专利名称：一种治疗眼部感染和炎症的复方药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及工种局部应用的药物，具体来说是一种治疗眼部感染和炎症的化学药复方制剂。
背景技术：
眼部感染和炎症是眼科常见病，临床上常用氯霉素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类抗菌药，
以及地塞米松等甾体类的抗炎药。在复方制剂方面，已有美国爱尔康(Alcon)公司生产的妥 布霉素/地塞米松滴眼液，商品名为典必殊(TOBRADEX);北京诺华制药有限公司生产的硫 酸庆大霉素/氟米龙滴眼液，商品名为易妥芬。爱尔康(Alcon)公司在国内已申请了氟喹诺 酮类抗菌药与地塞米松组成的局部用混悬液的专利。见中国专利CN1158994C， ON'辛格、 H-G'柏瞿特.含环丙沙星和地塞米松的局部混悬制剂。氨基糖苷类抗菌药与地塞米松等甾体类 的抗炎药组成的复方制剂在临床上已应用多年，其对绿脓杆菌作用较强，而对其他革兰氏阴 性菌、链球菌和肺炎球菌作用弱。氨基糖苷类有肾及耳毒性。玻璃体注射，对视网膜有毒， 可引起黄斑坏死。局部过量应用可引起结膜坏死。而大环内酯类抗菌药在治疗眼部疾病方面 有着其独特的优势。大环内酯类抗生素为广谱抗生素，对多种革兰氏阴性菌和阳性菌、支原 体、衣原体致密螺旋体和立克次体均有效。其主要的不良反应为消化道反应，腹部不适、恶 心、呕吐等。目前国内运用大环内酯类抗生素治疗眼部疾病，主要用全身给药的方式，尽管 全身给药后可广泛分布于各组织中，但是要达到眼部的最小抑菌浓度，势必要增加剂量，这 样也增加了不良反应发生率。美国FDA于2007年批准了阿奇霉素滴眼液。然而，在国内眼 科局部应用的大环内酯抗生素只有红霉素眼膏，大环内酯类抗菌药与甾体类抗炎药组成的复 方制剂，更是缺乏。因此，急需开发新一代的低毒、高效、广谱的抗菌消炎复方制剂，以明 显提高对眼部感染和炎症的治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于克服现有治疗眼部感染，P炎症的复方制剂产品较少，提供一种低毒、 高效、广谱且具有抗菌和消炎双重活性的复方制剂，以便提高对眼部.感染和炎症的治疗效果。 本发明的技术方案是通过下述方式来实现的 .
本发明所涉及眼用制剂包含甾体类抗炎药和大环内酯类抗菌药，所述的甾体类抗炎药为
地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠盐、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠
盐、倍他米松和倍他米松磷酸钠盐等，甾体类抗炎药在本发明的制剂中浓度范围为0.05%
5%。大环内酯类抗菌药为阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素；优选阿奇霉素，大环内酯类抗菌
3药在本发明的制剂中浓度范围为0.5% 5%。 所述的阿奇霉素的化学名称和结构如下
化学名(2R， 3S， 4R， 5R， 8R, IOR， IIR， 12S, 13S, 14R)國13國[(2， 6二脱氧-3-C-甲基-3-0-甲基-a-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3， 4， 10-三羟基-3， 5， 6， 8, 10， 12， 14-七甲基-1'1-[[3， 4， 6-三脱氧-3- (二甲氨基)+0-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五垸 -15酮
结构式
<formula>formula see original document page 4</formula>所述的地塞米松的化学名称和结构如下
化学名16a-甲基-lip， 17a， 21-三羟基-9a-氟孕甾-l， 4二烯-3， 20二酮,
<formula>formula see original document page 4</formula>所述的地塞米松磷酸钠盐的化学名称和结构如下
化学名16a-甲基-llp， 17a, 21-三羟基-9a-氟孕甾-l， 4二烯-3， 20 二酮-21-磷酸酯二钠
结构式:
<formula>formula see original document page 4</formula>所雄的泼尼松龙的化学名称和结构如下
化学名ll卩，17a， 21-三羟基孕ffi-l， 4-二烯-3， 20-二酮(
结构式所述的泼尼松龙磷酸钠盐的化学名称和结构如下:
化学名IIP, 17a， 21-三羟基孕吊-1， 4-二烯-3, 20-二酮-21-磷酸酯二钠盐
结构式:
本发明所涉及眼用制剂玎根据需要可加入药剂学上可接受的辅料，如基质、助悬剂、表 面活性剂、渗透压调节剂、抑菌剂、pH调节剂、稳定剂等。常用基质有卡波姆等水性基质其 浓度范围为0.5% 3%，以及液体石蜡、矿物油、羊毛脂、白凡士林等油性基质。常用的助 悬剂为聚乙烯醇、聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚卡波菲、羧甲基纤维素、羟甲基 纤维素等，其浓度范围为0.5%~5%。表面活性剂为吐温-20、吐温-60、吐温-80、普流罗尼 F-68、普流罗尼F-84、普流罗尼P-103等，其浓度范围为0.01% 2%。渗透压调节剂为氯化 钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼砂等电解质类，以及葡萄糖、甘油等非电解质类。抑菌剂为在眼 科中常用的抑菌剂，其浓度范围为0.005% 1。/。，包括:季铵盐类，如苯扎氯铵、苯扎溴铵、 西曲溴铵；酯类，如尼泊金甲、乙、丙、丁酯醇类，如三氯叔丁醇；有机汞类，如硫柳汞、 硝酸苯汞等；酸类山梨酸等。pH调节剂为磷酸缓冲液，硼酸缓冲液，硼酸盐缓冲液，醋酸 盐缓冲液，枸橼酸缓冲液等。稳定剂为维生素C、乙二胺四乙酸二钠等，其浓度范围为0.01%~ 10/0。
本发明的制备方法是将活性成份和辅料按药剂学上通用的方法制成各种剂型。 本发明的优点在于
1. 阿奇霉素与地塞米松、地塞米松磷酸钠、泼尼松龙和泼尼松龙磷酸钠等ffi体类抗炎药 中的一种合用后，即能抗菌，又能抗炎，显著提高了眼部感染和炎症的治疗效果。
2. 本制剂对严重眼部细菌感染更为适用。
3. 本发明为复方制剂，临床上应用更加方便。
下面结合具体实施例来进一歩下详细说明本发明，但是应理解本发明的范圃不仅限于这些实施例的范围。
具体实施例方式
实施例l:阿奇霉素地塞米松磷酸钠滴眼液的制备 处方
阿奇霉素l.Og
地塞米松磷酸钠O.lg
羟丙甲纤维素2.0g
枸橼酸l,Og
氯化钠0.147g
乙二胺四乙酸二钠O.Olg
西曲溴铵0.005
氢氧化钠适量
注射用水加至100ml
制法将处方量的羟丙甲纤维素和地塞米松磷酸钠事先溶解在大约40%的注射水中，备用； 再用大约50。/。的注射用水溶解处方量的枸橼酸，再加入阿奇霉素、氯化钠、乙二胺四乙酸二
钠、西曲溴铵，搅拌使溶解，用氢氧化钠调节pH至6.0 6.5。将两种溶液混合在一起加注射 用水至全量，搅拌均匀。中检，用0.22皿的滤膜滤过除菌，无菌分装，即得。 实施例2:阿奇霉素泼尼松龙磷酸钠滴眼液的制备
处方:
阿奇霉素l.Og
泼尼松龙磷酸钠l.Og
羟丙甲纤维素2.0g
枸橼酸l.Og
氯化钠0.147g
乙二胺四乙酸二钠'O.Olg
西曲溴铵0.005
氢氧化钠适量
注射用水加至100ml
制法将处方量的羟丙甲纤维素和泼尼松龙磷酸钠事先溶解在大约40%的注射水中，备用； 再用大约50%的注射用水溶解处方量的枸橼酸，再加入阿奇霉素、氯化钠、乙二胺四乙酸二 钠、西曲溴铵，搅拌使溶解，用氢氧化钠调节pH至6.0 6.5。将两种溶液混合在一起加注射用水至全量，搅拌均匀。中检，用0.22咖的滤膜滤过除菌，无菌分装，即得。 实施例3:'阿奇霉素地塞米松滴眼液的制备 处方
阿奇霉素l.Og
地塞米松O.lg
羟丙甲纤维素2.0g
枸橼酸l,Og
吐温-800.8g
氯化钠0.13g
乙二胺四乙酸二钠O.Olg
西曲溴铵0.005g
氢氧化钠适量
注射用水加至100ml
制法将处方量的羟丙甲纤维素和乙二胺四乙酸二钠、西曲溴铵、吐温-80事先溶解在大约 40%的注射水中，再用大约50%的注射用水溶解处方量的枸橼酸，再加入阿奇霉素、氯化钠、， 搅拌使溶解，用氢氧化钠调节pH至6.0 6.5，将两种溶液混合在一起加注射用水至全量，搅 拌均匀。用0.22um的滤膜滤过除菌后，加入干热灭菌过的微粉化地塞米松粉末，搅拌均匀， 中检，无菌分装，即得。 实施例4:阿奇霉素泼尼松龙滴眼液的制备
处方
阿奇霉素l.Og
泼尼松龙l.Og
羟丙甲纤维素2.0g
枸橼酸l.Og
吐温-800.8g
氯化钠0.13g
乙二胺四乙酸二钠O.lg
西曲溴铵0.005g
氢氧化钠适量
注射用水加至100ml
制法将处方量的羟丙甲纤维素和乙二胺四乙酸二钠、西曲溴铵、吐温-80事先溶解在大约40%的注射水中，再用大约50%的注射用水溶解处方量的枸橼酸，再加入阿奇霉素、氯化钠、， 搅拌使溶解，用氢氧化钠调节pH至6.0 6.5,将两种溶液混合在一起加注射用水至全量，搅 拌均匀。用0.2210!11的滤膜滤过除菌后，加入干热灭菌过的微粉化泼尼松龙粉末，搅拌均匀， 中检，无菌分装，即得
实施例5:阿奇霉素地塞米松磷酸钠眼用凝胶剂的制备 处方
阿奇霉素l.Og
地塞米松磷酸钠O.lg
卡波姆0.75g
枸橼酸适量
乙二胺四乙酸二钠O.Olg
西曲溴续0.005
甘油2.6g
氢氧化钠适量
注射用水加至100g
制法:将处方量的乙二胺四乙酸二钠、西曲溴铵加入到适量的注射用水中，搅拌，使溶解。然 后，加入处方量的卡波姆，使其充分溶胀后，加入处方量的甘油，搅拌均匀，备用。用适量 的注射用水将处方量的地塞米松磷酸钠溶解，备用。用适量的注射用水将处方量的枸橼酸溶 解后，加入处方量的阿奇霉素，搅拌，使其溶解；再将溶解好的阿奇霉素加入到溶胀好的卡 波姆中，用氢氧化钠调节？11至6.0 6.5;然后，将溶解好的地塞米松磷酸钠加入到其中，灭 菌，分装，即得。
实施例6:阿奇霉素泼尼松龙磷酸钠眼用凝胶剂的制备 处方
阿奇霉素l.Og
泼尼松龙磷酸钠l.Og
卡波姆0.75g
枸橼酸适量
乙二胺四乙酸二钠O.Olg
西曲溴铵0.005
甘油2.6g
氢氧化钠适量注射用水_加至100g_制法:将处方量的乙二胺四乙酸二钠、西曲溴铵加入到适量的注射用水中，搅拌，使溶解。然 后，加入处方量的卡波姆，使其充分溶胀后，加入处方量的甘油，搅拌均匀，备用。用适量 的注射用水将处方量的泼尼松龙磷酸钠溶解，备用。用适量的注射用水将处方量的枸橼酸溶 解后，加入处方量的阿奇奪素，搅拌，使其溶解；再将溶解好的阿奇霉素加入到溶胀好的卡 波姆中，用氢氧化钠调节？11至6.0 6.5;然后，将溶解好的泼尼松龙磷酸钠加入到其中，灭 菌，分装，即得。实施例7:阿奇霉素地塞米松眼用凝胶剂的制备 处方阿奇霉素l.Og地塞米松O.lg卡波姆0.75g枸橼酸适量乙二胺四乙酸二钠O.lg西曲溴铵0.005甘油2.6g氢氧化钠适量注射用水加至10Qg制法:将处方量的乙二胺四乙酸二钠、西曲溴铵加入到适量的注射用水中,搅拌，使溶解。然后， 加入处方量的卡波姆，使其充分溶胀后，将微粉化后的地塞米松加入处方量的甘油中，研磨 均匀，备用。用适量的注射用水将处方量的枸橼酸溶解后，加入处方量的阿奇霉素，搅拌， 使其溶解；再将溶解好的阿奇霉素加入到溶胀好的卡波姆中，用氢氧化钠调节pH至6.0 6.5; 然后，将研磨好的地塞米松加入到其中，搅拌均匀，灭菌，分装，即得。 实施例8:阿奇霉素泼尼松龙眼用凝胶剂的制备处方阿奇霉素 l.Og泼尼松龙 l.Og卡波姆 0.75g枸橼酸 适量乙二胺四乙酸二钠 O.Olg西曲溴铵 0.0059甘油 2.6g氢氧化钠 适量注射用水_加至100g_制法:将处方量的乙二胺四乙酸二钠、西曲溴铵加入到适量的注射用水中，搅拌，使溶解。然后, 加入处方量的卡波姆，使其充分溶胀后，将微粉化后的泼尼松龙加入处方量的甘油中，研磨 均匀，备用。用适量的注射用水将处方量的枸橼酸溶解后，加入处方量的阿奇霉素，搅拌， 使其溶解；再将溶解好的阿奇霉素加入到溶胀好的卡波姆中，用氢氧化钠调节pH至6.0~6.5; 然后，将研磨好的泼尼松龙加入到其中，搅拌均匀，灭菌，分装，即得。 实施例9:阿奇霉素地塞米松眼膏剂的制备处方阿奇霉素 l.Og地塞米松 O.lg三氯叔丁醇 0.5g液体石蜡 3.0g无水羊毛脂 10.0g白凡士林_加至100g制法:取微粉化的阿奇霉素、地塞米松，置灭菌研钵内,加入适量经灭菌冷却的液体石蜡，研 成糊状，再逐渐加入^菌并滤过的无水羊毛脂、白凡士林混合_物，混匀即得。 实施例10:阿奇霉素泼尼松龙眼膏剂的制备处方阿奇霉素 l.Og泼尼松龙 l.Og三氯叔丁醇 0.5g液体石蜡 3.0g无水羊毛脂 10.0g白凡士林 加至100g制法:取微粉化的阿奇霉素、泼尼松龙,置灭菌研钵内,加入适量经灭菌冷却的液体石蜡，研成 糊状,再逐渐加入灭菌并滤过的无水羊毛脂、白凡士林混合物,混匀即得。10
权利要求
1. 一种治疗眼部感染和炎症的复方制剂，其特征在于由大环内酯抗菌药和甾体类抗炎药组成。
2. 权利要求1所述的治疗眼部感染和炎症的复方制剂，其特征在于大环内酯抗菌药选自阿 齐霉素、克拉霉素、罗红霉素。
3. 权利要求i所述的治疗眼部感染和炎症的复方制剂，其特征在于大环内酯抗菌药的浓度 为0. 5% 5%。
4. 权利要求l所述的治疗眼部感染和炎症的复方制剂，其特征在于甾体类抗炎药选自地塞 米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠盐、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠 盐、倍他米松和倍他米松磷酸钠盐。
5. 权利要求1所述的治疗眼部感染和炎症的复方制剂，其特征在于甾体类抗炎药的浓度为 0. 05% 5%。
6. 权利要求l、 2、 3、 4、 5所述的治疗眼部感染和炎症的复方制剂，其特征在于所述的复 方制剂为供眼科局部应用的滴眼剂、眼用凝胶剂、眼膏剂的任何一种剂型。
7. 权利要求6所述的治疗眼部感染和炎症的复方制剂，其特征在于所述的药物制剂包括在 药剂学上可接受的必要的辅料，包括滴眼剂的助悬剂、表面活性剂、渗透压调节剂、抑 菌剂、pH调节剂、稳定剂等；眼用凝胶剂的基质、渗透压调节剂、抑菌剂、pH调节剂、 稳定剂等；眼膏剂的基质、抑菌剂。
8. 权利要求7所述的治疗眼部感染和炎症的复方制剂，包括在药剂学上可接受的必要的辅 料，其特征在于助悬剂的用量为0.5% 5%，表面活性剂的用量为0.01% 2%，抑菌剂的 用量为0. 005% 1. 0%，眼用凝胶剂基质的用量为0. 5% 3%，稳定剂的用量为0. 01% 1%。
9. 权利要求l所述的治疗眼部感染和炎症的复方制剂，其特征在于它是将活性成份与辅料 按药剂学上通用的方法制成各种剂型。
全文摘要
本发明涉及一种治疗眼部感染和炎症的复方制剂，其特征在于由大环内酯抗菌药和甾体类抗炎药组成，用于治疗眼部的感染和炎症。本发明中所涉及的大环内酯抗菌药包括阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素等，甾体类抗炎药包括地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠盐、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠盐、倍他米松和倍他米松磷酸钠盐等。本发明是一种优于单一用药，治疗效果好的复方制剂。
文档编号A61P27/00GK101518649SQ20081004692
公开日2009年9月2日 申请日期2008年2月25日 优先权日2008年2月25日
发明者山 卢, 肖学成 申请人:武汉诺安药业有限公司