专利名称：：头孢地尼分散片及其制备方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂
技术领域：
，涉及头孢地尼的改进药物剂型，更具体地说是一种头孢地尼分散片及其制备方法。头孢地尼(Cefdinir)为口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，对葡萄球菌和链球菌属的抗菌作用与头孢泊肟酯相仿，对肠杆菌科细菌的抗菌活性低于头孢克肟2-4倍。肠球菌、铜绿假单胞菌和其他假单胞菌属、不动杆菌属等多数对本品耐药。头孢地尼主要用于治疗由敏感菌引起的成人及儿童轻度至中度感染，包括呼吸道感染咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、急性鼻窦炎等轻中度皮肤及软组织感染、急性中耳炎泌尿系统感染。眼科感染眼睑炎、麦粒肿、睑板腺炎等。抗菌作用对革兰阳性菌和革兰阴性菌有广范围的抗菌镨，特别是对G+、G-菌有广镨抗菌活性，可抑制90%~100%的临床分离菌，比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性，其作用方式是杀菌性的。对多种细菌产生的p-内酰胺酶稳定，对P-内酰胺酶的产生菌也具有优异的抗菌活性。临床主要适用于慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、上呼吸道感染、皮肤及软组织感染等的治疗，是一个高效、安全、方便的第三代头孢类口服抗菌药物。头孢地尼为白色或微黄色结晶粉末，无臭或稍有异臭。在水/乙醇和乙醚中几乎不溶。其化学名称[6R-[6ot，7P(z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)—(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸结构式如下
背景技术：
：<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>头孢地尼现有片剂临床疗效有波动，由于溶解度不好，崩解和溶出緩慢，不能及时起效，生物利用度低，治疗效果差。
发明内容本发明人经过了大量的摸索实验，研制成头孢地尼分散片，克服了现有头孢地尼片剂起效慢、生物利用度低的局限性，提供一种质量稳定，崩解迅速、药物溶出迅速、吸收速度快、生物利用度高、疗效高，服用和携带方便的头孢地尼散片。同时，本发明还提供了所述头孢地尼分散片的制备方法。本发明的目的通过下述技术方案予以实现。一种头孢地尼分散片，它是由治疗有效量的头孢地尼和药用辅料組成，其特征在于所述的药用辅料包括，崩解剂、促崩解剂、填充剂和其他辅料；其中以头孢地尼50-100份计，所述崩解剂20-80份，促崩解剂2-10份，填充剂40-150份，其他辅料O.l-5份。本发明优选的头孢地尼分散片，按头孢地尼50-100份计，所述崩解剂25-70份，促崩解剂3-8份，填充剂60-130份，其他辅料0.2-3份。本发明所述的崩解剂为交联聚维酮或羧甲基淀粉钠，促崩解剂为微粉硅胶或十二烷基硫酸钠，填充剂为淀粉、微晶纤维素或乳糖，其他辅料为阿斯巴甜和硬脂酸镁。本发明所述其他辅料为阿斯巴甜0.2-0.8，硬脂酸镁1-5。分散片的主要特点是吸收快，体内生物利用度高；适于剂量较大且口服不宜吞服的制剂。由于分散片的关键参数是它们在水中的崩解速度和分散均匀度，因此，要求分散片遇水后尽快地崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液，所以它与普通片最大的不同体现在处方设计上，选择合适的药用辅料是极为重要的，其中崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，是首先要考虑的因素。本发明提供的头孢地尼分散片药用配方充分考虑到了此问题。本发明所用的填充剂包括有助于压制粉末状物质并使片剂具有一定强度的赋形剂如乳糖、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙、甘露醇等等，优选乳糖、淀粉、微晶纤维素的一种或几种的混合物。由于头孢地尼不溶于水或乙醇，选择了乳糖、微晶纤维素或淀粉和微晶纤维素作为填充剂。主要是因为乳糖在空气中很稳定，不宜吸水，与大多数药物不起作用，且可压性较好，溶水后不产生教度，在片剂生产过程中易于操作掌握，有良好的溶出率。而微晶纤维素具有稀释、黏合、崩解三重作用，吸水立刻膨胀加速片剂崩解，可以很好的解决头孢地尼的问题。本发明所用的崩解剂为交联聚维酮或羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮、甘油酸钠等等。崩解剂的作用在于使表面积增加，以使该片剂的活性成分非常迅速的释放，提高溶出率及生物利用度。本发明优选交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮的一种或几种的混合物组合使用。特别是羧曱基淀粉钠具有较强的吸水性，但不完全溶于水，故对片剂有较好的崩解作用，但即使是同一崩解剂，用量上的差异也可能会对分散片的崩解行为产生截然相反的效果。例如CMS-Na作为一种高效的快速崩解剂，具有良好的吸水性和膨胀性，充分膨胀后体积可增大200-300倍。当控制其用量在7%以内时，可发挥最佳崩解作用，且不在水中形成黏性溶液而阻碍片剂继续崩解。而高于8n/。的用量会使CMS-Na在水中粘结并在片子表面形成水化膜，反而阻止了水分的渗入，减緩片剂的崩解。因此选择适当的比例是很重要的，用之不当将会延长崩解时间，促崩解剂微粉硅胶，它不仅可改善粉末、颗粒的流动性，且因其硅醇基的强极性和亲水性，有利于水分渗入片剂，能显著提高难溶性药物的溶出速率。微粉硅胶一般在科研上用做助流剂，用量一般不超过片重的1%。本发明的分散片将其用量提高到6-10%。分散片一般在水中崩解或分散后服用，为减少服药时的砂砾感，常在填充剂中加入水溶性较好的甘露醇等改善口感。另外，合适的填充剂可对崩解剂产生协同作用，常采用溶胀性好的填充剂，如^t晶纤维素(MCC)、处理琼脂等。本发明所用的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶的一种或几种，主要是因为微粉硅胶不仅起润滑作用，还能促进片剂崩解；硬脂酸镁则可以减少片子与模圏的摩擦力，使片子光洁美观。本发明的头孢地尼分散片在经过上述的实验与分析比较后，确定的优选组成是按治头抱地尼50份计，所述崩解剂31.25份，促崩解剂3份，填充剂62.5份，阿斯巴甜O.25份，硬脂酸镁l.5份。本发明另一个特别优选的头孢地尼分散片，按治疗有效量的头孢地尼100份计，所述崩解剂62.5份，促崩解剂6份，填充剂125份，阿斯巴甜0.5份，硬脂酸镁3份。本发明所述的头孢地尼分散片制备方法，其特征在于，按处方量称取促崩解剂与其他辅料递加混合，混合后过60目筛一遍；然后再将处方量的填充剂、头孢地尼、崩解剂混合均匀，依次加入到V型混合机中混合40-60分钟，出料，同时过60目筛，压片，压力控制在保持片剂硬度为2-15公斤即得。本发明的头孢地尼分散片与现有普通片剂相比，所显示出的积极效果在于(1)具有与原氨基头孢类口服剂完全不同的结构，口服吸收性良好。对氨基头孢类口服剂几乎无效的革兰氏阴性菌及产生P-内酰胺酶的耐药性菌也显示可与第三代注射剂相媲美的强抗菌效力。能够改善主药的溶解度，即遇水后能迅速形成粘性沉悬液，可在胃肠道迅速崩解分散形成细小颗粒，^^药物分布面积增大，吸收点增多，避免普通片剂和胶嚢在胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃黏膜等缺点。(2)较原有药物用量低，血药浓度持续性良好。具有极强的崩解和溶出性能，口服后能迅速崩解，并均匀分散成细小颗粒，具有普通片无法比拟的崩解和溶出性能力，实现了药物迅速吸收，快速起效的功能，改善难溶性药物的生物利用度，以最小的剂量发挥最大药效，降低药物的毒副作用，提高了人体的生物利用度，(3)无前体药物常有的苦味，易制成小儿用细粒制剂。由于增加了溶解度可制成不同的口服液体制剂或注射剂，提高了患者的适应性，满足了临床的需要。另一方面，如果从目前主要口服抗菌剂新喹诺酮类药物，由于安全性原因而几乎不能用于小儿这一点来考虑，可以说，头孢地尼对治疗小儿感染贡献极大。(4)对金黄色葡萄球菌等广泛的革兰氏阳性菌、阴性菌、多种耐药菌均显示强抗菌效力，适用于口服对象疾病的90%,由于与头孢克肝一样可原型吸收，故亦适于制成小儿制剂。(5)本发明的头孢地尼分散片采用干法制片，其特点在于，具有可压性好，稳定高的优点。下面以市售头孢地尼胶嚢与本发明的头孢地尼分散片的比较实验进一步说明本发明的积极效果本发明的头孢地尼散片口服后能迅速崩解，其有效成分头孢地尼在15分钟时累积溶出率为102.0%以上。比较而言，头孢地尼胶嚢的累积溶出率为98.3%。1、头孢地尼分散胶囊与头孢地尼片的崩解情况比较分散均匀性的测定取2片头孢地尼分散片或普通头孢地尼胶嚢，分别置于100ml水中振摇，在201C士1X:的温度下，3分钟应全部崩解且达到均匀分散状态，通过2号筛。试验结果见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2、头孢地尼分散片与头孢地尼胶嚢溶出情况比较本发明的头孢地尼分散片的溶出度测定，按照中国药典2000版二部附录XC第三法取样，用高效液相色谱仪测定供试样品的累积溶出百分率(%)。试验结果表l:表1头孢地尼分散片与头孢地尼胶嚢的溶出度比较<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>101.4103.2头孢地尼胶嚢0.91%37.5%86.3%98.3%表1和图1显示了头孢地尼分散片和头孢地尼胶嚢的溶出性能比较结果。试验结果表明，头孢地尼分散片10分钟溶出率高达80%以上，更优选可到达90%以上，明显优于普通片。图1为头孢地尼分散片与胶嚢的溶出比较图。具体实施例方式通过下面给出的具体事实例，可以进一步清楚地了解本发明，但它们不是对本发明的限定。实施例1规格50mg品名每片量头孢地尼50.00mg交联聚维酮(PVPP)31.25mg微晶纤维素(MCC)62.50mg阿斯巴甜0.25mg微粉硅胶3.GQmg硬脂酸镁1.50mg合计148.50mg实施例2规格0.lg品名头孢地尼交联聚维酮(PVPP)微晶纤维素(MCC)阿斯巴甜每片量100.00mg62.50mg125.00mg0.50mg实施例3实施例4实施例微粉硅胶硬脂酸镁合计i规格50mg品名头孢地尼交联聚维酮(PVPP)微晶纤维素(MCC)阿斯巴甜微粉硅胶硬脂酸镁合计规格0.lg品名头孢地尼交联聚维酮(PVPP)微晶纤维素(MCC)阿斯巴甜微粉硅胶硬脂酸镁合计规格70mg品名头孢地尼交联聚维酮(PVPP)6.00mg3.00mg297mg每片量50.00mg31.25mg62.50mg0.25mg3.00mg1.50mg148.50mg每片量100.00mg62.50mg125.00mg0.50mg6.00mg3.00mg297mg每片量70.00mg35mg微晶纤维素(MCC)70mg阿斯巴甜微粉硅胶硬脂酸镁0.45mg4.5.00mg2.0mg实施例6规格80mg品名头孢地尼羧曱基淀粉钠乳糖阿斯巴甜十二烷基硫酸钠硬脂酸镁每片量70.00mg0.45mg4.5.00mg2.0mg70mg35mg实施例1-6的制备方法:按处方量称取促崩解剂与其他辅料递加混合，混合后过60目筛一遍；然后再将处方量的填充剂、头孢地尼、崩解剂混合均匀，依次加入到V型混合机中混合40-60分钟，出料，同时过60目筛，采用干法制粒压片，压力控制在保持片剂硬度为5公斤即得。在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与^"饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受限于说明书中所举实例的实施方式，权利要求1、一种头孢地尼分散片，它是由治疗有效量的头孢地尼和药用辅料组成，其特征在于所述的药用辅料包括，崩解剂、促崩解剂、填充剂和其他辅料；其中以头孢地尼50-100份计，所述崩解剂20-80份，促崩解剂2-10份，填充剂40-150份，其他辅料0.1-5份。2、如权利要求1所述的头孢地尼分散片，其中按头孢地尼50-IOO份计，所述崩解剂25-70份，促崩解剂3-8份，填充剂60-130份，其他辅料0.2-3份。3、如权利要求1或2所述的头孢地尼分散片，其特征在于所述的崩解剂为交联聚维酮或羧曱基淀粉钠，促崩解剂为微粉硅胶或十二烷基硫酸钠，填充剂为淀粉、微晶纤维素或乳糖，其他辅料为阿斯巴甜和硬脂酸镁。4、如权利要求1或2所述的头孢地尼分散片，其特征在于，所述其他辅料为阿斯巴甜0.2-0.8，硬脂酸镁1-5。5、如权利要求1所述的头孢地尼分散片，其特征在于按头孢地尼50份计，所述崩解剂31.25份，促崩解剂3份，填充剂62.5份，阿斯巴甜0.25份，硬脂酸镁l.5份。6、如权利要求1所述的头孢地尼分散片，其特征在于按头孢地尼100份计，所述崩解剂62.5份，促崩解剂6份，填充剂125份，阿斯巴甜0.5份，硬脂酸镁3份。7、一种制备权利要求1-6任一项所述头孢地尼分散片的方法，其特征在于，按处方量称取促崩解剂与其他辅料递加混合，混合后过60目筛一遍；然后再将处方量的填充剂、头孢地尼、崩解剂混合均匀，依次加入到V型混合机中混合40-60分钟，出料，同时过60目筛，干法制片，压力控制在保持片剂硬度为2-15公斤即得。全文摘要本发明提供了头孢地尼分散片及其制备方法，其中含有效量的头孢地尼和药用辅料，该辅料中包含崩解剂和促崩解剂微粉硅胶，按头孢地尼100份计，崩解剂用量为2～60份，促崩解剂微粉硅胶的用量为0.1～45份；本发明的头孢地尼散片口服后能迅速崩解，其有效成分头孢地尼在15分钟时累积溶出率为102.0％以上。比较而言，头孢地尼胶囊的累积溶出率为98.3％。并均匀分散成细小颗粒，具有普通片无法比拟的崩解和溶出性能力，实现了药物迅速吸收，快速起效的功能，提高了人体的生物利用度。文档编号A61K31/546GK101352424SQ20081015132公开日2009年1月28日申请日期2008年9月16日优先权日2008年9月16日发明者庞东颖,杨福桢申请人:天津市中央药业有限公司