗(b.i.d.,p.o.)所有这些配对中的支配大鼠。将数据与我们先前实验组的结果比较，所述先前实验组中用氟西汀(10mg/kg)每天一次腹膜内(i.p.)治疗从属大鼠，用溶媒(水)治疗这些配对的支配大鼠，n=6。在另一组实验中，用3或30mg/kg化合物#7对5只来自两组配对动物的支配大鼠治疗(b.i.d.，p.o.)5周。用溶媒(0.5%曱基纤维素)治疗(b丄d.,p.o.)这些配对的从属大鼠。将数据与我们先前实验组的结果比较，所述先前实验中用氯化锂(100mg/kg)腹膜内(i.p.)治疗支配大鼠，用溶媒(水)治疗从属大鼠，n=4。为了显示DSR的稳定性，在用化合物#7的这两组实验中都有对照组，其中来自配对的支配和从属两种大鼠都用0.5%曱基纤维素治疗，n=8。数据处理和统计学分析这些实验中测量终点是来自配对的单只大鼠在每天5分钟期间耗费在给食器上的时间。然后，计算每周的平均值(图2和4)。治疗效果通常作为配对大鼠的支配水平来更好地获得，因为溶媒治疗的配对大鼠的行为某种程度上取决于药物治疗的大鼠行为。支配水平定义为一周5天平均每天饮食分数的差异，反映了配对的两只动物的行为。不同对的支配和从属大鼠的行为水平可在本研究的第二周开始变化，因此所有大鼠的数据都标准化为该初始周的水平(图3和5)。因此，根据以下公式计算支配水平％:%DL=(TD-Ts)第n周x100/(TD-Ts)第2周，且DL-支配水平，TD-支配大鼠花费的时间，Ts^^v属大鼠的时间，第n周=第n个试验周，第2周(图2和4)或第0周(图3和5)=初始(选择)周。用双尾t检验(MicrosoftExcd)计算配对大鼠花费在给食器上的时间的显著差异。通过方差分析(ANOV八)，接着用GraphPadPrism软件(GraphPadPrismSoftware,Inc.,SanDiego,CA)进行Bonferroni多项比著差异。1j和4显示代表在食物竟争试一验中配对的支配和从属大鼠行为的数据。用3或30mg/kg的化合物#7治疗图2八和2B所述实验中的从属大鼠和图4A和4B中的支配大鼠。相应所配对的大鼠均用溶媒治疗。阳性和阴性对照数据示于图2和4的C和D分图中。由5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀(10mg/kg，图2C)提供从属大鼠治疗的阳性对照，支配大鼠治疗则用抗躁狂药物锂(100mg/kg,图4C)。对于两个实验组均用溶媒治疗来提供配对的支配和从属大鼠的阴性对照〖图2D和4D)。这些实验中的因变量为以秒表示的花在给食器上的时间(y轴)，自变量为实验持续周数(x轴)。忽略适应周的数据。作图用的数据从第2周开始，该周称为初始周或选择周。在该周所有支配和从属大鼠的行为都有显著差异。如果治疗有效，这种显著性消失，如果治疗无效，则显著性稳定保留。从图2和4中应该注意到，根据抗抑郁药治疗的从属大鼠竟争性提高，或抗躁狂药物治疗支配大鼠竟争性降低的观察结果，药物大多对所治疗的动物产生作用。在方法部分(3.3)所述的变换数据在图3和5中出示。治疗周之前的初始周的支配水平记为第0周100%。在治疗周后接下来的第1-5周(x轴)支配水平值以根据上面讨论的公式(方法部分，3.3)变换的数据来提供。图3中的数据与配对中的从属大鼠的治.疗相对应，里j中的凝:据与配对中的支配大鼠的治疗相对应。这种比较既确证了原始数据中观察到的效果又有助于比较治疗效果。化合物#7对从属大鼠的作用3mg/kg的化合物#7对从属大鼠行为没有任何作用，与用溶媒治疗的从属大鼠相似(图2A和2D)。然而，与用溶々某治疗的从属大鼠在对应周的水平上(图2D和3)相比，高剂量(30mg/kg)的化合物存7(图2B和l)显著提高从属大鼠的竟争性。这与氟西汀所治疗的从属大鼠相似。化合物#7(图2C和3)。因此，化合物弁7具有与氟西汀一样的功效，但这种作用发挥得更快一些。化合物#7(30mg/kg)在治疗1周后提高从属大鼠的竟争性，而氟西汀的作用仅在治疗3周后才显著。化合物#7对支配大鼠的作用3mg/kg的化合物#7削弱支配大鼠的行为(图4A和5)。这种效果在治疗3周后表现显著。与锂的作用(图4C和5)相比,在程度和发挥作用时间上都没有显著差异。与用水治疗的支配大鼠(图4D和5)比较，高剂量(30mg/kg)的化合物弁7显著~^是高支配大鼠的竟争性(图4B)。这种作用与锂的作用和化合物#7在3mg/kg剂量水平的作用相反。这种作用在治疗2周后开始发挥。本研究的主要发现在于化合物#7同时影响支配和从属两种大鼠的竟争行为。不同剂量的化合物#7出现降低从属大鼠的支配行为和提高从属大鼠的竟争性的作用。虽然在3-mg/kg剂量时降低支配行为，但在30mg/kg时降低从属行为最显著。30-mg/kg剂量提高支配和从属两种大鼠的竟争性。然而，化合物#7对从属大鼠的作用更广泛，发挥作用更快。这种作用在治疗第1周后在从属大鼠中显著，但对支配大鼠在治疗第4周后才显著。因为竟争中的大鼠的支配行为表示为躁狂模型，从属行为表示为抑郁症模型(参见MalatynskaE,GoldenbergR,ShuckL,HaqueA，ZameckiP,CritesG，SchindlerN,KnappRJ.Reductionofsubmissivebehaviorinrats:atestforantidepressantdrugactivity(降低大鼠的从属行为抗抑郁药活性测试).Pharmacology2002;64:8;和MalatynskaE,RappR,CritesG.Dominantbehaviormeasuredinacompetitiontestasamodelofmania(在作为3喿狂才莫型的竟争试验中测量支配行为).载于InternationalBehavioralNeuroscienceSocietyMeeting,ed.IBNSCapri,Italy,2002，第26页)，可能化合物#7在双相情感性障碍的抑郁症和躁狂两个阶段中都可具有稳定情绪的活性。动物之间的支配-从属行为可模拟人心境障碍。从属行为具有人抑郁症的特征，可用称作RSBM行为范例中的大鼠或小鼠来作为模型，在该模型中通过抗抑郁药降低从属行为。称作RDBM的类似方法对用于治疗躁狂的药物受用。无论是RDBM或RSBM模型都不是完美的双相情感性障碍模型，但可将它们一起使用来模拟双相症状的单相。这时RSBM比RDBM建立得更好。应该对确证RDBM4莫型有效性的研究进行扩展。本研究明确显示，具不同行为特性的大鼠对相同的抗惊厥药物反应不同。这是重要发现，因为对治疗的不同反应也在临床上出现。只有约40-70%的躁狂或抑郁症患者对给定的抗躁狂或抗抑郁药有反应，这种局限性的原因尚不清楚。对于该模型的进一步研究能揭示抗治疗的^L理。我们断定化合物#7剂量依赖地提高从属大鼠的竟争性，因此可作为抗抑郁药。低剂量的化合物#7降低支配大鼠行为。因此，这种药物在低剂量时在急性躁狂中可展现稳定情绪的特性。上述实施例1的参考文献1.MalatynskaE,GoldenbergR,ShuckL,HaqueA，ZameckiP,CritesG,SchindlerN，KnappRJ.Reductionofsubmissivebehaviorinrats:atestforantidepressantdrugactivity(降j氐大鼠的,人属4亍为抗4中肩卩药活性测试).Pharmacology2002;64:8.2.MalatynskaE,RappR,CritesG.Dominantbehaviormeasuredinacompetitiontestasamodelofmania(在作为躁狂才莫型的竟争试验中测量支酉己4亍为).载于InternationalBehavioralNeuroscienceSocietyMeeting,ed.IBNSCapri,Italy,2002，第26页.3.GardnerRJr.Mechanismsinmanic-depressiveDisorder:anevolutionarymodd(躁郁症机理:进化才莫型).ArchGenPsychiatry1982;39:1436.4.ErnstCL,GoldbergJF.Antidepressantpropertiesofanticonvulsantdrugsforbipolardisorder(抗惊厥药物对双相情感性障碍的抗抑郁症特性).JClinPsychopharmacol2003;23:182.5.CarpenterLL,LeonZ,YasminS,PriceLH.DoobesedepressedpatientsrespondtotopiramateAretrospectivechartreview(月巴月半抑郁症患者对托吡酯有应答吗？回顾性图表综述).JAffectDisord2002;69:251.6.McElroySL，ZarateCA,CooksonJ,SuppesT，HuffmanRF，GreeneP,AscherJ.A52-week，open-labelcontinuationstudyoflamotrigineinthetreatmentofbipolardepression(4立莫三口泰在双相抑郁症治疗中的52周的开放性连续研究).JClinPsychiatry2004;65:204.7.BonnetU.Moclobemide:therapeuticuseandclinicalstudies(吗氯贝胺治疗应用和临床研究).CNSDrugRev2003;9:97.8.DanyszW,PlaznikA,KostowskiW，MalatynskaE，JarbeTU,HiltunenAJ,ArcherT.Comparisonofdesipramine，amitriptyline,zimeldineandalaproclateinsixanimalmodelsusedtoinvestigateantidepressantdrugs(地昔帕明、阿米替林、齐美定和阿拉丙酯在用于研究抗抑郁药的6个动物模型中的比较).PharmacolToxicol1988;62:42.9.KnappRJ,GoldenbergR,ShuckC，CecilA,WatkinsJ,MillerC、CritesG,MalatynskaE.Antidepressantactivityofmemory-enhancingdrugsinthereductionofsubmissivebehaviormodel(4是高i己忆力的药物在降低从属行为模型中的抗抑郁症活性).EurJPharmacol2002;440:27.10.KostowskiW，MalatynskaE，PlaznikA,DyrW,DanyszW.Comparativestudiesonantidepressantactionofalprazolamindifferentanimalmodels(阿普唑仑在不同动物模型中的抗抑郁症作用的比较研究).PolJPharmacolPharm1986;38,471.11.MalatynskaE，DeLeonI,AllenD,YamamuraHI.EffectsofamitriptylineonGABA-stimulatedCTuptakeinrelationtoabehavioralmodelofdepression(与抑郁症行为模型有关的阿米替林对GABA-刺激的36CT吸收的作用).BrainResBull1995;37:53，12.MalatynskaE,KostowskiW.Theeffectofantidepressantdrugsondominancebehaviorinratscompetingforfood(^t承卩省卩药^j"竟争食4勿大鼠中的支配行为的作用).PolJPharmacolPharm1984;36:531.13.MalatynskaE,KostowskiW.Desipramineantagonizesclonidine-inducedsuppressionofdominanceinrats:possibleinvolvementofamygdaloidnuclei(在大鼠中地昔帕明拮抗可乐定引起的对支配的抑制可能涉及杏仁核).PolJPharmacolPharm1988;40:357.实施例2化合物#7在隔离攻击模型中的作用在该报告中使用的测试化合物与在实施例1中使用的一样，在实施例1中称为化合物#7,其以式#7示于本专利申请说明书中。如以下所详述，来自本实验的数据显示，以40-mg/kg的剂量口服(p.o.)给予测试化合物#7，在给药后1小时抑制配对试验小鼠中的隔离攻击行为(isolation-inducedaggressivebehavior)。测"i式"f匕合物的这牙中^t-支击4乍用与镇静作用无关。测试化合物在该动物模型中抑制隔离攻击所显示的药理学作用，提示该化合物对人类攻击具有有益作用，可提高对沖动的控制，因此，很可能适用于治疗人的包括孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)在内的广泛性发育障碍(PDD)。用隔离攻击行为范例评估测试化合物对CrI:CD-l(ICR)BR白鼠的攻击行为的作用。40-mg/kg口服(p.o.)的测试化合物在给药后1小时在统计学上显著抑制配对测试小鼠中的隔离攻击行为(p<0.05)。在给药后4小时，与相应的溶媒治疗组比较，20-mg/kg口服(p.o.)的测试化合物也显著缩短治疗组开始发动攻击的时间。通过外部观察用行为清单评估测试化合物对一般行为的作用。在以达到100mg/kg的剂量口服(p.o.)给予测试化合物的小鼠中未观察到行为或体征，以300mg/kg口服(p.o.)给予的测试化合物产生镇静作用。结果表示40-mg/kg口服(p.o.)的测试化合物的抗攻击活性与镇静作用无关。让过夜禁食的雄性Crl:CD-l(ICR)BR白鼠在木屑垫底的塑料笼中单独关养5周。随后，每天将一只单独关养的小鼠(入侵者)置于另一只单独关养小鼠(原住者)的居住笼中进行1分钟配对，持续若干天。入侵小鼠和原住小鼠的l分钟配对引起攻击行为。选择在若干天内当配对1分钟时显示一致的攻击行为的小鼠对作为药物测试的对象。将测试化合物(10-40mg/kg口服(p.o.))或溶媒(曱基纤维素(methocel);0.5%w/v羟丙基曱基纤维素水溶液)给予(IOmL/kg)原住小鼠和入侵小鼠。在给药后1和4小时将小鼠配对，记录攻击开始的时间。分开在1分钟内不相互攻击的配对小鼠。记录l分钟测试期内攻击的持续时间。若干天后继续以该程序使用小鼠1周，以使测试化合物代谢和排除。进行测试时小鼠重32-49g,在给药前禁食过夜。如果病了或受伤了，用C02对小鼠实施安乐死。在溶々某和药物治疗组中，以攻击开始时间中值和攻击持续时间中值来表示结果。使用非参数Wilcoxon测试，来测定给药后1和4小时经给予测试化合物或其溶媒的小鼠对中攻击开始时间中值增加或攻击持续时间中值减少的统计显著性(p<0.05，单尾)。以40-mg/kg口服(p.o.)给予的测试化合物在给药后1小时抑制测试小鼠对中的隔离攻击行为，这通过以下来表明当给药后4小时重复进行测试时，与对应的溶媒治疗组相比，攻击持续时间中值统计学上显著减少(pO.05;Wilcoxon秩和，单尾)(参见表1A)，以20mg/kg口服(p.o.)给予测试化合物的组的攻击开始时间统计学上显著比相应的用溶媒治疗的组更短(参见表1B)。这种缩短攻击开始时间的生物学意义尚未清楚，因为与相应的溶媒治疗组比较，在给予测试化合物并于给药后4小时进行测试的任何组中攻击持续时间中值不受影响(参见表以下1A和1B)。总之，以40-mg/kgp.o.的测试化合物的抗攻击活性与镇静作用无关，因为在以40或100-mg/kgp.o.给予测试化合物后长达4小时于其它小鼠中未观察到CNS相关作用，尽管300-mg/kgp.o.测试化合物在所用的测试条件下于小鼠中产生CNS相关作用(参见表2)。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表IB测试化合物对小鼠对的隔离攻击开始时间和持续时间中值的作用给药后4小时<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>a配对小鼠数。b与溶媒治疗相比，在同一天，实验化合物使隔离的配对小鼠的攻击开始时间在统计学上显著增加，攻击持续时间在统计学上显著减少(pO.05;Will匿on秩和，单尾)。表2口服给予测试化合物对雄性小鼠一般行为的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>测试化合物悬浮于由0.5%w/v的水性羟丙基甲基纤维素组成的溶媒中，大约4000cps;GFI-90000-000-E-0CKX，批号9"8N。尽管前面的说明书通过提供用作阐明目的的实施例教导了本发明原理，但应该理解，本发明实践涵盖落入上面的权利要求及其等同内容的范围内的所有一般的变化、改编和/或修改。权利要求1.用于治疗广泛性发育障碍(PDD)的方法，广泛性发育障碍包括孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)，所述方法包括将治疗有效量的式1或式2化合物或其可药用盐或酯形式给予需要治疗的对象式1式2上式中R1、R2、R3和R4独立为氢或C1-C4烷基；其中C1-C4烷基被苯基取代或不被取代；而其中苯基被至多5个独立选自以下的取代基取代或不被取代卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基和氨基；其中氨基任选被C1-C4烷基单取代或二取代；而X1、X2、X3、X4和X5独立为氢、氟、氯、溴或碘。2.权利要求1的方法，其中X为在所述苯环邻位取代的氯，其中R,、R2、R3、R4、115和116选自氢。3.用于治疗广泛性发育障碍(PDD)的方法，该方法包括将治疗有效量的选自式(I)和式(II)的对映异构体或对映异构体混合物或其可药用盐或酯给予需要治疗的患者，其中选自式(I)和式(II)的一种对映异构体占优势式(i)式(n)上式中苯基在X处被选自氟、氯、溴和碘的1-5个卤素原子取代；而R,、R2、R3、R4、Rs和R6独立选自氬和C,-C4烷基；其中d-C4烷基任选被苯基取代(其中所述苯基任选被独立选自以下的取代基取代卣素、d-Q烷基、C广C4烷氧基、氨基、硝基和氰基)。4.权利要求3的方法，其中X为在所述苯环邻位取代的氯，其中R)、R2、R3、R4、Rs和R6选自氢。5.权利要求3的方法，其中所述选自式(I)和式(II)的一种对映异构体占优势达约90%或更高的程度。6.权利要求3的方法，其中所述选自式(I)和式(II)的一种对映异构体占优势达约98%或更高的程度。7.权利要求3的方法，其中所述选自式(I)和式(II)的对映异构体为选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>上式中苯基在X处被选自氟、氯、溴和碘的l-5个卣素原子取代；而R,、R2、R3、R4、R5和Ro独立选自氢和C,-C4烷基；其中Q-C4烷基任选被苯基取代，其中所述苯基任选被独立选自以下的取代基取代卣素、d-C4烷基、C,-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基。8.权利要求7的方法，其中X为在所述苯环邻位取代的氯，其中R。R2、R3、R4、Rs和R6选自氢。9.权利要求7的方法，其中所述选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体占优势达约90%或更高的程度。10.权利要求7的方法，其中所述选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体占优势达约98%或更高的程度。11.权利要求3的方法，其中所述选自式(I)和式(II)的对映异构体为选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体或其可药用盐或酯形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(Ib)式(IIb)12.权利要求11的方法，其中所述选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映异构体占优势达90%或更高的程度。13.权利要求11的方法，其中所述选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映异构体占优势达98%或更高的程度。14.权利要求11的方法，其中所述对映异构体为式(Ib)并占优势达98%或更高的程度。15.权利要求1的方法，其中所述广泛性发育障碍(PDD)为孤独性障碍。16.权利要求l的方法，其中所述广泛性发育障碍(PDD)为阿斯伯格综合症。17.权利要求1的方法，其中所述广泛性发育障碍(PDD)为儿童瓦解性精神病(CDD)。18.权利要求1的方法，其中所述广泛性发育障碍(PDD)为雷特氏综合症。19.权利要求1的方法，其中所述广泛性发育障碍(PDD)为未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)。20.治疗广泛性发育障碍(PDD)的方法，该方法包括将治疗有效量的选自式(Ib)和式(IIb)的占优势达约98%或更高程度的对映异构体给予需要治疗的对象。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式lb<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式lib21.用于治疗广泛性发育障碍(PDD)的方法，该方法包括将治疗有效量的式Ib化合物或其可药用盐给予需要治疗的对象。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式Ib22.权利要求21的方法，其中所述广泛性发育障碍(PDD)为孤独症'23.用于治疗广泛性发育障碍(PDD)的方法，该方法包括将治疗有效量的至少一种另外的精神活性药物和式lb和式lib化合物给予需要联合治疗的对象<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式lb<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式lib24.权利要求23的方法，其中所述另外的精神活性药物选自兴奋剂，包括哌曱酯、苯丙胺和莫达非尼；强安定剂，例如吗茚酮、氟p底啶醇和氯丙嗪；弱安定剂，包括苯并二氮草类；抗抑郁药，包括但不限于三环类，例如丙米溱、阿米替林、地昔帕明、去曱替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平等；四环类，例如马普替林等；非环类，例如诺米芬辛等；三唑吡啶类，例如曲唑酮等；5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明等；5-羟色胺受体拮抗剂，例如奈法唑酮等；5-羟色胺-去甲肾上腺素能联合再摄取抑制剂，例如文拉法辛、米那普仑等；去曱肾上腺素能和特殊的5-羟色胺能药物，例如米氮平等；去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀等；非典型抗抑郁药，例如安非他酮等；天然产物，例如Kava-Kava、St.John'sWort等；食品添加物，例如S-腺苷曱硫氨酸等；单胺氧化酶抑制剂，例如苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺。25.用于治疗广泛性发育障碍(PDD)的方法，该方法包括将治疗有效量的至少一种另外的精神活性药物与式Ib化合物或其可药用盐给予需要联合治疗的对象。全文摘要本发明为用于治疗包括孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)在内的广泛性发育障碍(PDD)的方法，该方法包括将治疗有效量的本文所定义并示于下面的一种或多种式1和/或式2的氨基甲酸酯化合物给予需要治疗的对象。本发明涉及用于治疗包括孤独性障碍、阿斯伯格综合症、儿童瓦解性精神病(CDD)、雷特氏综合症和未分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)在内的广泛性发育障碍(PDD)的方法，该方法包括单一疗法和作为选择与至少一种另外的精神活性药物的联合疗法。文档编号A61P25/00GK101568333SQ200780048205公开日2009年10月28日申请日期2007年10月15日优先权日2006年10月31日发明者M·哈斯申请人:詹森药业有限公司