专利名称：：精制紫苏籽油脂肪乳注射液及制备工艺的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种富含w-3脂肪酸的精制紫苏籽油脂肪乳注射液及其制备方法。
背景技术：
：脂肪乳是热能较高的能量补充剂，当人体遭遇疾病，出现能量摄取障碍时，就需要由体外补充人体所需的能量，这种能量补充就是通过静脉将脂肪乳注射到人体内。脂肪乳是由饱和及不饱和脂肪酸及其甘油三酯组成，其中的脂肪酸根据脂肪酸碳链长度分为短链脂肪酸(2C-4C)、中链脂肪酸(6C-12C)和长链脂肪酸(14C-24C)。而含有多个不饱和双键的，称为聚不饱和脂肪酸。聚不饱和脂肪酸可直接掺入细胞膜的磷脂成份中，改变细胞间相互作用及其释放调理素的能力。由于人体不能合成co-3亚麻酸和co-6亚油酸，所以需要从体外补充。而人体细胞一旦缺少co-3去饱和酶，将无法将co-6脂肪酸转化成co-3脂肪酸，而造成co-3脂肪酸不足，从而影响人体正常的能量利用。因此给人体直接补充co-3脂肪酸是必要的。目前已上巿的脂肪乳剂中的油大多为大豆油、红花油、橄榄油和茶油，主要成份为亚油酸，而亚麻酸的含量只占6%-9%。亚油酸在体内的代谢产物具有强烈的促进炎症发展作用。而co-3脂肪酸可以降低毛细血管通透性、减轻水肿、减轻过度的炎症反应、治疗全身炎症反应综合症、避免常用脂肪乳剂导致的免疫抑制和改善免疫功能。紫苏又名苏子、苏麻，系唇形科一年生植物。野生紫苏籽含油46-50%。紫苏油含a—亚麻酸达50-63%。生物化学证明a—亚麻酸进入人体后，在酶的作用下，依次生成EPA(二十碳五烯酸C20:5co-3)、DPA(二十二碳五烯酸C22:5co-3)、DHA(二十二碳六烯酸C22:6co-3),由于上述生化过程是不可逆的，因此鱼油对人体的功能，a—亚麻酸不但都具有，而且更丰富、更全面。由于a-亚麻酸的抗氧化性比EPA、DHA好，植物油脂不含胆固醇，植物油脂的清香又弥补鱼油腥味的不足，医学界认为精制紫苏籽油制剂是鱼油制剂的更新换代产品。a—亚麻酸的主要作用(l)维持大脑和神经功能所必需的因子；(2)抗血栓降血脂作用；(3)预防癌变和抑制肿瘤细胞转移的作用；(4)抑制变态性病症的作用；(5)长期应能延年益寿。a—亚麻酸用其衍生物配制成各种化妆品，可以防止皮肤干燥、粗糙、皲裂和预防皮肤老化，并能改善头皮屑增多，有防止脱发和促进毛发生长的作用。现有制剂中，并没有将紫苏籽油制成脂肪乳注射液的相关报道。
发明内容本发明的目的是提供一种精制紫苏籽油脂肪乳注射液及制备工艺。实现上述目的所釆用的技术方案是按以下处方组成的乳剂精制紫苏籽油5-30%乳化剂0.5-7.5%甘油1.4-3.6%EDTA-2Na0-0.5%抗氧剂0-0.5%0.1%氢氧化钠或盐酸溶液调pH6.Q-8.5注射用水68-93%。所述的精制紫苏籽油要求a-亚麻酸(%):>60，酸值(mgK0H/g):<1.0,过氧化值(meq/Kg):<3.0。所述的乳化剂为高纯度卵磷脂或豆磷脂(PC含量在98%以上)单独或与其他乳化剂的混合物。所述的其他乳化剂为普郎尼克F68、吐温-80或油酸钠的一种或几种。所述的抗氧剂为维生素E、EDTA-2Na、无水亚硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁甲苯酴(BHT)、培酸丙酯、硫代甘油、硫代乙酸、蛋氨酸、半胱氨酸、甲醛合亚硫酸氢钠中的一种或几种。本发明是按下述过程具体实施的。A液取注射用精制紫苏籽油和乳化剂，在氮气保护下，加热至70-8(TC,搅拌使溶解备用；B液取甘油、0.2gEDTA-2Na和抗氧剂加入预热至70-80。C的注射用水500-900ml中搅拌、使溶解。在氮气保护下，将A液缓慢加入B液中，5000-25000转剪切机高速剪切10-30min,加预热至70-8(TC注射用水至全量，加0.1°/。氢氧化钠或盐酸溶液调pH6.0-8.5,在80-100MPa条件下均质6-9次至粒径为150-350nm范围内，过滤，分装、充氮、密封115-122。C灭菌15-30min,5-25。C以下保存该脂肪乳注if液富含w-3脂肪酸、稳定性好，同时可以避免因富含co-6脂肪酸的脂肪乳因代谢而产生的副作用。它是一种含天然精制紫苏籽油脂肪乳注射液，可以耐受高温灭菌，灭菌后的粒径及过氧化值符合注射要求。且本注射液的制备方法可以较好地保证脂肪乳的质量。具体实施例方式以下通过具体的实施例来进一步说明本发明，但本发明不完全限定在实施例中。实施例1处方精制紫苏籽油100g豆磷脂20g甘油25gEDTA-2Na0.2g无水亚硫酸钠2g0.1%氢氧化钠溶液调pH6，0-8.5注射用水加至1000ml制法A液取处方量注射用精制紫苏籽油和豆磷脂，在氮气保护下，加热至75。C,搅拌使溶解备用；B液取处方量甘油、EDTA-2Na和无水亚硫酸钠加入预热至75。C的注射用水600ml中搅拌、使溶解。在氮气保护下，将A液缓慢加入B液中，5000-25000转剪切机高速剪切15min,加预热至75"C注射用水至全量，加氢氧化钠或盐酸溶液调pH6.0-8.5,在90MPa条件下均质8次至粒径为150-350nm范围内，过滤，分装、充氮、密封121匸灭菌15min,5。C以下保存。实施例2处方精制紫苏籽油则g卵磷脂20g普郎尼克F682g甘油25gEDTA-2Na0.lg硫代甘油0.3g0.1%氩氧化钠溶液调pH6.0-8.5注射用水加至1000mlA液取处方量注射用精制紫苏籽油和卵磷脂、普郎尼克F68,在氮气保护下，加热至75°C,搅拌使溶解备用；B液取处方量甘油、EDTA-2Na和硫代甘油加入预热至75'C的注射用水600ml中搅拌、使溶解。在氮气保护下，将A液缓慢加入B液中，5000-25000转剪切机高速剪切15min,加预热至75。C注射用水至全量，加氢氧化钠或盐酸溶液调pH6.0-8.5,在9謹Pa条件下均质6次至粒径为150-350nm范围内，过滤，分装、充氮、密封121。C灭菌15min,5。C以下保存。实施例3处方精制紫苏籽油150g卵磷脂20g吐温-803g甘油20gEDTA-2Na0.15gBHA0.5g0.1%氢氧化钠溶液调pH6.0-8.5注射用水加至1000mlA液取处方量注射用精制紫苏籽油和卵磷脂、吐温-80、BHA,在氮气保护下，加热至75°C,搅拌使溶解备用；B液取处方量甘油、EDTA-2Na加入预热至75°C的注射用水600ml中搅拌、使溶解。在氮气保护下，将A液缓慢加入B液中，5000-25000转剪切机高速剪切15min,加预热至75t:注射用水至全量，加氢氧化钠或盐酸溶液调pH6.0-8.5,在90MPa条件下均质6次至粒径为150-350nm范围内，过滤，分装、充氮、密封121。C灭菌15min，5。C以下保存。实施例4处方精制紫苏籽油200g卵磷脂油酸钠甘油EDTA-2Na维生素Eo.r/。盐酸溶液调注射用水加至25g0.5g20g0.Olg5gpH6.0-8.5油酸钠和维生素取处方量甘油、1000ml制法A液取处方量注射用精制紫苏籽油和卵磷脂、E,在氮气保护下，加热至75'C,搅拌使溶解备用；B液EDTA-2Na加入预热至75°C的注射用水600ml中搅拌、使溶解。在氮气保护下，将A液缓慢加入B液中，5000-25000转剪切机高速剪切15min,加预热至75。C注射用水至全量，加氢氧化钠或盐酸溶液调pH6.0-8.5,在90MPa条件下均质6次至粒径为150-350nm范围内，过滤，分装、充氮、密封121。C灭菌15min，5"C以下保存。实施例5处方精制紫苏籽油100g豆磷脂25g油酸钠0.5g甘油20gEDTA-2Na0.Olg甲醛合亚硫酸氢钠0.5g0.1%盐酸溶液调pH6.0-8.5注射用水加至1000ml制法A液取处方量注射用精制紫苏籽油和卵磷脂、普郎尼克F68,在氮气保护下，加热至75°C,搅拌使溶解备用；B液取处方量甘油、EDTA-2Na和甲醛合亚硫酸氢钠加入预热至75。C的注射用水600ml中搅拌、使溶解。在氮气保护下，将A液缓慢加入B液中，5000-25000转剪切机高速剪切15min,加预热至75'C注射用水至全量，加氩氧化钠或盐酸溶液调pH6.0-8,5，在90MPa条件下均质6次至粒径为150-350nm范围内，过滤，分装、充氮、密封12rC灭菌15min，5。C以下保存。实施例6处方:精制紫苏籽油豆磷脂油酸钠甘油EDTA-2NaBHTo.1%盐酸溶液调250g25g0.5g20g0.05g0.2gpH6.0-8.5注射用水加至1000ml制法A液取处方量注射用精制紫苏籽油和豆磷脂、油酸钠和BHT,在氮气保护下，加热至75°C,搅拌使溶解备用；B液取处方量甘油、EDTA-2Na加入预热至75°C的注射用水600ml中搅拌、使溶解。在氮气保护下，将A液缓慢加入B液中，5000-25000转剪切机高速剪切15min,加预热至75。C注射用水至全量，加氢氧化钠或盐酸溶液调pH6.Q-8.5,在lO謹Pa条件下均质6次至粒径为150-350nm范围内，过滤，分装、充氮、密封121。C灭菌15min,5。C以下保存。实施例7处方精制紫苏籽油则g豆磷脂25g油酸钠0.5g甘油20gEDTA-2Na0.03g半胱氨酸0.02go.1%盐酸溶液调pH6.0-8.5注射用水加至1000mlA液取处方量注射用精制紫苏籽油和豆磷脂、油酸钠，在氮气保护下，加热至75。C,搅拌使溶解备用；B液取处方量甘油、EDTA-2Na和半胱氨酸加入预热至75。C的注射用水600ml中搅拌、使溶解。在氮气保护下，将A液缓慢加入B液中，5000-25000转剪切机高速剪切15min,加预热至75。C注射用水至全量，加氢氧化钠或盐酸溶液调pH6.0-8.5,在90MPa条件下均质6次至粒径为150-350nm范围内，过滤，分装、充氮、密封12rC灭菌15min,5'C以下保存。实施例8处方精制紫苏籽油200g豆磷脂25g油酸钠0.5g甘油20gEDTA-2Na0.02g0.1%氢氧化钠溶液调pH6.0-8.5注射用水加至1000ml制法A液取处方量注射用精制紫苏籽油和豆磷脂、油酸钠，在氮气保护下，加热至75。C,搅拌使溶解备用；B液取处方量甘油、EDTA-2Na加入预热至75'C的注射用水600ml中搅拌、使溶解。在氮气保护下，将A液缓慢加入B液中，5000-25000转剪切机高速剪切15min,加预热至75°C注射用水至全量，加氢氧化钠或盐酸溶液调pH6.0-8.5,在90MPa条件下均质6次至粒径为150-350nm范围内，过滤，分装、充氮、密封121。C灭菌15min实施例9处方5'C以下保存。精制紫苏籽油卵磷脂甘油150g20g25g0.13g0.7gEDTA-2Na培酸丙酯0.1%氢氧化钠溶液调注射用水加至pH6.0-8.51000ml制法A液取处方量注射用精制紫苏籽油、培酸丙酯和卵磷脂，在氮气保护下，加热至75。C，搅拌使溶解备用；B液取处方量甘油、EDTA-2N加入预热至75。C的注射用水600ml中搅拌、使溶解。在氮气保护下，将A液缓慢加入B液中，5000-25000转剪切机高速剪切15min，加预热至75°C注射用水至全量，加氢氧化钠或盐酸溶液调pH6.0-8.5,在100MPa条件下均质6次至粒径为150-350nm范围内，过滤，分装、充氮、密封121。C灭菌15min,5"C以下保存。实施例10紫苏籽油脂肪乳注射液加速及长期稳定性实验结果如下表l实施例9在25±21:条件下6个月加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2实施例9在6土2。C条件下12个月加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实验结果表明本品在25°C±2条件下加速实验6个月及6°C±2条件下长期放置12个月，化学性质稳定。粒径在250nm以下，分布均勻，荷负电。本方案中所用精制注射用苏子油的精制后的质量要求如下浅黄色油状液体，酸值不大于1.OmgKOH/g，过氧化值不大于2.0meq/kg,折光指数为1.481-1.483，密度为0.921-0.931,水分及挥发物不大于0.05%,碘值为190-206g/100g,皂化值为188-197mg/g,棕榈酸(C16:0)为5.0%,硬脂酸(C18:0)为1.3%，油酸(C18:1)为13%，亚油酸(C18:2)为12%，a-亚麻酸(C18:3co3)为600/「65%。权利要求1、精制紫苏籽油脂肪乳剂注射液，其特征在于:该注射液含有如下成分:精制紫苏籽油5-30％乳化剂0.5-7.5％甘油1.4-3.6％EDTA-2Na0-0.5％抗氧剂0-0.5％注射用水68-93％0.1％氢氧化钠或盐酸溶液调pH6.0-8.5。2、根据权利要求1所述的紫苏籽油脂肪乳注射液，其特征在于:所述精制紫苏籽油为浅黄色油状液体，酸值不大于1.0mgKOH/g,过氧化值不大于2.0meq/kg，折光指数为1.481-1.483，密度为0.921-0.931,水分及挥发物不大于0.05%,碘值为190-206g/100g,皂化值为188-197mg/g,棕榈酸(C16:0)为5.0%，硬脂酸(C18:Q)为1.3%,油酸(C18:l)为13%,亚油酸(C18:2)为12%,a-亚麻酸(C18:3co3)为60%-65%。3、根据权利要求1所述的紫苏籽油脂肪乳注射液，其特征在于所述乳化剂选自卵磷脂、大豆磷脂、卵磷脂或大豆磷脂与普郎尼克F68、吐温-80、油酸钠中的一种或几种混合物。4、根据权利要求1所述的紫苏籽油脂肪乳注射液，其特征在于所述的抗氧剂为维生素E、乙二氨四乙酸或其二钠盐、无水亚硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚、二丁甲苯酚、培酸丙酯、硫代甘油、硫代乙酸、蛋氨酸、半胱氨酸、甲醛合亚硫酸氢钠中的一种或几种。5、一种如权利要求1所述的紫苏籽油脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于其制备方法是按下述过程具体实施的1)A液制备取注射用精制紫苏籽油和乳剂，在氮气保护下，加热至70-8(TC,搅拌使溶解备用；2)B液制备取甘油、EDTA-2Na和抗氧剂加入预热至70-80。C的注射用水500-900ral中搅拌、使溶解；3)在氮气保护下，将A液缓慢加入B液中，5000-25000转剪切机高速剪切1Q-30min，加预热至70-8(TC注射用水至全量，加0.1%氢氧化钠或盐酸溶液调pH6.0-8.5,在80-100MPa条件下均质6-9次至粒径为150-350nm范围内，过滤，分装、充氮、密封115-122。C灭菌15-30min，5-25T以下保存。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种富含ω-3脂肪酸的紫苏籽油脂肪乳注射液及其制备方法。本发明的紫苏籽油脂肪乳注射液含有5-30％精制紫苏籽油、0.5-7.5％的乳化剂、1.4-3.6％的甘油、0-0.5％EDTA-2Na、0-0.5％的抗氧剂、0.1％的盐酸或氢氧化钠溶调pH6.0-8.5、其余为注射用水。本发明的紫苏籽油脂肪乳注射液有稳定性好、同时可以避免因富含ω-6脂肪酸的脂肪乳因代谢而产生的副作用。它是一种含天然精制紫苏籽油脂肪乳注射液，可以耐受高温灭菌。该注射液可以给人体提供能量，维持大脑和神经功能所必需的因子，抗血栓降血脂作用，预防癌变和抑制肿瘤细胞转移、抑制变态性病症的作用。文档编号A61P3/00GK101380358SQ20081022807公开日2009年3月11日申请日期2008年10月14日优先权日2008年10月14日发明者王东凯申请人:沈阳药科大学