专利名称：特别适合于直接压片制备片剂的具有高含量l－肉碱或烷酰基l－肉碱的颗粒的制作方法
这里描述的本发明涉及含有具有治疗/营养活性的活性成分的颗粒的粒化产品，所述的颗粒被药理上可接受的粒化/粘合剂物质所包衣，所述的颗粒适合于转化为具有高含量活性成分的固体给药剂型，尤其是通过直接压片过程得到的片剂，或适合于构成胶囊的内含物。本发明还涉及固体给药剂型，尤其是用所述的粒化产品得到的片剂和颗粒剂。
在下面的描述中，以及权利要求中，“颗粒”不仅是指实际的颗粒，而且还包括粉末、结晶、聚集物、药丸以及微胶囊。特别是就微胶囊而言，制备它们的许多方法是已知的。例如读者可以参见出版物M.H.Guttcho的“微胶囊和微包裹技术”(1976)以及“自1975年以来微胶囊和其它胶囊的进展”(1979)；J.R.Nixon的“微包裹技术”以及P.B.Deasy的“微包裹技术和相关的方法”(药物和制药学系列第3册)，还可以参见美国专利3,155,590、3,196,827、3,253,944、3,341,416和3,415,758。
具有治疗/营养活性的活性成分(我们有兴趣通过直接压片方法由此获得具有高含量活性成分的片剂或胶囊)是L-肉碱内盐或烷酰基L-肉碱内盐或它们药理上可接受的盐类之一，其中的直链或支链烷酰基基团具有2-6个碳原子。
尽管本发明可以应用于上述定义的所有“肉碱”，但在下文中为了方便起见，仅以L-肉碱内盐为例，同样，再次为了方便起见，仅以颗粒的制备为例，其中微胶囊产品的制备过程操作对于本领域内的专家来说是显而易见的，另外基于对上述文献和专利的参考也是显而易见的。
我们已知肉碱本身具有各种治疗作用。例如L-肉碱可作为急慢性心肌局部缺血、心绞痛、心衰和心律失常等治疗的支持药物用于心血管领域(US4,649,159和US4,656,191，Sigma-Tau)。在肾病学中，常将肉碱给予定期接受血透析的慢性尿毒症患者用以抵抗肌肉无力和痉挛发作(US4,272,549 Sigma-Tau)。肉碱对于慢性闭塞性动脉病的治疗也具有效果，尤其是对于那些呈现严重残废型的间歇性跛行症状的患者(US 4,968,719Sigma-Tau)。更进一步地，不同于单纯的治疗(或“道德”)应用(尽管同其有相似之处)，L-肉碱在保健食品添加剂和所谓的“保键药品”(neutraceuticals)领域内的应用正在迅速扩展。
这一结果源于下列共识不断增加的广泛传播和有科学依据的支持，即对运动员或甚至是处于非职业水平的从事运动的对象来说，L-肉碱显著地对供应骨骼肌能量和增加对长时间剧烈的身体紧张的抵抗有所贡献，因此提高了这些对象的表现水平。
另外，L-肉碱对于食素者来说构成了必须的营养补充，这些人的饮食中肉碱含量及两种天然存在的氨基酸含量较低，所述的两种天然存在的氨基酸是赖氨酸和蛋氨酸，它们是肾脏和肝脏中L-肉碱生物合成的前体。对于那些在或长或短的时间内强迫自己食用低蛋白饮食的对象来说，上述考虑也同样适用。鉴于已知的L-肉碱的吸湿性和不稳定性，令人吃惊的是L-肉碱的内盐可以配制成具有高L-肉碱含量(＞94％，重量比)的颗粒，该种颗粒可以通过直接压片过程转化为片剂或构成胶囊的内含物。事实上人们已经熟知L-肉碱内盐的高吸湿性带来了原料以及最终产品的加工、稳定性以及存储性等诸多问题。例如L-肉碱内盐的片剂不得不包装在水泡眼中以使它们不与空气接触，否则，即使在正常湿度下，它们也会在短时间内发生变化，出现膨大并变为膏状和粘稠状。然而片剂是优选的给药剂型，原因是它们使得患者摄入活性成分以及遵循适宜的剂量方案变得非常简单。胶囊也具有相似的优势。
迄今为止，在假设内盐保持了同样的治疗/营养活性并不提供不需要的毒性或副作用的基础上，人们已经进行了一些尝试，试图解决L-肉碱内盐的吸湿性问题，这个问题在采用药理上可接受的酸将L-肉碱转化为盐来制备固体给药剂型(最引人注意的是片剂)的过程中具有特别的重要性。
这个希望的目标总是未能圆满实现。进一步地，在L-肉碱中，根据成盐酸的分子量以及盐中2∶1或1∶1的肉碱酸的比例，L-肉碱的含量通常低于60-70％。
迄今为止，开发并上市了两种L-肉碱盐，它们克服了L-肉碱的吸湿性问题L-肉碱L-酒石酸盐和L-肉碱富马酸盐。
尽管L-肉碱酒石酸盐比富马酸盐含有更大比例的肉碱(68％对58％)，但是盐中存在的酒石酸可以引起令人烦恼的胃肠道失调，已知酒石酸可用作轻泻药。
因此，固体给药剂型(尤其是片剂)生产所带来的优势是显而易见的，其不需要首先将L-肉碱内盐转化为不同的药理上可接受的盐类，或以任意的速率转化为呈现出令人不快的副作用的盐类，例如酒石酸。操作性质和经济性质的优势也同样为人们熟知，其中在片剂制备中出现了直接压片过程，其可与传统的涉及起始物质预处理(湿法和干法粒化)的方法作比较(就这一点可参见Jarrar A.Khan等人，通过直接压片的片剂生产，Canadian，J.Pharm.Sci.，Vol.8，n.1，1-5，1973)。
现已发现，上述问题可以通过本发明粒化产品得到解决，所述的粒化产品含有具有治疗/营养活性的活性成分的颗粒以及药理上可接受的粒化/粘合剂物质，所述的粒化产品适合于转化为固体给药剂型，尤其是通过直接压片过程转化为片剂，或适合于构成胶囊的内含物。其特征为所述的产品含有(a)以粒化产品的重量计算，含有92-96％(重量比)的活性成分，所述的活性成分选自L-肉碱内盐，烷酰基L-肉碱内盐，或者是它们药理上可接受的盐类之一，其中的直链或支链烷酰基基团具有2-6个碳原子；并且(b)以粒化产品的重量计算，含有4-8％(重量比)的粒化/粘合物质，这些物质选自聚乙烯吡咯烷酮，羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，羟基丁基纤维素，聚乙二醇，微晶纤维素，纤维素邻苯二甲酸乙酸酯，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯醇以及苯乙烯马来酸酐或这些物质的混合物。
根据另一个配方，本发明产品还含有(c)以粒化产品的重量计算，含有0.1-1％(重量比)无定形二氧化硅。
这里所述的本发明框架工作还包括对所述粒化产品直接压片获得的片剂、含有粒化产品的胶囊以及制药技术专家熟知的制剂技术。
根据特别优选的L-肉碱内盐的实施例，粒化产品包括(a)以粒化产品的重量计算，含有94-96％(重量比)的L-肉碱内盐，并且(b)以粒化产品的重量计算，含有4-6％(重量比)的聚乙烯吡咯烷酮，其中还可以加入(c)以粒化产品的重量计算，含有0.4-0.6％(重量比)无定形二氧化硅。
根据优选的烷酰基L-肉碱的实施例，烷酰基L-肉碱内盐选自乙酰基L-肉碱内盐，丙酰基L-肉碱内盐和异戊酰基L-肉碱内盐。而药理上可接受的L-肉碱的盐或烷酰基L-肉碱的盐优选地选自富马酸盐、酒石酸盐或盐酸盐。特别优选的是乙酰基L-肉碱盐酸盐。
将通过安装在Alexanderwerk制粒机上的1250mm筛过筛得到的141.75L-肉碱内盐直接加到空气流化床制粒机的鼓中(Aeromatic Inc.，Towaco，N.J.07082-USA)。
使L-肉碱内盐预热至60-65℃，然后在流化床制粒机上进行粒化，喷雾的速率为750g/分。总的喷雾时间为60分。在喷雾结束时，水含量(用Karl Fisher方法测定)大约为总重量的3％。
在60-70℃下将所得到的产品进行干燥，直至得到的湿度(用KarlFisher方法测定)小于重量的1.5％为止。
然后采用1250mm筛在Alexanderwerk制粒机上对产品进行干燥过筛，以选择所需粒径大小的颗粒。
按照实施例1所述的方法进行最后的过筛。
所得到的片剂呈现出极好的稳定性，在相当的时间内不发生变化。
权利要求
1.含有具有治疗/营养活性的活性成分的颗粒以及药理上可接受的粒化/粘合剂的粒化产品，所述的粒化产品适合于转化为固体给药剂型，尤其是通过直接压片过程转化为片剂，或适合于构成胶囊的内含物。其特征为所述的产品含有(a)以粒化产品的重量计算，含有92-96％(重量比)的活性成分，所述的活性成分选自L-肉碱内盐，烷酰基L-肉碱内盐，或者是它们药理上可接受的盐类之一，其中的直链或支链烷酰基基团具有2-6个碳原子；并且(b)以粒化产品的重量计算，含有4-8％(重量比)的粒化/粘合物质，这些物质选自聚乙烯吡咯烷酮，羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，羟基丁基纤维素，聚乙二醇，微晶纤维素，纤维素邻苯二甲酸乙酸酯，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯醇以及苯乙烯马来酸酐或这些物质的混合物。
2.权利要求1中所述的粒化产品，其另外含有(c)以粒化产品的重量计算，含有0.1-1％(重量比)无定形二氧化硅。
3.通过对权利要求1或2中所述粒化产品直接压片获得的片剂。
4.含有权利要求1或2中所述粒化产品的胶囊。
5.权利要求1或2中所述的粒化产品，含有(a)以粒化产品的重量计算，含有94-96％(重量比)的L-肉碱内盐，(b)以粒化产品的重量计算，含有4-6％(重量比)的聚乙烯吡咯烷酮。
6.权利要求5中所述的粒化产品，其另外含有(c)以粒化产品的重量计算，含有0.4-0.6％(重量比)无定形二氧化硅。
7.权利要求1或2中所述粒化产品，其中的烷酰基L-肉碱内盐选自乙酰基L-肉碱内盐，丙酰基L-肉碱内盐，和异戊酰基L-肉碱内盐。
8.权利要求1或2中所述粒化产品，其中的L-肉碱或烷酰基L-肉碱的药理上可接受的盐类选自它们的富马酸盐、酒石酸盐或盐酸盐。
9.权利要求1或2中所述粒化产品，其中的活性成分含有乙酰基L-肉碱盐酸盐。
10.通过对权利要求7，8或9中所述粒化产品直接压片得到的片剂。
11.含有权利要求7，8或9中所述粒化产品的胶囊。
全文摘要
本发明描述了含有具有治疗/营养活性的活性成分的颗粒的粒化方法,所述的颗粒被粒化/粘合剂物质所包衣,并且这些颗粒适合于转化为具有高含量活性成分的固体给药剂型,尤其是通过直接压片过程得到的片剂,或适合于构成胶囊的内含物。
文档编号A23G1/30GK1345235SQ00805574
公开日2002年4月17日 申请日期2000年3月22日 优先权日1999年3月26日
发明者K·哈森 申请人:生物合成股份公司