专利名称：：具有改善的维生素d含量均匀度的药物剂型的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有改善的含量均匀度的维生素D新剂型。通过改变制剂、原料规格和制造过程来实现所述改善。发明背景对所有药物成品来讲，含量均匀度都是一个法规关注点。对固体口服剂型如片剂和胶嚢来讲尤其如此。虽然对营养补充剂如维生素来讲，典型的法规要求不是硬性规定，但是当维生素与另一种药物产品一起包装时，含量均勻度要求对于所有成分来讲都是硬性规定。任何时候将维生素加入到任何药物制剂时，维生素的量按重量计都是非常低的(通常为百分之0.001至0.05)。因此符合药物对含量均匀度相对标准偏差(RSD)<6%的要求是一个主要挑战。现今市场上大多数组合维生素产品仅仅必须符合营养标准，该标准对含量均匀度无要求。当前市场上的一般钙加维生素D营养产品具有7%至15%RSD的维生素D含量均匀度。FDA已经明确规定，任何药物产品或与另一种药物产品一起包装的营养产品必须符合所有药物规格。碳酸钩和维生素D制剂根据可接受含量均匀度的规定是有问题的。现有技术已经讨论了包含维生素D的剂型。很多现有技术与维生素D剂型的稳定性有关。Makino等人在美国专利公开4，729,895中提出了维生素D3的固体药物剂型，它通过形成包含维生素D3和赋形剂的外层以及外层包裹的包含赋形剂的内层进行制备，外层易溶于有机溶剂，而内层微溶于有机溶剂。Makino提出的剂型显著地改善了此类维生素D3固体药物剂型的稳定性。在美国专利公开5,328,903中，Ishii等人提出了一种用于维生素D固体药物剂型的组合物，其中维生素D均匀分布在组合物中。所述组合物包含一种包括甘露糖醇和/或糖的赋形剂；一种包括羟丙基纤维素的降解剂；和/或一种包括聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基曱基纤维素的粘合剂。在PCT公开WO92/09271中，Wozny等人提出了包含显著稳定的维生素D3的固体药物剂型。所述组合物包括其上附有维生素03的羟丙基曱基纤维素和易于溶解在有机溶剂中的聚合物。本发明人已发现，通过改变制剂、原料规格和加工过程，我们能够改善含量均匀度并符合药物规格。发明概述本发明涉及改善的维生素D制剂，该制剂符合通过标准药典(即，美国药典(USP))含量均匀度测试方法测量的关于含量均匀度的药物规格。间接有益效果是更严格的含量均匀度将减少稳定性测试中的变化，这能够增加储存期限和/或减少过时效。在本发明的一个方面，提供了一种制造含维生素D片剂的方法，该方法包括形成包含维生素D颗粒与二氧化硅的混合物的预混物；将第二营养或药物活性物质组分("第二组分，，)加入到所述预混物中以形成第一维生素D/第二组分颗粒混合物，其中第二组分对维生素D组分的粒度比率为至少约1.4,优选至少约1.5;混合并筛分第一维生素D/第二组分颗粒混合物；在V形混合器中共混所述第一维生素D/第二组分颗粒混合物；将所述第一维生素D/第二组分颗粒混合物分成四等份并将第二组分加入到每等份中以形成第二维生素D/第二组分颗粒混合物；在V形混合器中共混所述第二维生素D/第二组分颗粒混合物；并且由包含所述第二维生素D/第二组分颗粒混合物的组合物来形成片剂。在一些实施方案中，维生素D和二氧化硅预混物的维生素D与二氧化硅的质量比率为约25:9。在一些实施方案中，第一混合物的第二组分与维生素D与二氧化硅的质量比率为约1000:25:9。在一些实施方案中，混合和筛分步骤包括筛分通过US20目筛网。在一些实施方案中，在16夸脱V形混合器中共混所述第一混合物的步骤包括共混约2分钟。将第一混合物分成四等份并加入第二组分的步骤可包括加入2.0kg第二组分。在一些实施方案中，所述方法还包括研磨和筛分第二组分颗粒以产生彼此中值粒度在±40%范围内的第二组分和维5此中值粒度更优选在±25%范围内。彼此中值粒度最优选在±15%范围内。在优选的实施方案中，所述方法还包括研磨和筛分第二组分颗粒以使D2。值小于110微米的步骤。在优选的实施方案中，所述方法还包括研磨和筛分第二组分颗粒以使Dw值小于95微米的步骤。在本发明的另一方面，有一种制造碳酸钙/维生素D片剂的方法，该方法包括形成包含维生素D颗粒与二氧化硅的混合物的预混物；将碳酸钙颗粒加入到所述预混物中以形成第一维生素D/碳酸钓颗粒混合物；混合并筛分第一维生素D/碳酸4丐颗粒混合物；在V形混合器中共混所述第一维生素D/碳酸钩颗粒混合物；将所述第一维生素D/碳酸4丐颗粒混合物分成四等份并将碳酸钙加入到每等份中以形成第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物；在V形混合器中共混所述第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物；并且由包含所述第二维生素D/碳酸4丐颗粒混合物的组合物来形成片剂。在一些实施方案中，维生素D和二氧化硅预混物的维生素D与二氧化硅的质量比率为约25:9。在一些实施方案中，第一混合物的碳酸钙与维生素D与二氧化硅的质量比率为约1000:25:9。在一些实施方案中，混合和筛分步骤包括筛分通过US20目筛网。在一些实施方案中，在16夸脱V形混合器中共混所述第一混合物的步骤包括共混约2分钟。将第一混合物分成四等份并加入碳酸4丐的步骤可包括加入2.Okg碳酸4丐。在一些实施方案中，所述方法还包括研磨和筛分碳酸4丐颗粒以产生彼此中值粒度在±40%范围内的碳酸钙和维生素D颗粒的步骤。彼此中值粒度更优选在±25%范围内。彼此中值粒度最优选在±15%范围内。在优选的实施方案中，所述方法还包括研磨和筛分碳酸钙颗粒以使D2。值小于110微米的步骤。在优选的实施方案中，所述方法还包括研磨和筛分碳酸钩颗粒以使Dw值小于95微米的步骤。在本发明的另一方面，有一种制造碳酸钙/维生素D片剂的方法，该方法包括形成包含一层碳酸4丐、一层维生素D/二氧化硅和另一层碳酸4丐的预混物；筛分并共混所述预混物以形成第一维生素D/碳酸4丐颗粒混合物；将碳酸4丐加入到所述第一维生素D/碳酸钩颗粒混合物中，使得混合物中有一层碳酸4丐颗粒、一层第一颗粒混合物和另一层碳酸钧以形成第二维生素D/碳酸钓颗粒混合物；筛分并共混所述第二维生素D/碳酸钓颗粒混合物；并且由包含所述第二维生素D/碳酸钩颗粒混合物的组合物来形成片剂。在6优选的实施方案中，筛分并共混所述预混物和筛分并共混所述第二维生素D/碳酸4丐颗粒混合物的其中一个或两个步骤包括用Comil共混。在一些实施方案中，筛分并共混所述预混物和筛分并共混所述第二维生素D/石友酸钙颗粒混合物的其中一个或两个步骤包括用V形混合器共混。在一些实施方案中，筛分并共混所述预混物的步骤包括用V形混合器共混约8分钟。在一些实施方案中，筛分并共混所述第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物的步骤包括用V形混合器共混约50分钟。在一些实施方案中，形成包括一层碳酸钙、一层维生素D/二氧化硅和另一层碳酸钙的预混物的步骤包括加入两层各约500kg的碳酸4丐。在一些实施方案中，第一混合物的碳酸钓与维生素D与二氧化^5圭的质量比率为约1600:20:7。在本发明的另一方面，有一种碳酸钙和维生素D的药物片剂，该片剂通过以下方法生产，包括形成包含维生素D颗粒与二氧化硅的混合物的预混物；将碳酸4丐颗粒加入到所述预混物中以形成第一维生素D/碳酸4丐颗粒混合物；混合并筛分第一维生素D/碳酸4丐颗粒混合物；在V形混合器中共混所述第一维生素D/碳酸钓颗粒混合物；将所述第一维生素D/碳酸钓颗粒混合物分成四等份并将碳酸钧加入到每等份中以形成第二维生素D/碳酸4丐颗粒混合物；在V形混合器中共混所述第二维生素DA友酸4丐颗粒混合物；并且将包含所述第二维生素D/碳酸4丐颗粒混合物的组合物压制成片剂。在一些实施方案中，维生素D和二氧化硅预混物的维生素D与二氧化硅的质量比率为约25:9。在一些实施方案中，第一混合物的碳酸钙与维生素D与二氧化硅的质量比率为约1000:25:9。在一些实施方案中，混合和筛分步骤包括筛分通过US20目筛网。在一些实施方案中，在V形混合器中共混所述第一混合物的步骤包括共混约2分钟。在一些实施方案中，将第一混合物分成四等份并加入碳酸钙的步骤包括加入2.Okg碳酸钙。在一些实施方案中，所述方法还包括研磨和筛分碳酸4丐颗粒以产生彼此中值粒度在±40%范围内的碳酸钧和维生素D颗粒的步骤。更优选地，彼此中值粒度在±25%范围内。最优选地，彼此中值粒度在±15%范围内。在优选的实施方案中，所述方法还包括研磨和筛分碳酸钩颗粒以使DJ直小于110微米的步骤。在优选的实施方案中，所述方法还包括研磨和筛分所述碳酸《丐颗粒以使1)6值小于95微米的步骤。在本发明的另一方面，有一种碳酸钙和维生素D的药物片剂，该片剂通过以下方法生产，包括形成包含一层碳酸钩、一层维生素D/二氧化硅和另一层碳酸钙的预混物；筛分并共混所述预混物以形成第一维生素D/石友酸钙颗粒混合物；将碳酸钙加入到所述第一维生素D/碳酸钙颗粒混合物中，使得混合物中有一层碳酸钙颗粒、一层第一颗粒混合物和另一层碳酸4丐，以形成第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物；筛分并共混所述第二维生素D/碳酸钓颗粒混合物；并且由包含所述第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物的组合物来形成片剂。在优选的实施方案中，筛分并共混所述预混物和筛分并共混所述第二维生素D/碳酸钩颗粒混合物的其中一个或两个步骤包括用Comil共混。在一些实施方案中，筛分并共混所述预混物和筛分并共混所述第二维生素D/碳酸4丐颗粒混合物的其中一个或两个所述步骤包括用V形混合器共混。在一些实施方案中，筛分并共混所述预混物的步骤包括用V形混合器共混约8分钟。在一些实施方案中，筛分并共混所述第二维生素D/碳酸钧颗粒混合物的步骤包括用V形混合器共混约50分钟。在一些实施方案中，形成包括一层碳酸钙、一层维生素D/二氧化硅和另一层碳酸钙的预混物的步骤包括加入两层各约500kg的^友酸钙。在一些实施方案中，第一混合物的碳酸钙与维生素D与二氧化硅的质量比率为约1600:20:7。上文已经相当粗略地概括了本发明的特征和技术优点以便更好地理解下面的发明详述。本发明的其它特征和优点将在下文中描述，其构成了本发明的权利要求的主题。本领域的技术人员应当理解，所公开的概念和具体实施方案可易于被用作更改或设计其它结构的基础，以达到与本发明相同的目的。本领域的技术人员还应当理解，此等同构造不应背离如所附的权利要求中所述的本发明的实质和范围。当结合附图一起考虑时，由下面的描述将更好地理解新颖的特征以及其它用途和优点。据信由于其构成和操作方法，所述新颖的特征为本发明的特征。然而应清楚地理解，所提供的每一个附图均仅是为了说明和描述之目的，不旨在作为限制本发明的定义。附图概述为了更加充分地理解本发明，现结合附图参考以下描述，其中图1是制造碳酸钙/维生素D片剂的标准方法(试验1)的流程框图。图2示出了标准方法中碳酸4丐和维生素D的粒度特征。图3是改进方法的流程框图。图4示出了改进方法中碳酸4丐和维生素D的粒度特征。图5.示出了标准方法和改进方法中对应于共混时间函数的收率(复合物斗企测分析)。图6示出了标准方法和改进方法中对应于共混时间函数的含量均匀度。图7是改进方法的大规模方法的流程框图。如本文所用，"一个/一种"是指一个或多个。除非另外指明，单数包括复数，并且复数包括单数。理论最佳含量均匀度能够基于每检查单位(本文为片剂)的颗粒数目进行计算。通常高强度的药物片剂每检查单位具有>10，000个颗粒并导致实际含量均匀度的RSD为1%至2%。标准维生素片剂制剂每检查单位具有150-200个维生素颗粒并导致理论最佳RSD为5%至7%。实际上，维生素片剂的含量均匀度具有7%至15%的RSD。任何增加每克维生素中颗粒数目的事物将改善含量均匀度RSD(例如从维生素预混物中筛选出较大的维生素颗粒、减少维生素预混物含量、增加每片片剂维生素含量(例如从400IU增加到800IU))。如果在干燥或润湿情况下将维生素与载体如乳糖、麦芽糖糊精等一起成粒并且随后研磨所得颗粒，能够增加维生素颗粒的数目，然后能够改善理论含量均匀度RSD。也已发现，对维生素预混物进行研磨以便增加每克预混物中的颗粒数目将能够降低含量均匀度RSD。此外，强度较低(IU/gram)的维生素预混物导致每克中颗粒数目增加和含量均匀度RSD降低。理论计算假定混合过程是一个理想过程，其中的粉末在混合后不存在离析情况。我们已发现，维生素预混物具有能抑制混合的静电荷。通过加入二氧化硅，我们能减少静电荷并促进彻底混合。此外，通过匹配第二组发明详述9分和维生素预混物粉末的粒度分布(PSD)，我们能够最小化粉末共混物的潜在离析趋势。维生素D3可以是任何维生素D3源，但是本文实施例中使用的维生素D3由BASF以微胶嚢形式供应，其含量为100IU/mg或50IU/mg。在图1的流程框图中示出了碳酸4丐/维生素D片剂小规模制造的标准方法(试验1)。混合21.lg维生素D和1.Okg碳酸4丐并通过US20目筛网进行筛分。将所得混合物转入16夸脱V形混合器并混合2分钟。然后将混合后的混合物分成四等份，每等份与2.0kg碳酸4丐混合。组合所述等份并导入V形混合器。混合时间是不同的，其结果报道在本文中。评估五个混合时间的片剂均匀度15、20、25和30分钟。通过压制和包衣所得共混物来制造片剂。本文药物剂型的第二组分可以是营养组分和/或药物活性物质组分，第二组分对维生素D3的粒度比率为至少1.4，优选至少1.5。此类组分包括但不限于碳酸4丐、磷酸钩或马来酸柠檬酸4丐。对第二组分颗粒和维生素D进行粒度分析，第二组分包括但不限于碳酸4丐、磷酸4丐和马来酸柠檬酸4丐。在ro-tap振筛才几设备中测试一百克样本。将材料筛分通过40、70、80、100、120、140和200US目筛网。下文以表格形式和在图2中提供数据。粒度分布的测量值是粉末样本的平均粒度。对粒度分布的另一种优选测量值是中值粒度，以Ds。表示。对粒度分布的另一种优选测量值是粒度分布的最小16%(D16)和20%(D2。)的粒度。表l:碳酸钩粒度分析试验l碳酸鈣颗粒样本量100gUS目微米毛重(g)皮重(g)净重(g)保留百分比40425394.88355.9638.9238.90470212374.06350.4723.5923.58180177409.36399.779.599.586100150362.44354.927.527.517120125363.14346,6316.5116.503140106310.17306.453.723.719<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表2:维生素D粒度分析试验1粒度分析-维生素D样本量100g<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表3:过量20%的共混物均勾度；15分钟共混时间；目标重量为1.423g<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表6:过量20%的共混物均匀度；30分钟共混时间；目标重量为1.423g<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>按照此标准方法，维生素D收率可能较低并且变化可能较大，这是因为维生素D对塑料材料如制造过程中可能使用的塑料袋有亲和力。使用改进的制造方法(试验2)以改善收率和维生素D/碳酸钙片剂的含量均匀度。在图3的流程框图中示出了碳酸钓/维生素D片剂小规模制造的改进方法。在改进方法中，制造维生素D(25.lg)和二氧化硅(8.8g)的预混物并将其加入到1.0kg碳酸钙颗粒中。加入二氧化硅以试图最小化或消除维生素D表面的静电交互作用，其中所述表面在维生素D片剂的制造过程中发生接触。然后混合所述混合物并筛分通过US20目筛网。将所得混合物转入16夸脱V形混合器并混合2分钟。然后将混合后的混合物分成四等份，每等份与2.Okg碳酸钙混合。组合所述等份并导入V形混合器。混合时间是不同的，其结果报道在本文中。维生素D过量20%，评估相同共混时间的片剂均勻度15、20、25和30分钟。通过压制和包衣所得共混物来制造片剂。在Ds。值之间的匹配优选为约±40%，更优选约±25%，最优选约±15%以获得良好的含量均匀度。如果其中一个组分例如碳酸钙具有200微米的D5。，然后维生素D组分应该具有120至280微米的D5。，更优选150至250微米，最优选170至23Q微米。通过合适的研磨和筛分来改变碳酸4丐的粒度以使其更加匹配维生素D的粒度特征。下文在图4中以图的形式提供了碳酸钙和维生素D的粒度数据。表7:碳酸钓粒度分析试验2粒度分析-碳酸钙样本量100gUS目微米毛重皮重净重保留百分比40425419.3385.533.833.86870212372350.321.721.74380177404.7398.95.85.812100150358.9353.65.35.311120125356345.410.610.621140106307.9305.32.62.60520075345.7336.98.88.818细粉389.9378.711.211.222总计99.8100D5。254微米表8:维生素D粒度分析试验2粒度分析-维生素D样本量25.6g14<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>20109.03.9012025114.23.7012030115.14.64120通过以下步骤开发大规模制造碳酸4丐/维生素D片剂的方法形成包含一层碳酸4丐、一层维生素D/二氧化硅和另一层碳酸钙的预混物；筛分并在60立方尺V形混合器中共混所述第一维生素D/碳酸4丐颗粒混合物以形成第一维生素D/碳酸4丐颗粒混合物；将碳酸钩颗粒加入到所述预混物中，使得预混物中有一层碳酸4丐颗粒、一层第一维生素D/碳酸钙颗粒混合物和另一层碳酸4丐颗粒，以形成第二维生素D/碳酸钓颗粒混合物；在V形混合器中筛分并共混所述第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物；并且由包含所述第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物的组合物来形成片剂。第一混合物的碳酸钙与维生素D与二氧化硅的质量比率为约1600:20:7。筛分步骤包括通过Comi1进行筛分。在60立方尺V形混合器中共混所述第一混合物的步骤包括共混约8分钟。将碳酸4丐颗粒加入到第一混合物的步骤可包括加入两层各约500kg的碳酸4丐颗粒。图7中给出了此方法的流程图。所述大规模方法还使用研磨和筛分碳酸4丐颗粒以产生具有所需粒度特性的碳酸4丐和维生素D颗粒的步骤。碳酸钓的研磨和筛分留下了一个小的粒度分布尾端。换句话说，它生成一些细粉，这些细粉使得粒度分布趋于更小的粒度。这一点根据在粒度更低端的实际碳酸钙粒度分布被更好地描述。表10中的数据报道了分段的粒度分布。突出了对四个发明试验实施例的比较试验实施例。它在低端能被看见(例如，D"和D2。)，其中所述研磨降低了分段粒度。因此，例如在比较试验中20%的颗粒具有低于149微米的粒度，然而所述发明试验的02。是92至106微米。优选的碳酸钙颗粒是具有特征性细粉的颗粒，或者其中的小颗粒增多。优选地，碳酸钙将具有低于110微米的02。值和/或低于95微米的Dw值。表1Q:分段粒度分布比较发明发明发明发明实施例实施例实施例实施例实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>评估所得共混物的含量均匀度，结果在表ll中给出。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>50，000IU/g800IU10%4281473.2据推测是组合l)制剂中加入二氧化硅，和2)匹配维生素D颗粒和碳酸4丐颗粒的粒度特征，导致片剂中维生素D的收率和含量均勻度改善。从质量和法规的观点来看这是重要的，因为营养产品如维生素在与药品一起包装时必须符合所有药物规格，包括但不限于那些复合物检测分析和剂量均匀度的规格。虽然已详细描述了本发明及其优点，但是应当理解，在不背离由所附的权利要求限定的本发明实质和范围的情况下，本文可作出各种变型、代替和更改。此外，本专利申请的范围不旨在限于说明书中所描述的工艺、机器、制造、物质组合物、装置、方法和步骤的特定实施方案。从本发明公开中，本领域的普通技术人员将易于理解，可根据本发明使用现有或后续开发的工艺、机器、制造、物质组合物、装置、方法或步骤，其可实现与本文所述的相应实施方案基本相同的功能，或达到基本相同的效果。因此，附加权利要求旨在将这些工艺、机器、制造、物质组合物、装置、方法或步骤包括在它们的范围内。权利要求1.一种制造碳酸钙/维生素D片剂的方法，所述方法的特征在于形成包含维生素D颗粒与二氧化硅的混合物的预混物；将碳酸钙颗粒加入到所述预混物中以形成第一维生素D/碳酸钙颗粒混合物；混合并筛分所述第一维生素D/碳酸钙颗粒混合物；在V形混合器中共混所述第一维生素D/碳酸钙颗粒混合物；将所述第一维生素D/碳酸钙颗粒混合物分成四等份并将碳酸钙加入到每等份中以形成第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物；在V形混合器中共混所述第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物；以及，由包含所述第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物的组合物来形成片剂。2.如权利要求1所述的方法，其中维生素D和二氧化硅的所述预混物的维生素D与二氧化硅的质量比率为约25:9。3.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述混合并筛分的步骤包括筛分通过US20目筛网。4.如前述任一项权利要求所述的方法，所述方法的特征还在于所述研磨并筛分所述碳酸钙颗粒和所述维生素D颗粒以产生彼此中值粒度在±40%范围内的碳酸4丐和维生素D颗粒的步骤。5.—种碳酸4丐和维生素D的药物片剂，所述片剂通过如前述任一项权利要求所述的方法进行生产。6.—种制造碳酸钙/维生素D片剂的方法，所述方法包括形成包括一层碳酸钙、一层维生素D/二氧化硅和另一层碳酸钙的预混物；筛分并共混所述预混物以形成第一维生素D/碳酸钙颗粒混合物；将碳酸钙加入到所述第一维生素D/碳酸钙颗粒混合物中，使得有一层碳酸钧颗粒、一层所述第一颗粒混合物、和另一层碳酸钙，以形成第二维生素D/碳酸4丐颗粒混合物；筛分并共混所述第二维生素D/碳酸钙颗粒混合物；以及，由包含所述第二维生素D/碳酸4丐颗粒混合物的组合物来形成片剂。7.如权利要求6所述的方法，其中所述第一混合物的碳酸钙与维生素D与二氧化硅的质量比率为1600:20:7。8.—种碳酸4丐和维生素D的药物片剂，所述片剂通过如权利要求6或权利要求7所述的方法进行生产。全文摘要本文描述了具有改善的含量均匀度的维生素D和碳酸钙新剂型。通过改变制剂、原料规格和制造过程来实现所述改善。文档编号A61K9/20GK101668516SQ200880013733公开日2010年3月10日申请日期2008年4月25日优先权日2007年4月25日发明者A·I·索科利克,G·P·迪特马申请人:宝洁公司