专利名称：罗格列酮缓释滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物缓释制剂领域，具体涉及一种罗格列酮缓释滴丸及其制备方法。
技术背景目前糖尿病的发病率很高，己经仅次于心、脑血管疾病和癌症成为第三大疾病，发达国 家的发病率己超过2 % ，我国大城市的发病率已超过1 % ，主要可分为胰岛素依赖型(I 型，即IDDM)和非胰岛素依赖型(n型，即NIDDM)，其中n型占90 %以上。II型糖尿病(NIDDM)是世界第三大疾病——糖尿病的最常见类型，其主要病因是胰岛素 抗性，故不宜长期使用胰岛素治疗，而磺酰脲类、双胍类药物不良反应较明显，许多病人不 易接受。近年来开发的一类不刺激胰岛素分泌，通过增强靶组织对胰岛素敏感性而起效的降 血糖药物即噻唑烷二酮类衍生物，主要有吡格列酮(pioglitazone)，罗格列酮(rosiglitazone)，曲 格列酮(troglitazone)，环格列酮(ciglitazone)，恩格列酮(englitazone)等，可改善病人体内胰岛 素抗性，纠正糖及脂质代谢紊乱，直接改善高糖毒性。此类药物具有不良反应较小，治疗时 不会引起低血糖反应等特性， 一问世便受到临床的广泛关注。罗格列酮是目前唯一在临床使用的TZD类处方药物，其活性比曲格列酮高100倍，迄 今为止在临床实验中没有发现肝毒性，市场前景非常广阔。由于该药物的治疗周期比较长， 一般来说为6个月，对于某些患者甚至长达一年，因为只有这样才能对血糖有长时间的控制 和改善。对病人来说，更愿意一天服药一次，而不愿意一天服药多次，因此如果能有一种罗 格列酮缓释制剂，那将可以解决一天服药多次的问题。临床上常用罗格列酮盐类作为药物制剂的原料，如马来酸罗格列酮片，是以马来酸罗 格列酮为化学原料制备而成的一种口服制剂，具有改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提 高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖平衡障碍作用，用于治疗2型糖尿病的口服片 剂，经临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗此类病症的常用药物。由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、 吸收较差、血药浓度不稳定，服药次数多，具有肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从 而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。发明内容本发明的目的，在于补充现有用于治疗n型糖尿病的口服药物制剂之不足，提供一种生 物利用度高，并具有快速显效，释药可控，奏效时间长，服药次数少，价格低廉，且在生产中无污染的药物组合物口服制剂罗格列酮缓释滴丸。本发明所涉及的罗格列酮缓释滴丸，以 罗格列酮盐类为药物活性成分，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质的可药用载体 一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的罗格列酮缓释滴丸 [主要成份1.马来酸罗格列酮(这里用了马来酸罗格列酮，也可使用罗格列酮或其它盐类) [英文名禾尔]rosiglitazone maleate[化学名称](±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2 ， 4-噻唑烷二酮 (Z)-2- 丁烯二酸盐[分子式]C18H19N303S'C4H404 [分子量]473.52 [制备方法]1. 组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的罗格列酮缓释滴丸由15-45%马来 酸罗格列酮和55-85%的基质组成，基质包括40-80%亲水性骨架材料和10-30%疏水骨架材料。2. 上述组分中，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG)6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯它们的混合物组成。3. 上述组分中，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或巴西棕桐酸它 们的混合物组成。4. 制备方法先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅 拌使之溶融，加入相应比例的马来酸罗格列酮，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的 药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。5. 上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55"C 85'C。6. 上述制备方法中，所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或液体石蜡。7. 上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为3(rc 55'c，底部的温度为-4t: i(rc。[有益效果III型糖尿病(NIDDM)是世界第三大疾病——糖尿病的最常见类型，其主要病因是胰岛素 抗性，故不宜长期使用胰岛素治疗，而磺酰脲类、双胍类药物不良反应较明显，许多病人不 易接受。近年来开发的一类不刺激胰岛素分泌，通过增强靶组织对胰岛素敏感性而起效的降 血糖药物即噻唑烷二酮类衍生物，主要有吡格列酮(pioglitazone)，罗格列酮(rosiglitazone)，曲 格列酮(troglitazone)，环格列酮(ciglitazone)，恩格列酮(englitazone)等，可改善病人体内胰岛 素抗性，纠正糖及脂质代谢紊乱，直接改善高糖毒性。此类药物具有不良反应较小，治疗时 不会引起低血糖反应等特性， 一问世便受到临床的广泛关注。罗格列酮是目前唯一在临床使用的TZD类处方药物，其活性比曲格列酮高100倍，迄 今为止在临床实验中没有发现肝毒性，市场前景非常广阔。由于该药物的治疗周期比较长， 一般来说为6个月，对于某些患者甚至长达一年，因为只有这样才能对血糖有长时间的控制 和改善。对病人来说，更愿意一天服药一次，而不愿意一天服药多次，因此如果能有一种罗 格列酮缓释制剂，那将可以解决一天服药多次的问题。临床上常用其盐类作为罗格列酮药物制剂的原料，如马来酸罗格列酮片，是以马来酸罗格列酮为化学原料制备而成的一种口服制剂，具有改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖平衡障碍作用，用于治疗n型糖尿病的口服 片剂，经临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗此类病症的常用药物。由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、 吸收较差、血药浓度不稳定，服药次数多，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影 响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。本发明所涉及的罗格列酮缓释滴丸与盐酸罗格列酮片相比具有以下有益效果1. 本发明所涉及的罗格列酮缓释滴丸，利用亲水性骨架材料个疏水性骨架材料作为基 质，与马来酸罗格列酮一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中， 药物的总表面积增大，且基质有亲水性骨架材料，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散 成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效等 作用，又因基质有疏水性骨架材料，使药物释药时间长，血药浓度平稳，患者服药次数少， 奏效时间长。2. 本发明所涉及的罗格列酮缓释滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不 仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的 有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。3. 本发明所涉及的罗格列酮缓释滴丸把马来酸罗格列酮与熔融的基质相混合，滴入不相 混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行， 无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。4. 制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率 高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
具体实施方式
现优选几组具体实施例，就本发明所述的罗格列酮缓释滴丸的制备方法作进一步说明。 第一组以总重量100g计，称取基质PEG4000 25X， PEG6000 25%，硬脂酸聚烃氧(40)酉旨10%，硬脂酸13%，巴西棕桐酸7%，原料马来酸罗格列酮20%;将基质置于加热容器内加热 并搅拌使之溶融，加入相应比例的马来酸罗格列酮，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混 融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为6(TC，冷凝液上部的 温度为35。C，底部的温度为-4'C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为45 57%， 6小时累积释放百分率为60 81%， 10 小时累积释放百分率为80 96%，圆整度较好，硬度较好。第二组以总重量100g计，称取基质PEG4000 40% ， PEG6000 10% ， PEG10000 5% ，硬脂酸20%，单硬脂酸甘油酯10%，原料马来酸罗格列酮15%;将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的马来酸罗格列酮，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药 液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55'C，冷凝液上部的温度为 30°C，底部的温度为-2。C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为48% 62%， 6小时累积释放百分率为65 83%， IO小时累积释放百分率为82 94%，圆整度较好，硬度较好。以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯30%， PEG6000 10%， PEG10000 10%,硬脂酸16%，巴西棕桐酸4%，原料马来酸罗格列酮30%;将基质置于加热容器内加热 并搅拌使之溶融，加入相应比例的马来酸罗格列酮，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混 融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75t:，冷凝液上部的 温度为40'C，底部的温度为3'C;成形后取出。所得产品，2小时累积释放百分率为41% 55%， 6小时累积释放百分率为62 83%， 10小时累积释放百分率为79 95%，圆整度较好，硬度较好。第四组以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯10%， PEG4000 30%，单硬脂酸甘油酯10%，硬脂酸5%，原料马来酸罗格列酮45%;将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶 融，加入相应比例的马来酸罗格列酮，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入 盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85'C，冷凝液上部的温度为3(TC，底 部的温度为5'C;成形后取出。所得产品，2h累积释放百分率为49% 61%， 6h累积释放百分率为64 85%， 10h累 积释放百分率为76 97%，圆整度较好，硬度较好。第五组以总重量100g计，称取基质PEG4000 20X， PEG10000 20%，单硬脂酸甘油酯15%， 巴西棕桐酸5%，原料马来酸罗格列酮40%;将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融， 加入相应比例的马来酸罗格列酮，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有 液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65'C，冷凝液上部的温度为35'C，底部的 温度为6'C;成形后取出。所得产品，211累积释放百分率为47% 63%， 6h累积释放百分率为69 88%， 10h累 积释放百分率为76 97%，圆整度较好，硬度较好。第六组以总重量100g计，称取基质PEG6000 30%， PEG10000 15%，硬脂酸17%，单硬脂酸 甘油酯13%，原料马来酸罗格列酮25%;将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加 入相应比例的马来酸罗格列酮，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二 甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70'C，冷凝液上部的温度为4(TC，底部的 温度为ox:;成形后取出。所得产品，2h累积释放百分率为42% 63%， 6h累积释放百分率为70 81%， 10h累 积释放百分率为80 92%，圆整度较好，硬度较好。
权利要求
1. 一种用于治疗II型糖尿病的罗格列酮缓释滴丸，以马来酸罗格列酮为药物活性成分，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质的可药用载体按一定组分构成一起制备而成，其中1.1.基质——亲水性骨架材料和疏水性骨架材料组成；1.1.1所述亲水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.1.2所述疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸和单硬脂酸甘油酯上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.2所述组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的罗格列酮缓释滴丸由15-45％马来酸罗格列酮和55-85％的基质组成，基质包括40-80％亲水性骨架材料和10-30％疏水骨架材料。
2. 根据权利要求1所述的罗格列酮缓释滴丸，其特征在于制备方法如下 先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的马来酸罗格列酮，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有 冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
3. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述加热熔融时的温度为55'C 85"C。
4. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或 液体石蜡。
5. 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液上部的温度为30°C 55°C， 底部的温度为-4r l(TC。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗糖尿病的药物组合物，特别涉及以罗格列酮或其盐类为原料制备而成的一种药物组合物口服制剂。本发明的目的，在于补充现有用于治疗II型糖尿病的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有快速显效，释药可控，奏效时间长，服药次数少，价格低廉，且在生产中无污染的药物组合物口服制剂罗格列酮缓释滴丸。本发明所涉及的罗格列酮缓释滴丸，以罗格列酮盐类为药物活性成分，与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质的可药用载体一起制备而成。
文档编号A61K31/4427GK101269017SQ20081011177
公开日2008年9月24日 申请日期2008年5月16日 优先权日2008年5月16日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司