专利名称：血枫丹滴丸的制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药的制备方法和用途，具体为一种血枫丹滴丸的制备方法和用途。
背景技术：
冠心病是冠状动脉性心脏病的简称，是一种由于冠状动脉固定性(动脉粥样化硬化)或动力性(血管痉挛)狭窄或阻塞，发生冠状循环障碍，引起心肌氧供销需之间失衡而导致心肌缺血缺氧或坏死的一种心脏病，亦称缺血性心脏病；冠心病的临床表现按西医的观点可归纳为(1)隐性冠心病(无症状型冠心病)病人无症状，但有缺血的心电图改变，(2)心绞痛型冠心病有发作性胸骨后疼痛(心绞痛)，多在3-5分钟内消减，硝酸甘油舌下含服疗效显著，由于一时性心肌供血不足引起，(3)心肌梗塞型冠心病症状严重，胸骨后剧痛(或无)，数小时至数天，硝酸甘油无效，有心肌坏死现象、血清酶学异常升高以及典型的心电图改变，常并发心律失常型冠心病有心脏增大、心力衰竭、心律失常的表现；自八十年代以来，我国冠心病发病率和死亡率呈逐年上升趋势，据1984年报告，冠心病死亡粗率城市为36.9/10万，农村为15.6/10万，北京市心肺血管中心1985～1989年Monica方案监测结果表明，在由WHO组织的48个监测中心中，中国35～64岁的冠心病标化死亡率仅高于日本，排列倒数第二，男性冠心病死亡率为49/10万，女性为27/10万，与死亡率较高的芬兰(男性493/10万，女性63/10万)，相差甚远，1986～1990年我国对10组人群高血压、冠心病、脑卒中发病及其危险因素的前瞻性研究结果表明，在监测38 19659人年内，急性心肌梗塞男性共发生409例，女性为200例，年发病率分别为10～26/10万，8～13/10万，死亡率分别为4～11/10万和2～5/10万，冠心病死亡人数占总死因的4.47％(男)和372(女)，96年有资料表明，心脑血管病死亡人数已占总死亡人数约1/3，其中脑血管病占45％，冠心病占15％，与西方国家相比，我国的特点是脑卒中高发；1998年至2008年间，中国男性冠心病发病率较以往同期将增加26.1％，女性将增加19.0％，冠心病由于其发病率高，死亡率高，严重危害着人类的身体健康，从而被称作是”人类的第一杀手”，目前冠心病在我国的患病率呈逐年上升的趋势，并且患病年龄趋于年轻化，因此，21世纪我国面临心血管疾病的严峻挑战。
目前，治疗冠心病的方法有药物治疗、介入性治疗和外科手术治疗三种(1)药物治疗是指用硝酸酯类药、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、转换酶抑制剂、调节血脂药、抗凝药物和中药等药物的治疗；(2)介入性治疗包括经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)、冠状动脉斑块旋切术、冠状动脉斑块旋磨术、冠状动脉斑块切吸术、经皮冠状动脉激光成形术、冠状动脉内支架和溶栓疗法等，目前应用最广泛的介入治疗术就是溶栓治疗、经皮冠状动脉腔内成形术及冠脉支架术；(3)外科手术治疗是指冠状动脉旁路移植术，即冠脉搭桥术。
发明内容
本发明的目的在于提供一种血枫丹滴丸的制备方法，并将血枫丹滴丸用于治疗冠心病等病症的药物方面的用途。
血枫丹滴丸的制备方法步骤如下 以龙血竭(2-10g)、枫香脂(2-10g)、丹参(10-15g)三味药材为原料；龙血竭粉碎成细粉；丹参用6-10倍量90％乙醇加热回流提取1-2h，滤过，滤液减压回收乙醇，药渣加6-10倍量水煎煮1小时左右，滤过，合并上述滤液，减压浓缩至适量，减压干燥，粉碎成细粉，另存；取枫香脂，加2-10倍量水提取挥发油2-10h，另存。将上述龙血竭细粉、丹参提取物与聚乙二醇6000混匀，于水浴上加热至全部熔融后，加入枫香脂油，混匀，密闭并保温在60-100℃，滴入冷却液液体石蜡中，收集滴丸，沥尽并擦去液体石蜡，包装，即得。
血枫丹滴丸的功能与主治 1功能活血化瘀，通络止痛。
2主治冠心病、心绞痛之胸闷、憋气、心悸、心痛。
24mg/丸，每次15丸，每日3次。一个月为一疗程。
本发明制备的血枫丹滴丸用于冠心病等病症的治疗，具有疗效好、起效迅速等优点。
图1为本发明的工艺流程图。
具体实施例方式 实施例1血枫丹滴丸的制备 1.药材的鉴定 (1)龙血竭 为百合科植物剑叶龙血树Dranaena cochinchinensis(Lour.)S.C.Ghan的含脂木材经提取得到的树脂，据《本草纲目》记载，龙血竭性温、平，味甘、咸，无毒，入血分，归肺、脾、肾三经，具有活血化瘀、消肿止痛、收敛止血，软坚散结、生肌敛疮等显著功效，现代医学研究证实，龙血竭胶囊具有改善机体微循环、调整机体新陈代谢、改善机体免疫功能等作用，制备它应符合《国家标准》WS3-082(Z-016)-99(Z)第1页龙血竭项下的各项规定。
(2)丹参 为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，具有活血祛瘀，凉血消痈，除烦安神等功效，可用于月经不调、痛经、经闭、产后瘀阻、胸腹或肢体瘀血疼痛、症瘕、痈肿疮毒、心烦失眠、冠心病、高血压等病症的确治疗，制备应符合《中国药典》2000年版一部第57页丹参项下的各项规定，投料前除去杂质及残茎，洗净，润透，切厚片，干燥。
(3)枫香脂 为金缕梅科植物枫香树Liquidambar formosana Hance的干燥树脂，具有活血止痛，解毒，生肌，凉血等功效，制备应符合《中国药典》2000年版一部第165页枫香脂项下的各项规定。
2.丹参的提取步骤 丹参片中丹参用“90％乙醇加热回流提取1.5h，滤过，滤液回收乙醇，药渣加水煎煮1小时，滤过，合并上述滤液，浓缩”，其中加醇、加水量，浓缩、干燥方式如下 (1)加醇量 取丹参饮片20g，分别用10-6倍量90％乙醇提取1.5h，滤过，滤液减压回收乙醇，90％乙醇稀释至50ml。
(2)加水量 取丹参饮片加10-6倍量90％乙醇加热回流提取1.5h，滤过，药渣分为三份，分别加10-6水煎煮1小时，滤过，蒸馏水稀释至250ml。
(3)浓缩、干燥 取丹参1000g，用10-6倍量90％乙醇加热回流提取1.5h，滤过，滤液减压回收乙醇，药渣加10-6倍量水煎煮1小时，滤过，合并上述滤液，浓缩至相对密度为1.25-1.30(80℃测)的清膏，减压干燥。
3.枫香脂提取步骤 枫香脂的主要成分为挥发油，故采用水蒸气蒸馏法对其进行提取，取枫香脂，加2-10倍量水提取挥发油2-10h，另存。其中加水量、提取时间、浓缩率如下 3.2.1.加水量 取枫香脂100g，固定提取时间为4小时，加水量为6-10倍量时，挥发油提取量较高。
3.2.2提取时间 取枫香脂100g，固定加水量6-10倍量，提取时间为6-8小时。
3.2.3浓缩率 取枫香脂500g，加6-10倍量水提取6-8小时，挥发油提取工艺稳定，挥发油得率约5％。
4.血枫丹滴丸的制备 将龙血竭细粉(2-10g)、丹参提取物(10-15g)与聚乙二醇6000混匀，于水浴上加热至全部熔融后，加入枫香脂油(2-10g)，混匀，密闭并保温在60-100℃，滴入冷却液液体石蜡中，收集滴丸，沥尽并擦去液体石蜡，包装，即制成1000-2000血枫丹滴丸。
5.血枫丹滴丸的制备成型工艺研究 影响滴丸成型的主要因素有处方组成及载药量、滴制温度(包括溶融载药基质的保温温度和冷凝液的冷凝温度)以及滴丸设备的控制(滴头内外口径、滴制距离、滴制速度)等，其成型指标为充分冷凝、不粘连、圆整、均匀，同时兼顾制剂效率。
5.1基质、冷凝液选择 滴丸的基质包括水溶性基质和非水溶性基质，其中水溶性基质有聚乙二醇、硬脂酸钠、甘油明胶等，其中以聚乙二醇类最为常用；非水溶性基质有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、氢化植物油等。
血枫丹滴丸基质选用常用滴丸基质聚乙二醇6000，相应的冷凝液也选用常用的液体石蜡。
5.2载药量 滴丸的载药量(原料在制剂处方中的与基质的比例)一般在50％以下，因此初步确定在本制剂的处方中药物与基质的比例为1∶1～1∶5，经预试验筛选，1∶2及以上的比例均可以满意成型。
5.3滴丸滴制装置 自制，主要技术参数如下 保温料筒有效容积450ml； 滴头内外口径4/6mm； 梯度冷凝管长度1m。
5.4滴制温度 滴制温度包括熔融载药基质的保温温度和冷凝液的冷凝温度。预试验结果确定保温温度为85℃左右，在此温度下，PEG6000可以完全熔融，原料药可以与之混和均匀；滴制时，亦可以形成满意滴出状态。
冷凝液常用无毒价廉的液体石蜡；采用室温(25℃)～0℃梯度冷凝，有利于滴丸收缩成型。
5.5滴制速度的确定 根据正交试验所优选的条件，以不同速度滴制，结果见表1。
表1血枫丹滴丸的成型条件考察
结果表明，以PEG6000为基质，载药量为1∶2，滴制温度为60-100℃，滴制速度为30(滴/分钟)，可以滴制出满意的滴丸。平均丸重约24mg。
实施例2本发明的中试研究 以所确定的处方及工艺条件进行了三批中试研究，即取龙血竭细粉、丹参提取物与聚乙二醇6000混匀，于水浴上加热至全部熔融后，加入枫香脂油，混匀，密闭并保温在60-100℃，滴入液体石蜡中，收集滴丸，沥尽并擦去冷却液，包装，即得。
主要内容及结果见表2、表3。
表2血枫丹滴丸的中试研究结果
表3中试样品质检结果
三批中试结果表明，所得产品的成品率及质量指标基本保持一致，表明本生产工艺稳定性好，易于控制，成品率高，适合工业化大生产用。
实施例3血枫丹滴丸药理毒理研究 根据血枫丹滴丸的功效、主治及临床疗程，按照《中药新药研究指南》的原则、方法及技术要求，我们对血枫丹滴丸进行了对动物血流动力学、心肌耗氧量、急性心肌缺血的影响以及活血化瘀试验等与功能主治有关的主要药效学试验研究，急性毒性和六个月长期毒性研究，以期为临床试验提供药效学和毒理学理论依据，为拟定人用安全剂量提供参考。
药效学研究结果表明(1)犬十二指肠给血枫丹滴丸50、100、200mg生药/kg，轻度加快心率，降低动脉血压，增加心排出量，增大心脏指数，降低总外周血管阻力；明显降低冠脉阻力和增加冠脉血流量；轻度减少心肌氧摄取率和降低犬心肌耗氧量。同剂量的血枫丹滴丸对犬左室内压、左室舒张末压、左室内压最大上升速率和下降速率、每搏排出量、心搏指数、左室做功指数无明显影响。(2)血枫丹滴丸按50、100、200mg生药/kg给犬预防性灌胃给药七天，减轻心外膜电图标测的心肌缺血程度和心肌缺血范围，降低血清LDH和CK活性，缩小心肌梗死范围。(3)血枫丹滴丸按175、350、700mg生药/kg给大鼠预防性灌胃给药七天，降低垂体后叶素诱发的大鼠心电图ST-T段抬高。(4)活血化瘀试验表明，血枫丹滴丸按175、350、700mg生药/kg给大鼠预防性灌胃给药七天，降低急性血瘀证大鼠全血粘度、血浆粘度、全血还原粘度和血液纤维蛋白原含量，对血小板粘附率、红细胞压积和血沉无明显影响，提示可改善大鼠血液流变性；降低大鼠5min血小板聚集率和最大聚集率，提示可抑制大鼠血小板聚集性；延长电刺激诱发的颈总动脉堵塞时间，提示可抑制大鼠动脉血栓的形成。血枫丹滴丸按175、350、700mg生药/kg给大鼠十二指肠给药一次，可使肠系膜毛细血管口径增大，血流速度加快，毛细网点增多，对大鼠肠系膜微循环流态有较弱的改善作用，提示可改善大鼠肠系膜微循环。试验结果说明，血枫丹滴丸可增加犬心肌供血，轻度改善心功能，抗急性心肌缺血以及有活血化瘀作用。
急性毒性研究结果表明，血枫丹滴丸灌胃给药后，小鼠活动减少，部分出现腹泻，24小时后基本恢复正常，未发现其他毒性反应。小鼠一日最大给药量为39.1g生药/kg，相当于临床成人每日用量2133.1倍。
长期毒性研究结果表明，用血枫丹滴丸三个剂量(6.6、733.2、1466.4mg生药/kg，分别相当于成人用量的20倍、40倍、80倍)给大鼠连续灌胃6个月，对大鼠的一般状况、血液学、血液生化学、尿常规、心电图、系统解剖、脏器系数和组织病理学均无明显影响，未发现毒性反应，恢复期亦无延迟性毒性反应，提供大鼠无毒性反应剂量为1466.4mg生药/kg/日。
应用实施例4血枫丹滴丸的使用说明书 一、处方组成 龙血竭2-10g，枫香脂2-10g，丹参10-15g，制成1000-2000丸。
二、功能与主治 1功能活血化瘀，通络止痛。
2主治冠心病、心绞痛之胸闷、憋气、心悸、心痛。24mg/丸，每次15丸，每日3次，一个月为一疗程。
本发明制备的血枫丹滴丸，经过多家医院的临床证实血枫丹滴丸对冠心病、心绞痛之胸闷、憋气、心悸、心痛等病症的治疗效果可靠、治愈率高。
权利要求
1.血枫丹滴丸的制备方法步骤如下
以龙血竭(2-10g)、枫香脂(2-10g)、丹参(10-15g)三味药材为原料；龙血竭粉碎成细粉；丹参用6-10倍量90％乙醇加热回流提取1-2h，滤过，滤液减压回收乙醇，药渣加6-10倍量水煎煮1小时左右，滤过，合并上述滤液，减压浓缩至适量，减压干燥，粉碎成细粉，另存；取枫香脂，加2-10倍量水提取挥发油2-10h，另存。将上述龙血竭细粉、丹参提取物与聚乙二醇6000混匀，于水浴上加热至全部熔融后，加入枫香脂油，混匀，密闭并保温在60-100℃，滴入冷却液液体石蜡中，收集滴丸，沥尽并擦去液体石蜡，包装，即得。
利用本工艺制备的血枫丹滴丸，主要用于冠心病等病症的治疗。
2.根据权利要求书1所述的血枫丹滴丸的制备方法和用途，其特征在于配方原料组成龙血竭(2-10g)、枫香脂(2-10g)、丹参(10-15g)。
3.根据权利要求书1所述的血枫丹滴丸的制备方法和用途，其特征在于丹参提取物的制备方法是，丹参用6-10倍量90％乙醇加热回流提取1-2h，滤过，滤液减压回收乙醇，药渣加6-10倍量水煎煮1小时左右，滤过，合并上述滤液，减压浓缩至适量，减压干燥，粉碎成细粉。
4.根据权利要求书1所述的血枫丹滴丸的制备方法和用途，其特征在于枫香脂，加2-10倍量水提取挥发油2-10h。
5.根据权利要求书1所述的血枫丹滴丸的制备方法和用途，其特征在于龙血竭细粉、丹参提取物与聚乙二醇6000混匀，于水浴上加热至全部熔融后，加入枫香脂油，混匀，密闭并保温在60-100℃。
6.根据权利要求书1所述的血枫丹滴丸的制备方法和用途，其特征在于血枫丹滴丸主要用于冠心病等病症的治疗。
全文摘要
本发明公开了一种血枫丹滴丸的制备方法和用途，属于药物的加工及用途领域，其制备方法为采用传统的中药材血竭、枫香脂、丹参组成成分，经提取和精制，获得有效成分含量较高的提取物，将这一提取物与聚乙二醇4000或聚乙二醇6000熔溶，混匀，滴制成滴丸，干燥，即得，主要用途用于冠心病的治疗，并能达到解除心绞痛等症状的目的，具有疗效可靠、疗效迅速等优点。
文档编号A61P9/10GK101732520SQ20081020252
公开日2010年6月16日 申请日期2008年11月11日 优先权日2008年11月11日
发明者李建明 申请人:上海乐昱生物科技有限公司