专利名称：时间特异性延迟/脉冲释放剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗清晨病状(morning pathologies)的药物制剂。特定的后半夜或清晨病状的实例包括但不限于哮喘、绞痛、高血压、心肌梗塞或脑梗死、关节炎、失禁、睡眠障碍、帕金森病。根据本发明的延迟/脉冲释放制剂被递送的药学活性剂是有效对抗正被治疗的病况或病状的活性成分。
特别地，本发明涉及时间特异性延迟脉冲释放剂型，其包括 ·包含至少一种活性成分和至少一种崩解剂的核心； ·基本上由一种或多种水溶性的或水不溶性的非pH依赖性聚合物组成的、包围所述核心的密封层； ·基本上由一种或多种亲水性的非pH依赖性聚合物组成的外层包衣； 其中 相对于核心，至少一种崩解剂的存在量为1-20重量％，和至少一种活性成分的存在量为1-80重量％； 相对于核心，密封层占0.1-10重量％； 相对于核心，外层占5-500重量％。
这些被包覆的核心能够确保活性成分在预定的迟滞时间后立即释放，与哺乳动物胃肠道中的生理pH变化无关。
背景技术：
时间特异性延迟/脉冲释放制剂是指这样一种药物递送系统，在该药物递送系统中，一种或多种活性剂从该剂型的释放经过调节以比从传统的立即释放产品的释放在更迟的时间发生。药学活性成分从这种延迟/脉冲释放制剂的后来释放经过设计来释放药物，以便药剂在从摄入开始的预定时段后在释放位置可被迅速吸收来。作为替代，该系统可被设计用于延迟一部分活性物质的递送以便该部分活性物质在释放位置可被迅速地吸收，而另一部分活性物质在从摄入开始经过预定时段后采用延长释放动力学被释放。
在延迟释放剂型的一般定义中，包含非胃溶(gastro-resistant)制剂(也称肠溶制剂)。然而，在非胃溶剂型中，药物释放的延迟通过pH从胃内的pH 1-2变化到十二指肠环境的pH 6.8来进行控制。事实上，非胃溶包衣通常由具有pH依赖性溶解性的聚合物制备，特别使用在低于5.5的pH不溶的聚合物制备。因此，该包衣层在低于5.5的pH是不可渗透的，防止核心在胃内释放药物，该包衣层在高于5.5的pH溶解，允许流体透过该核心，因此允许在十二指肠内进行药物释放。
脉冲释放剂型是表现一种或多种活性物质的按序释放(sequentialrelease)的调节释放剂型(欧洲药典6.0(European Pharmacopoeial6.0))。按序释放通过特定的制剂设计和/或制造方法来实现，并且在特定布置下，释放可能只在经过预定的静止期之后发生。
在本发明中，延迟/脉冲释放是指特定的体外释放模式，其以无药物释放的静止期、然后是药物突然释放的形式存在，与体外溶出介质或体内胃肠道的pH无关。
可被包含在本发明的药物制剂中的特定的药学活性剂的实例包括但不限于抗哮喘药，抗高血压药，抗凝血药，抗血小板药，抗帕金森病药，镇静药，抗焦虑药，抗胆碱能药和解痉药，加压素类似物，肽和生物聚合物药。
延迟/脉冲释放系统是一类相对新的、代表所关心的主题的调节药物递送装置。
最佳药物递送模式的实现可能需要通常依靠同时控制释放速率和释放时间二者的生理学/药代动力学方法的整合技术。特别地，经口的时间调节型药物递送系统变成重要的研究领域，因为，除了包括脉冲释放的实施规律之外，还认为它们可用于提供位置特异性药物递送，特别是胃肠道区域。在这方面，特别感兴趣的是结肠靶向药物递送系统，其利用小肠转运时间的相对恒定性，用于在经过编程以防止药物释放的迟滞期之后定时结肠药物释放时间。
时间节律(例如昼夜节律)对许多生物过程和病理的作用和影响是公知的，因此必然地需要反映这些节律的时间模式的治疗。需要这类疗法的病状的实例可包括缺血性心脏病、哮喘、关节炎、睡眠障碍和疼痛。另一方面，对向胃肠道内的特定位置递送药物的兴趣逐步升高，例如，为了面对治疗学需要诸如肠炎性疾病，或者为了通过靶向于更有利的吸收窗来改善药物的口服生物利用度。存在肽和蛋白质类药物在结肠区域由于低浓度的酶活性而遭遇较少攻击性的环境的情况。因此，对于开发能够在口服给药后在预定时间和/或预定位置释放药物的系统而言，强普遍感觉有强烈的需求。(Sangalli M.E.等人，In vitro and in vivoevaluation of an oral system for time and/or site-specific drug delivery，Journal of Controlled Release 2001 731(103-110))。
本发明的递送系统目标在于迅速释放核心，该核心被一种或多种亲水性聚合物包覆并被设计为在药物释放开始之前提供被编程的静止期。药物释放被设计为是时间依赖性和非pH依赖性，从而确保位置特异性程度高。
被包衣的剂量单位的制剂设计将确保该迅速释放核心在被编程的迟滞期之后维持其最初的药物释放模式，所述被编程的迟滞期的持续时间是生理水性流体侵蚀和/或溶解外部聚合物层所需的时间。
这些系统被推荐用于要求在口服给药之后有效血液水平持续数小时的治疗，例如在特定的夜晚时段或在患者醒前。另外，通过适当改变设计和控制迟滞期持续时间，可以实现向胃肠道内特定位置(例如结肠)的递送。(Gazzaniga A.等人，Time-controlied oral delivery systemsfor colon targeting，Expert Opinion on Drug Delivery 2006 35(583-597))。
事实上，大部分可获得的系统包括包含药物的核心，该核心被具有pH依赖性特征的聚合物所包覆。这些聚合物，根据其化学性质的不同而异，被设计为在pH低于6-7不溶和在较高pH可溶，以便利用假定的pH从胃到大肠的恒定增加。设想所述单位的包衣在转运通过胃和小肠期间保持其完整性从而防止活性剂的释放，然后在到达结肠时溶解。然而，沿着人胃肠道的pH模式不遵循假定的梯度。
因此，对于在高于7的pH溶解的包衣，存在合理的风险，即剂型可能在回肠内而不是在结肠内就开始释放，或者如果在小肠内保持完整无损的话则更有问题。事实上，已经显示炎性肠病(I BD)患者当与健康志愿者相比时，前者的腔内结肠环境的pH值显著降低，这损害了保护膜触发机理(Fallingborg，J等人，Very low intraluminal colonic pHin patients with active ulcerative colitis.Dig Dis Sci，38(1993)89-93)。存在由其中pH依赖性制剂可以开始释放生物活性剂的位置周围的pH环境所引出的不确定性。为了克服基于pH依赖性聚合物的延迟/脉冲释放系统的限制，开发了可供选择的基于亲水性的非pH依赖性聚合物的包衣系统。延迟基于被施用于包含药物的核心上的亲水性聚合物层与水性流体的缓慢的相互作用。
可以采用已知技术诸如喷涂和粉末成层(powder layering)技术施用亲水性包衣。当使用喷涂技术时，使一种或多种聚合物在水性溶液中增溶，借助于任何适当的包衣设备(包括但不限于流化床或包衣锅)将该溶液喷涂到核心上。
作为替代，通过粉末成层技术将聚合物包衣层施用于核心上。这一技术依赖于通过连续地或交替地喷涂液体粘合剂使粉状聚合物包衣混合物在包含药物的固体核心上成层的方法。在该方法期间，核心表面被喷涂上粘合剂溶液，该粘合剂溶液促进粉状聚合物包衣粘附到核心上。适当的液体粘合剂可包括传统的药学可接受的粘合剂，诸如聚合物材料在适当溶剂中的溶液。
当所述单位开始接触生理流体时，亲水层开始溶胀。在聚合物和水性介质之间的缓慢的相互作用通过玻璃化转变以及随后的厚度增加导致凝胶的形成。该凝胶层，根据聚合物组分的特征和组合物二者的不同而异，逐渐地发生侵蚀和/或变得可自由渗透。这决定了迟滞期的持续时间作为最初层厚度的函数。在溶剂和聚合物之间的相互作用可以通过侵蚀和溶胀前沿的移动进行。在这方面，就药物释放模式而言，它们的快速同步连同随之发生的凝胶层的最小厚度一起代表了实现所需的突释或脉冲效应的主要条件。
药物释放的迟滞期的持续时间可以通过调节在核心上成层的亲水性的非pH依赖性聚合物的厚度进行调节。
使人遗憾的是，非pH依赖性的亲水性聚合物可能与核心相互作用，产生使药物溶出减慢的基质效应。因为对于许多需要根据昼夜节律循环被递送的药物而言，通常希望一旦被编程的迟滞时间过去后就立即发生释放，必须配制仍然具有与那些无包衣核心的崩解性质是相同崩解性质的有包衣核心。因此，为了达到足够的血浆峰浓度，非时间依赖性和非pH依赖性的延迟药物递送系统的合乎要求的性质是一旦外部亲水层完全或部分被侵蚀就立即释放药物。
WO01/13895描述了脉冲释放剂型，在该剂型中，药物被分成不同类型的单位(小球A、B、C)，所述单位表现不同的释放行为并被组装用于同时给药(片剂或胶囊)。特别地，小球A是立即释放剂型。延长释放级分(小球B)通过用基于不溶性聚合物(主要是乙基纤维素)并包含作为成孔剂的亲水性聚合物的不透性膜将包含药物的核心进行包衣而获得。在不溶性薄膜包衣中亲水性聚合物的存在使得水性流体渗透进入核心，允许进行缓慢的药物释放。延迟药物释放(小球C)通过用基于pH敏感性材料(甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶、玉米蛋白和其它肠溶聚合物)的pH依赖性薄膜将包含药物的核心进行包衣而获得，并因此通过pH依赖性方法控制药物的延迟释放。
EP 1,064,937A1描述了包含双重释放剂型的脉冲释放剂型，诸如多层片或由连同延迟释放小珠一起被递送的立即释放单位组成的胶囊。延迟释放单位通过将不透性膜施用于药物被制备。包衣层经过一段时间以后由于包衣的侵蚀或渗透性增加而变得对药物可渗透。使用不溶性聚合物和可溶性聚合物的混合物制备不透性层，从而该组合物经过调节以使薄膜逐渐水合。作为替代，包衣基于物理相容性聚合物诸如乙基纤维素和具有四价铵基的甲基丙烯酸酯共聚物或者基于疏水性、可侵蚀的亲脂性材料(诸如巴西棕榈蜡、氢化油)，其使水性流体向内层的渗透减慢。通过在被包衣的核心中加入适当的表面活性剂，可以控制延迟持续时间。
US 5,788,987教导了通过使用主要基于纤维素醚的亲水性的非pH依赖性聚合物进行连续包衣的快速崩解核心制备延迟释放片剂的方法。
通过具有产生泡腾性质的崩解增强剂的存在来确保快速崩解性质。
适当的崩解增强赋形剂的具体实例包括酸赋形剂，选自有机酸，酸酐，酸盐和碳酸盐。
显然，当核心开始接触水时，上述酸性赋形剂与碳酸盐的组合产生泡腾，发挥了促进药物立即从核心释放的突释效应，克服了由残余量的纤维素醚所诱导的任何可能的基质效应。
然而，即使最后的结果是有希望的，但是这种技术方案要求制片过程在极低湿度水平下进行，从而避免核心出现提前崩解的现象。另外，包含泡腾混合物的核心典型地被基于有机溶剂的系统包衣，以避免当包衣核心接触水基包衣所用的水时在包衣核心的表面上产生气体。
另外，必然需要大量的酸性赋形剂和碳酸盐以产生为确保药物突释所需的泡腾。因此，核心的重量和尺寸变大，从而要求较长的包衣阶段，降低工艺生产力。
为了克服US 5,788,987的限制，配方设计师用已知的崩解剂代替能够产生泡腾的崩解增强赋形剂。可以通过任何适当的技术诸如喷涂和粉末成层技术形成包衣。
然而，当通过喷涂亲水性纤维素醚的水性溶液在核心上形成外层包衣时，在延迟包衣层中观察到一些裂纹现象，对最终产品的延迟释放特征具有相当大的影响。裂纹现象是由在包衣期间由于干燥条件不充分从而导致当崩解剂开始接触过量的水性溶液时所诱导的核心快速溶胀所引起的。更确切地说，在喷涂技术中，水来自其中亲水性聚合物被增溶的包衣溶液，而在粉末成层技术中，水来自用于增强粉末形式的亲水性聚合物与核心表面的粘附的粘合溶液。特别地，在粉末成层方法的最初阶段期间，核心表面可能由于为发生粉末粘合和随后的成层过程所进行的液体粘合剂喷涂而变得过于湿润。发现片剂核心表面的改变损害了随后成层的包衣在厚度、密度方面的均匀性，并因此损坏了延迟效率特性。
为了减小裂纹形成的可能，可降低包衣溶液的喷涂速率(喷涂法)或降低粘合溶液的喷涂速率(粉末成层法)，导致工艺过程延长，或者增加工艺温度，引入药物分解的风险。作为替代，有可能采用单独的有机溶剂或有机溶剂与水的混合物，但是在成本、安全性和环境污染方面具有缺点。
因此，需要开发新的涵盖了本领域现状的延迟/脉冲释放药物递送系统。
特别地，该新形式将确保制造包含一种或多种药物的非pH依赖性延迟释放核心；这种核心在用一种或多种亲水性聚合物包衣后仍然能够确保一旦该包衣被水性介质侵蚀或溶解后就快速释放药物；其中该包衣优选基于水，而亲水性聚合物由一种或多种纤维素醚制成，并且核心包含一种或多种崩解剂。特别地，快速崩解核心将具有经得起水基包衣过程的适当的机械抗性。
尽管所用的包衣法优选基于水，但是可使用与水进行任何组合的有机溶剂，以缩短加工时间。
本发明的目的已通过用两个按序的层对快速崩解核心进行包衣而实现。内层(下文称为内层包衣)密封核心，而外层发挥延迟释放功能。
密封可通过喷涂技术使用水或有机溶剂或其混合物进行。优选基于水的系统。内层和外层二者都由非pH依赖性聚合物制成。内层包衣经过设计以防止核心中的崩解剂在确保所需的延迟释放的功能性包衣成层期间发生任何过早溶胀。
一旦外层被水性介质溶解和/或侵蚀，内层包衣不调节核心的立即释放性质。
发明内容
在可以通过新型的时间特异性延迟/脉冲制剂被方便地递送的活性成分中，使用用于治疗睡眠障碍的短效安眠药。这些活性成分能够诱导催眠、镇静、抗焦虑，肌肉松弛和抗惊厥效果，并且可用于延长总睡眠时间或降低觉醒事件次数。
这些化合物的实例包括吡唑并嘧啶类，环吡咯酮类，咪唑并吡啶类，苯二氮杂
类，吩噻嗪类。
特别地，在催眠活性成分中，扎来普隆，一种吡唑并嘧啶化合物，因为以约1小时的达峰时间(tmax)被迅速吸收，并且以约1小时的末期消除半衰期(t1/2)被迅速消除，可被认为是使用本发明的口服时间特异性延迟/脉冲释放制剂进行递送的模型候选物。
由于扎来普隆的药代动力学，当其通过睡前被摄入的口服立即释放制剂进行递送时，在通常发生早醒症状的清晨期间不能达到治疗性血浆峰浓度。
作为直接后果，该分子既不增加总睡眠时间，又不降低觉醒次数。相比之下，扎来普隆被证明在缩短睡眠启动时间(TSO)方面是有效的，暗示了可使用该分子用于治疗在开始睡眠或保持睡眠方面的问题(ElieR.，Zaleplon is effective in reducing time to sleep onset，European Neuropsychopharmacology，Volume 9，Supplement 5，September 1999，pp.361-361(1))。
因此，需要将该活性成分包含在时间特异性延迟释放口服制剂中，该制剂睡前被摄入并能够确保在清晨期间具有治疗有效的血浆峰浓度以治疗睡眠障碍。另外，为了避免在觉醒期间诱导任何释放拖尾(hangover)的风险，重要的是扎来普隆在被编程的延迟时间一旦过去后就被迅速释放。这一成果可由本发明核心所确保的当外部功能性亲水性聚合物层一旦被体液溶解和/或侵蚀时就快速崩解的性质而被获得。
然而，其它活性成分也可根据本发明的教导被方便地递送。非限制性列举包括氨基酸，肽，酶，激素，抗感染药，抗惊厥药，中枢神经系统兴奋药，胆碱能药和抗胆碱能药，抗帕金森病药，抗组胺剂药β2-肾上腺素能受体激动剂，抗哮喘药，抗炎镇痛药，心血管药。
核心制造 时间特异性制剂的核心可为片或迷你片(即直径在1.5-3.0毫米范围内的圆柱形片剂)形式或小球形式(包含直径为300-2000微米的球体的核心)。每个核心除了包含一种或多种活性成分之外还包含至少一种崩解剂和已知的制片(和对于小球而言，称作造球)助剂，诸如但不限于可溶性或不溶性填充剂，粘合剂，助流剂，抗结块剂，缓冲剂，防腐剂，抗氧化剂，表面活性剂，螯合剂，润滑剂等等。
适用于本发明的崩解剂可选自以下所概括的不同类别，或其混合物 改性纤维素诸如交联羧甲基纤维素钠；交联聚乙烯基吡咯烷酮诸如交聚维酮；天然淀粉诸如玉米淀粉；马铃薯淀粉；直接压缩型淀粉诸如淀粉1500；改性淀粉诸如羧甲基淀粉和淀粉羟基乙酸钠；淀粉衍生物诸如直链淀粉、海藻酸和海藻酸钠。
交联羧甲基纤维素钠和交聚维酮是优选的崩解剂。
典型地，当将无包衣的核心置于一杯水中时，其在5分钟内发生完全崩解。崩解性质还可通过可溶性和不溶性填充剂的存在以及它们的重量比被方便地调节。
不溶性赋形剂可选自微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙和磷酸二钙。优选无水形式或水合形式的磷酸二钙。
可溶性赋形剂可以选自乳糖，山梨醇，木糖醇，甘露醇，直链淀粉，葡萄糖，富马酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，苹果酸，抗坏血酸，琥珀酸，具有各种分子量的聚乙二醇，可溶性羟烷基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，明胶，碳酸钠，碳酸氢钠，蔗糖。
相对于无包衣的核心的重量，至少一种活性成分的存在量为约1-80％，优选5-50％，至少一种崩解剂的存在量是0.5-20％，优选1-10％。
根据要被制片的混合物的流变性质的不同而异，核心可以通过任何已知技术制备，诸如直接压片、干法造粒、湿法造粒、熔融造粒。
从关于片剂所描述的相同制剂制备的小球核心可通过任何已知技术获得，诸如挤出-造球，直接造球，药物成层。
在本发明的另一种实施方案中，核心可为经过设计以确保脉冲药物释放的多层片。这一手段被预料用于在单一日剂量中当被编程的迟滞时间一旦过去后就需要以不同的溶出动力学被递送的药物。
在双层片的情况下，这一目标可以通过将剂量分成两部分来实现，即，在包含崩解剂的层中的立即释放部分，和在包含发挥释放控制作用的赋形剂的层中的调节释放部分。作为替代，不同的活性成分可各自被包含在片剂的一个单独的层内。
发挥持续释放的赋形剂(特别是在多层片的情况下)是属于以下的聚合物烷基纤维素，诸如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，和选自以下的聚合物聚乙烯基吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2∶1，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙基酯氯化物)1∶2∶0.2，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙基酯氯化物)1∶2∶0.1，交联聚丙烯酸衍生物，天然树胶诸如黄原胶。作为替代，可通过单独的似蜡赋形剂或似蜡赋形剂与上述聚合物的组合来确保释放控制。
适当的赋形剂的非限制性列表包括单独的硬脂酸酯、甘油酯、蜡(巴西蜡棕树、鲸蜡酯、微晶蜡)，或其混合物。
这一实施方案也有效递送心血管药，诸如但不限于血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂和抗炎镇痛药。在ACE抑制剂中，雷米普利，因为其被迅速吸收和消除，可被认为是当要求单一日剂量给药以覆盖24小时时在抗高血压药领域中的模型候选物。在这种情况下，睡前被摄入的脉冲制剂能够确保在清晨期间(即当血压达最大强度时)具有与在当天内帮助保持血压控制的缓慢药物释放有关的药物突释。
由于相同的药代动力学原因，在抗炎镇痛药中，氯诺昔康，其作为昔康类衍生物，可以通过在单一日剂量下能够以两种不同的溶出动力学(即立即释放和调节释放)方式释放活性成分的双层片剂被方便地递送。
核心密封(内层包衣) 内层包衣基本上由一种或多种非pH依赖性的水溶性和/或水不溶性聚合物组成。这是指这些聚合物是内层包衣的主要组分，然而，内层包衣可另外包含少量的赋形剂或助剂，然而，少量的赋形剂或助剂的含量不超过内层包衣自身重量的20重量％，优选不超过10％。这些聚合物通过在包衣锅中或在流化床中将使用水或有机溶剂或其混合物的聚合物溶液或分散体喷涂到核心上而成层。
内层包衣优选在水性环境下成层。
聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮，共聚维酮，聚乙二醇，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物，聚乙酸乙烯酯，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2∶1，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙基酯氯化物)1∶2∶0.2，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙基酯氯化物)1∶2∶0.1，纤维素醚(烷基纤维素)诸如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，醋酸纤维素，羧甲基纤维素，它们的衍生物和混合物。
具有低分子量的烷基纤维素是优选的聚合物。这些纤维素醚以具有不同表观粘度和取代度的不同级别被市售。纤维素醚具有的表观粘度为2mPa s到100mPa s(2％的水溶液，20℃)，优选为2-45mPa s，更优选为2-20mPa s。优选的纤维素醚是取代度(％)为19-30、优选28-30(甲氧基)和7-12(羟丙基)的羟丙基甲基纤维素。
另外的功能性包衣赋形剂诸如抗粘结剂、增塑剂、蜡、表面活性剂、颜料、成孔剂、pH调节剂、缓冲剂等等可以是聚合物薄膜的一部分。
典型地，内层包衣经过成层以实现起始核心的重量增加以固体物质计算为0.1-10％，优选0.5-5％。例如，被给出的无包衣的核心各自重100mg，以重量增加表示为5％的内层包衣是指被密封的核心各自达到105mg的重量。内层包衣经过设计以不改变无包衣的核心的崩解特征。
根据本发明的优选方案，密封层不包含其水溶性依赖于pH的任何聚合物。
延迟释放包衣 被密封的核心用包含一种或多种非pH依赖性的亲水性聚合物的聚合物薄膜进行包衣。在被摄取后，该聚合物包衣发生水合，形成凝胶状层，其延迟药物从核心释放，直到该聚合物包衣被体液完全或部分地溶解和/或侵蚀。在根据所实现的包衣厚度和聚合物混合物组成的不同而异的预定时段后发生药物释放。
该功能性包衣使药物从核心的释放延迟达被编程的时段，该时段根据包衣层厚度的不同而异。
术语“基本上由至少一种亲水性聚合物组成的、包围密封层的外层包衣”是指所述一种或多种聚合物是该外层包衣的主要组分，但是该外层包衣可另外包含少量的赋形剂或助剂，然而，该赋形剂或助剂的含量不超过该外层包衣自身重量的20％，优选不超过10％。
通过在包衣锅中或在流化床中，对核心喷雾使用水或有机溶剂或其混合物的聚合物的溶液或分散体来进行包衣。内层包衣优选在水性环境中进行成层。
作为替代，还可通过对核心喷雾粘合剂液体并同时或交替地对其涂抹粉末形式的包含一种或多种非pH依赖性的亲水性聚合物的混合物，以粉末形式进行包衣的成层。
适当的粘合溶液可包括在适当溶剂中被增溶的药学可接受的粘合剂。尽管水是优选的溶剂，但是本领域技术人员可想到适当的溶剂的实例，为水或有机溶剂或其混合的形式，并且可被涵盖在本发明的方法中。
粘合剂的实例包括但不限于乙烯基聚合物诸如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等等，纤维素聚合物，诸如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等等，丙烯酸类聚合物和共聚物例如甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等等，天然的或合成的树胶诸如胍尔豆胶、金合欢胶、黄原胶等等，明胶，果胶；及其混合物。聚乙烯基吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素是优选的粘合剂。
在构成延迟释放包衣中的聚合物中，选择烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素)和聚乙二醇。另外的功能性包衣赋形剂例如抗粘结剂、助流剂、增塑剂、蜡、表面活性剂、颜料、成孔剂、pH调节剂、缓冲剂等等可以是功能性聚合物薄膜包衣的一部分。
羟丙基甲基纤维素是优选的烷基纤维素聚合物。在一个优选的实施方案中，它们作为单独的或掺混物的形式具有的标称粘度为5mPa s到4,000mPa s，优选46到400mPa s(2％的水溶液，20℃)，和具有的取代度％为19-30，优选28-30(甲氧基)和7-12(羟丙基)。
在另一个优选实施方案中，包衣包含以20∶1到1∶5、优选15∶1到1∶1重量比与聚乙二醇组合的一种或多种烷基纤维素，其中聚乙二醇的分子量为约200到9000，优选约400到6000。
典型地，以重量增加％表示的延迟释放包衣水平根据固体物质计算可介于5-500％，优选10-200％的范围内。例如，被给出的密封的核心各自重105毫克，以重量增加表示为60％的内层包衣是指有包衣的核心各自达到168毫克的重量。
根据本发明的优选实施方案，外层包衣不含任何其水溶性依赖于pH的聚合物。
进一步通过以下非限制性实施例说明本发明。
具体实施方案 实施例1(比较例) 核心制造 通过直接压片生产一批4千克的扎来普隆10毫克无包衣的片剂(批号P-06-031)。
成分-量的配方如表I所示。
表I 使所有成分通过710微米筛。将组分1-7在12升立方搅拌器中以15rpm混合25分钟，然后加入组分8，并将混合物另外旋转5分钟。使用旋转压片机将最终混合物在9000牛顿下进行压片，所述旋转压片机使用直径为6毫米和曲率半径为6毫米的圆形凸状冲压机。在该过程结束时，获得3.6千克的片剂，每片各自重116毫克。
主要的物理-技术特征如表II所示。
表II 将无包衣的片剂(批号P-06-031)经历体外溶出分析(UV＝232nm)。
结果如
图1所示，图1显示了溶出曲线的立即和急速的增加，表明片剂一接触水性介质时就立即崩解，迅速地释放活性剂。
延迟释放包衣 将1.8千克的无包衣的核心(批号P-06-031)装料到侧开口式包衣锅中，并用以10∶1的重量比存在的羟丙基甲基纤维素(2910型，50mPa s)和聚乙二醇(400型)的6.6％w/w的含水溶液喷雾。包衣继续进行直到实现总片重的50％的重量增加为止，相当于174毫克的片重。
在表III中报导了工艺条件。
表III
在该过程结束时，观察有包衣的产品，许多片剂出现影响包衣表面的裂纹，其可能影响溶出动力学。
将有包衣的片剂(批号P-06-032)经历体外溶出分析(UV＝232nm)。结果概括在图2中。
图2显示片与片之间具有较宽的溶出曲线变化。药物释放开始在约15分钟(容器#2)到约60分钟(容器#1)的范围内发生。显然，在包衣表面上被观察到的裂纹严重地改变了由包衣层所诱导的延迟释放性质。
实施例2 核心密封 将剩余的1.8千克的无包衣的扎来普隆10毫克片剂(批号P-06-031)(详细制造过程参见实施例1)装料到侧开口式的包衣锅中，并用以10∶1的重量比存在的羟丙基甲基纤维素(2910型，5mPa s)和聚乙二醇(400型)的6.6％w/w的含水溶液喷雾。包衣继续进行直到实现总片重的3％的重量增加为止，相当于119.5毫克的片重。包衣条件报导于表IV中。
延迟释放包衣 然后使用与密封包衣的相同设备，使用以10∶1的重量比存在的羟丙基甲基纤维素(2910型，50mPa s)和聚乙二醇(400型)的6.6％w/w含水溶液对密封的核心进行包衣。包衣继续进行直到实现总片重的50％的重量增加为止，相当于179.2毫克的片重。包衣条件报导于表IV中。
表IV
在该过程结束时，未发现包衣有变化。将有包衣的片剂(批号P-06-033)经历体外溶出分析(UV＝232nm)。
结果总结在图3中，图3显示了根据本发明产生的所有六个片剂的特征在于，对于所有的被分析的单位，与在约45-55分钟内开始的迅速的溶出动力学有关的溶出曲线的较窄变化。
另外，当系统开始药物释放，未观察到基质效应，因为延迟释放片剂的溶出动力学似乎仍然与相应的无包衣的系统(参见图1)重叠。
实施例3 核心制造 使用如表I所示的相同组成，通过直接压片生产25千克的扎来普隆10毫克无包衣的片剂(批号P-06-034)。
使所有成分通过710微米的筛。将组分1-7在90升的翻转搅拌器中以10rpm混合25分钟，然后加入组分8并将该混合物另外旋转5分钟。使用旋转压片机将最终混合物在9000牛顿下进行压缩，所述旋转压片机使用直径为6毫米和曲率半径为6毫米的圆形凸状冲压机。在该过程结束时，获得22千克的片剂，片剂各自重115毫克。
主要的物理-技术特征报导于表V中。
表V 将无包衣的片剂(批号P-06-034)经历体外溶出分析(UV＝232nm)。
结果如图4所示，图4显示溶出曲线的立即和急速倾向，表明片剂一接触水性介质时就立即崩解，迅速地释放活性剂。
延迟释放包衣 通过粉末成层技术涂抹包含羟丙基甲基纤维素(2910型，50mPa s)(94.0％)、滑石(4.5％)和二氧化硅(1.5％)的粉末混合物并交替地喷雾作为粘合剂溶液的以10∶1的重量比存在的羟丙基甲基纤维素(2910型，50mPa s)和聚乙二醇(400型)的6.6％w/w含水溶液，对10千克的片剂(批号P-06-034)进行包衣。继续进行包衣过程直到实现总片重的50％的重量增加为止，相当于180.0毫克的片重。与延迟释放包衣有关的加工条件概括在表VI中。
表VI
在该过程结束时，观察到成层包衣具有明显的体积改变。将有包衣的片剂(批号P-06-035)经历体外溶出(UV＝232nm)。
结果概括在图5中，图5显示了片与片之间具有较宽的溶出曲线变化。药物释放开始在约15分钟(容器#4)到约54分钟(容器#3)的范围内发生。显然，在包衣表面上观察到的裂纹严重地改变了由包衣层所诱导的延迟释放形状。
实施例4 核心密封 将10千克的无包衣的扎来普隆10毫克片剂(批号P-06-034)装料到常规的包衣锅中，并用以10∶1的重量比存在的羟丙基甲基纤维素(2910型，5mPa s)和聚乙二醇(400型)的6.6％w/w的含水溶液喷雾。包衣继续进行直到实现总片重的3％的重量增加为止，相当于118.5毫克的片重。
延迟释放包衣 然后通过粉末成层技术涂抹包含羟丙基甲基纤维素(2910型，50mPas)(94.0％)、滑石(4.5％)和二氧化硅(1.5％)的粉末混合物并交替地喷雾作为粘合剂溶液的以10∶1的重量比存在的羟丙基甲基纤维素(2910型，50mPa s)和聚乙二醇(400型)的6.6％w/w含水溶液，将密封的核心进行包衣进行包衣。包衣继续进行直到实现总片重的50％的重量增加为止，相当于180毫克的片重。
表VII
在该过程结束时，未观察到包衣有改变。将有包衣的片剂(批号P-06-036)经历体外溶出(UV＝232nm)。
结果总结在图6中，图6显示了根据本发明产生的所有六个片剂的特征在于，对于所有的被分析的单位，与在约45-55分钟内开始的迅速的溶出动力学有关的溶出曲线的较窄变化。
另外，当系统开始药物释放时，未观察到基质效应，因为延迟释放片剂的溶出动力学似乎仍然与相应的无包衣的系统(参见图4)重叠。
权利要求
1.药物制剂，其包括
·包含至少一种活性成分和至少一种崩解剂的核心；
·实质上由至少一种聚合物组成的、包围所述核心的密封层；
·实质上由至少一种亲水性聚合物组成的、包围所述密封层的外层包衣；
其中
相对于核心，至少一种崩解剂的存在量为0.5-20重量％，和至少一种活性成分的存在量为1-80重量％；
相对于核心，密封层占0.1-10重量％；
相对于核心，外层包衣占5-500重量％。
2.权利要求1的药物制剂，特征在于被包含在密封层和外层包衣中的聚合物的水溶性是非pH依赖性的。
3.权利要求2的药物制剂，特征在于密封层由至少一种其水溶性是非pH依赖性的聚合物组成并且特征在于密封层可包含相对于密封层自身重量不超过20％、优选不超过10％的赋形剂或助剂。
4.权利要求2的药物制剂，特征在于外层包衣由至少一种其水溶性是非pH依赖性的聚合物组成并且特征在于外层包衣可包含相对于外层包衣自身重量不超过20％、优选不超过10％的赋形剂或助剂。
5.权利要求1的药物制剂，特征在于密封层和/或外层包衣不包含其水溶性是pH依赖性的任何聚合物。
6.权利要求1的药物制剂，特征在于被包含在密封层中的至少一种聚合物与被包含在外层包衣中的至少一种聚合物是不同的。
7.权利要求1的药物制剂，特征在于至少一种崩解剂以相对于核心为1-10重量％的量存在。
8.权利要求1的药物制剂，特征在于至少一种活性成分以相对于核心为5-50重量％的量存在。
9.权利要求1的药物制剂，特征在于密封层相对于核心占0.5-5重量％。
10.权利要求1的药物制剂，特征在于外层包衣相对于核心占10-200重量％。
11.权利要求1的药物制剂，特征在于所述至少一种崩解剂选自改性纤维素、天然淀粉、直接压缩型淀粉、改性淀粉、淀粉衍生物和交联的聚乙烯基吡咯烷酮。
12.权利要求11的药物制剂，特征在于所述改性纤维素是交联的羧甲基纤维素钠；所述交联的聚乙烯基吡咯烷酮是交聚维酮；所述天然淀粉选自玉米淀粉和马铃薯淀粉；所述直接压缩型淀粉是淀粉1500；所述改性淀粉选自羧甲基淀粉和淀粉羟基乙酸钠；所述淀粉衍生物选自直链淀粉、藻酸和藻酸钠。
13.权利要求1的药物制剂，特征在于所述至少一种活性成分选自安眠药、镇静药、抗焦虑药、肌肉松弛药和抗惊厥药。
14.权利要求1的药物制剂，特征在于所述至少一种活性成分选自吡唑并嘧啶类、环吡咯酮类、咪唑并吡啶类、苯二氮杂
类和吩噻嗪类。
15.权利要求1的药物制剂，特征在于所述至少一种活性成分是扎来普隆。
16.权利要求1的药物制剂，特征在于核心是多层片，优选双层片。
17.权利要求1的药物制剂，特征在于所述密封层的至少一种聚合物选自聚乙烯基吡咯烷酮，共聚维酮，聚乙二醇，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物，聚乙酸乙烯酯，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2∶1，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙基酯氯化物)1∶2∶0.2，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基氨基乙基酯氯化物)1∶2∶0.1，纤维素醚(烷基纤维素)诸如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，醋酸纤维素，羧甲基纤维素。
18.权利要求1的药物制剂，特征在于所述密封层的至少一种聚合物是其2重量％的含水溶液在20℃具有2mPas到100mPas、优选2mPas到45mPas、更优选2mPas到20mPas的表观粘度的烷基纤维素。
19.权利要求18的药物制剂，特征在于所述至少一种烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。
20.权利要求1的药物制剂，特征在于所述外层包衣的至少一种亲水性聚合物选自烷基纤维素和聚乙二醇。
21.权利要求20的药物制剂，特征在于所述烷基纤维素选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素。
22.权利要求20的药物制剂，特征在于所述聚乙二醇具有200到9000Da、优选400到6000Da的分子量。
23.权利要求1的药物制剂，特征在于所述外层包衣的至少一种亲水性聚合物是其2重量％的含水溶液在20℃具有5mPas到4,000mPas、优选46mPas到400mPas的表观粘度的羟丙基甲基纤维素。
24.权利要求1的药物制剂，特征在于外层包衣实质上由与一种或多种聚乙二醇组合的一种或多种烷基纤维素组成，其中烷基纤维素∶聚乙二醇的重量比为20∶1到1∶5、优选15∶1到1∶1。
全文摘要
本发明涉及时间特异性延迟/脉冲释放剂型，其包括包含至少一种活性成分和至少一种崩解剂的核心；实质上由一种或多种水溶性的或水不溶性的非pH依赖性聚合物组成的、包围所述核心的密封层；实质上由一种或多种亲水性的非pH依赖性聚合物组成的外层包衣；其中相对于核心，至少一种崩解剂的存在量为1-20重量％，和至少一种活性成分的存在量为1-80重量％；相对于核心，密封层占0.1-10重量％；相对于核心，外层占5-500重量％。这些有包衣的核心能够确保活性成分在预定迟滞时间后立即释放，与哺乳动物胃肠道内的生理pH变化无关。
文档编号A61K9/24GK101636153SQ200880008426
公开日2010年1月27日 申请日期2008年3月12日 优先权日2007年3月15日
发明者M·策利亚, S·德鲁奇布鲁士, A·加扎尼加, M·E·桑加利, L·泽马 申请人:波利化学公司