专利名称：具有高api含量的药物片剂的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及具有异乎寻常高药物负荷的药物片剂组合物。
背景技术：
在药物工业中使用的片剂配方通常包括混合活性药物成分(“APT”)与赋形剂。由于赋形剂倾向于成为片剂的主要部分，所以压缩典型地必然伴有赋形剂的选择、提高赋形剂的性能或改进混合或配制片剂的工艺。然而，当需要高API的药物负荷时，赋形剂或工艺的选择和/或控制可能不足以充分压缩片剂。此外，由于高的药物负荷，所以API的机械性能(如压实性)占主导。不足的压缩冲击可能导致较大尺寸的片剂，或需要患者服用比若压缩足以获得所需的药物负荷时所要求的更多的片剂。
目前，存在两种通用方法设计高药物负荷的口服片剂，它含有低压实性的API(参见Pharmaceutical Powder CompactionTechnology，1996，Ed.G.Alderborn and C.Nystrom，在此引入作为参考)。第一种方法是加入药学上可接受的赋形剂作为压缩助剂。第二种方法是通过机械粉碎增加API的压实性。以下依次讨论这两种方法。
在第一种方法中，添加辅助压实性的赋形剂不是强调API压实性的缺乏，而是通过添加赋形剂作为压缩助剂来防止这一缺点发生。相对于API的性能，向粉剂混合物中添加赋形剂确实改进粉剂混合物的性能；然而，添加这种压缩助剂会降低每一片剂的最大API药物负荷，从而增加每单位剂量的片剂尺寸。这在商业上是不希望的。另外，由于药物加工如粒化，会导致这些压缩助剂易于降低其压实性。因此，对于最佳的性能来说，这些压缩助剂应当与基于其机械性能的API相匹配。
在第二种方法中，通过使用机械粉碎(如碾磨)增加API的压实性，但机械粉碎是一种麻烦的工艺且可能显著增加药物产品的完工成本。通常认为粒度和粒子形状(形态)可对材料的压实性具有主要影响。然而，粒度对压缩的影响可能是正面，或可能是负面的，这取决于所研究的特定材料(参见，N.Kaneniwa，K.Imagawa和J-C.Ichikawa，“TheEffects of Particle Size and Crystal Hardness on theCompaction of Crystalline Drug Powders”，Powder TechnologyBulletin Japan，25(6)，381(1988)，在此引入作为参考)。另外，对使粒子彼此充分接触，从而使片剂具有足够强的内部粘结强度所需要的能量来说，晶体形态可能非常关键。此外，API粉剂的粉碎是多尘的且是困难的操作，即对大规模的制造来说是不适合的。随着通过机械方式API粒子尺寸的降低，而压实性增加的程度是未知的，并且可能不足以提供高药物负荷的片剂。最重要的是，机械粉碎的严重负面影响是在粒子内部增加无定形含量的可能性，而这可能会导致严重的稳定性问题。
因此，常需要生产具有高药物负荷、含有强而稳定API的片剂。
发明概述本发明提供一种药物组合物，它包括至少35％的活性成分。在一个实施方案中，活性成分的结构是 它的对映体、非对映体、药学上可接受的盐、水合物、前药及其溶剂化物。
图1示出了成核和生长速率随过饱和度变化的关系。图2示出了增加API压实性所使用的工艺。从图3可看出，一旦碾磨API，则在碾磨API之后压实性增加。然而，碾磨API也导致API结晶度的降低，这可从图4的X-射线衍射图案中看出。通过碾磨工艺的这种无定形化可导致API的化学不稳定性。根据图5，也可显而易见地看出，粒度差别没有导致体积降低程度的差别。因此，压实性的差别不涉及体积降低的程度，因为体积降低的程度与粒度无关。这清楚地证明改良结晶工艺参数以实现API的较高压实性是优选的选择。
也提供图6-15说明API的性能。
图6示出了API的粒度分布。
图7示出了与API的压实性有关的数据。
图8示出了API与干燥粘合剂的压实性。
图9示出了粒度对API压实性的影响。
图10示出了粒度对API的压实程度的影响。
图11示出了在结晶过程中晶种用量和尺寸的影响。
图12示出了晶种尺寸/用量对晶体结构的影响。
图13示出了用优化的结晶条件生产的API的性能。
图14示出了速度对API片剂厚度的影响。
图15示出了速度对API片剂的断裂力的影响。
图16示出了API的压缩性。
发明的说明本发明提供一种具有异乎寻常高药物负荷的药物组合物。通过确立API的结晶参数与API的压实性之间的关系，通过改进API的压实性来增加药物负荷。通过确立这一关系，已发现可在不受以上所述的常规方法的限制情况下，实现API压实性的改进。
以下列出了配制、测量和评价API、赋形剂和片剂的各种性能所使用的各种概念和技术的定义和非限制性说明。
术语“AI”是指活性成分。
术语“API”是指活性药物成分。“API”也可称为AI“材料”、“活性剂”或“MMPI”(基质金属蛋白酶抑制剂)。
术语“原样(asis)”(当指“AI”、“API”、“活性剂”、“MMPI”或“材料”时)是指AI、API、活性剂、MMPI或材料没有经历加工如机械粉碎或碾磨。
术语“赋形剂”是指除AI之外的所有成分。本发明方法中所使用的赋形剂应当包括，但不限于在Handbook of PharmaceuticalExcipients，第2版，A.Wade和P.Weller编缉，1994，AmericanPharmaceutical Association(在此引入作为参考)中所述的那些。为了制备含一种或多种活性成分的固体剂型，常需要材料(它将被压缩到剂型中)拥有某些物理特征，这些特征适合于以这一方式加工。特别地，待压缩的材料必须自由流动，必须被润滑，和重要的是，必须拥有充足的内聚力，以确保固体剂型在压缩之后保持完整。
术语“高活性成分含量”是指片剂内的活性成分的量高于在没有使用此处所述的新工艺情况下通常可实现的活性成分的量。
术语“片剂”是指固体剂型，它含有AI。它优选为含有API的药物片剂。形成片剂的通用方法对本领域的技术人员来说应当是显而易见的；然而，以下是片剂的典型形成和设备、性能以及形成片剂所使用的材料的非限制性说明。
在压片机上，向待制片的材料施加压力，形成片剂。压片机包括从底部装配到模头内的下部冲头和具有相应形状和尺寸的上部冲头，其中在制片材料填充模腔之后上部冲头从顶部进入模腔。通过在下部和上部冲头上施加压力，形成片剂。为了确保模头的均匀填充和材料从材料源例如进料斗中连续移动，材料自由流动到模头内的能力是重要的。在固体剂型的制备中，材料的润滑性是关键的，这是因为压缩材料必须容易地从冲头面中喷出。
由于大多数药物不具有或仅具有这些性能中的一些，所以为了赋予待压缩成固体剂型的材料这些所需的特征，已开发出片剂的配制方法。典型地，待压缩成固体剂型的材料包括一种或多种赋形剂，赋形剂赋予正被配制成剂型的药物自由流动、润滑和内聚性能。
典型地添加润滑剂，避免被制片的材料粘着于冲头上。常用的润滑剂包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。这种润滑剂通常以小于2重量％的用量包括在最终制片的产品内。
除了润滑剂之外，固体剂型常含有稀释剂。为了增加待制片的材料的容重，常添加稀释剂，以便使片剂具有适于压缩的粒度。在药物剂量相对小的情况下，这常常是必须的。对于配制剂的机械性能来说，在具有高药物负荷的剂型中所使用的赋形剂的选择是重要的。例如，若以大于50％的浓度使用API，则可能需要通过使用易延展的赋形剂来平衡。相反，若API是易延展的，则人们可能想到使用使配方成为速度敏感性的机率最小的赋形剂。
在固体剂型中另一类常用的赋形剂是粘合剂。粘合剂是赋予粉状材料粘结性质的试剂。常用的粘合剂包括淀粉和糖类如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
为了确保最终制备的压缩的固体剂型在使用环境(如胃肠道)中具有可接受的崩解速率，常包括崩解剂。典型的崩解剂包括淀粉衍生物、羧甲基纤维素的盐和聚乙烯吡咯烷酮的交联聚合物。
在压缩之前，有三种通用方法制备包括在固体剂型内的材料(1)干燥粒化；(2)直接压缩；和(3)湿法粒化。
在成分之一，或药物或稀释剂具有制片用的充足粘合性能的情况下，可利用干燥粒化方法。该方法包括混合各成分，击压或辊压各成分，干燥筛分、润滑并最后压缩各成分。
在直接压缩中，直接压缩包括在固体剂型内的粉状材料，而没有改变材料本身的物理性质。
湿法粒化方法包括在例如夹壁掺混机或双锥体掺混机中，混合将掺入到剂型内的粉剂，之后将粘合剂溶液加入到混合粉末内，获得粒料。之后，例如在6目或8目的筛网中筛分潮湿的物质，然后例如通过托盘式干燥，使用流化床干燥机、喷雾干燥机、射频干燥机、微波、真空或红外干燥机干燥。干燥筛分、润滑并最后压缩干燥的粒料。
使用直接压缩典型地限于那些情况，即在药物或活性成分具有形成药学上可接受的片剂所要求的必需的结晶结构和物理特征的情况。另一方面，本领域公知包括一种或多种赋形剂，赋形剂使直接压缩方法适合于不具有必需物理性能的药物或活性成分。对于其中将以相对高剂量施用药物本身(例如药物本身包括大部分的总片剂重量)的固体剂型来说，需要药物本身具有被直接压缩的成分用的足够物理特征(例如粘合性)。
制造工艺的合理选择必须基于活性成分的变形机理。例如，避免具有非常脆材料的干燥粒料，同时选择湿法粒化，以便克服弹性问题。
然而，典型地，将赋形剂添加到制剂中，在整体上赋予待压缩的材料良好的流动和压缩特征。通过预-加工步骤如湿法粒化、击压或辊压、喷雾干燥、球化或结晶，将这些性能赋予这些赋形剂。可用的直接压缩赋形剂特别地包括纤维素、糖类和二水合磷酸二钙的加工形式。
加工的纤维素、微晶纤维素作为固体剂型的直接压缩载体被广泛用于药物工业中。微晶纤维素以商品名EMCOCELTM商购于EdwardMendell Co.，Inc和以AvicelTM获自FMC Corp.。与其它的直接压缩赋形剂相比，通常认为微晶纤维素显示出优异的压缩性和崩解性能。
商业上可行的片剂的优选尺寸的下限侧(约100mg)受到患者握持它的能力限制，和上限侧(约800mg)受到吞咽的容易程度限制。这些重量假定平均密度(0.3g/ml-0.6g/ml)的制剂。理想的片剂重量范围是200mg-400mg。优选的制剂将拥有良好的流动和良好的压实性的理想性能，但同时要求最小量的赋形剂来克服API物理性能方面的任何缺陷。因此，有利地使API尽可能多地具有所需的性能。
一般地，为了形成含AI的片剂，在有限的空间内，使给定重量的粉末层(由AI或它与赋形剂的混合物组成)经历压缩压力，如在上部和下部冲头之间的模头内时，它经历体积下降，这导致固结，从而形成片剂。可由所得片剂的尺寸测量由于施加的压力而出现的体积变化。在施加的压力范围内体积变化的程度代表材料所经历的压缩或体积下降的程度。类似地，相对于压力，体积变化的斜率或应答代表粉末的压缩性。通过体积下降工艺(或者塑性变形或者脆性断裂)产生的新鲜表面在颗粒间的粘合变得活化的间隙处紧密接触，从而导致出现固结，这些粘合可以或者是分子间力或者是弱的分散力，这取决于接触点的邻接和在它们周围存在的化学环境。固结的粉末层，现为片剂，当经历机械应力时，它自己的强度允许耐受断裂或进一步的变形。可根据拉伸试验方便地测量片剂的强度。在“拉伸试验”中，片剂在与它的具有最长的宽/径平面相垂直的方向上经受应力。根据该试验所测量的强度称为片剂的“拉伸强度”。
API粉剂通常随着压缩压力的增加，显示出较大程度的固结。然而，基本上不可能生产不含空气，即具有100％固体物质的压制品。随着固结增加，一般地所生产的压制品的拉伸强度增加。随着压缩压力增加而强度增加(斜率)的测量用作材料对压缩压力或“压实性”的应答能力的测量。也可通过测量前一语句中所述的这一图解(profile)曲线下的面积，来监控压缩的程度。
通过设计那些性能来完成本发明，所述性能提高待压缩的API材料的压实性。可系统地研究数个结晶参数对材料压缩压实性的影响。这些结晶参数的实例包括，但不限于声处理、晶种尺寸、晶种用量、反溶剂(antisolvent)的体积、结晶温度、冷却曲线、搅拌速率以及本领域技术人员已知的其它参数。一般地，结晶过程牵涉成核和生长二者。在图1中示出了它们对过饱和的经验关系，图1是随过饱和变化的成核(均匀，没有晶种的；曲线A)和生长速率(曲线B)的示意性代表。控制结晶过程的一种方式是控制过饱和度。例如，若需要大的粒度，则可降低过饱和度，并因此降低成核速率，并且在充当成核剂的已有晶体上，使在溶液内的材料结晶/沉积。另一方面，若需要小的粒度，则较高的过饱和度通常迫使成核速率增加，和因此溶液内的材料优先引发成核和启动新的晶体团。晶体的形状(形态)或晶体的结晶习惯可能会，也可能不会因这一改变而变化，这取决于所用的材料。通过控制过饱和度，可能控制最终产品AI的压实性。
改良结晶过程的另一方式是通过引入更多的晶种提高成核，或通过根本不使用晶种来阻止成核，和对于特定的过饱和度来说，改变成核和生长之间的平衡。对于具有极慢或快的成核速率的材料来说，该方法特别有用。
例如，在成核缓慢且仅存在少量晶种的结晶体系中，过饱和度倾向于驱动溶液内的材料在晶种上生长，而不是引发新的晶体。一旦结晶完成，结果将是较大的晶体。尽管存在可能影响粒子形态并因此影响其性能的其它因素(如不同溶剂的选择)，但使用过量晶种肯定提供强有力的工具来控制粒度，并因此控制产品的压实性。
提供图2作为非限制性的辅助手段，帮助理解增加API压实性的全面方法。正因为如此，图2示出了反馈环路，其中使用机械试验，如此处所述的片剂指数程序(procedure)，评价API粒子或AI与赋形剂的混合物的变形机理。此外，使用其它技术如此处所述的压缩性和压实性实验，帮助鉴定在压缩应力下AI是否主要是脆性还是延性。若发现AI是脆性的，则使用此处所述的方法改变结晶过程，以便通过改变晶体形态/尺寸/形状/表面积/表面能，来实现最大的压缩性和压实性。若确定AI易延展，但显示出低的拉伸强度，则采取改变结晶过程的路线，以实现最大的压实性。然而，若拉伸强度没有问题，但粘弹性有问题，则可在如何使晶体变得更硬的条件下(如高温处理等)进行结晶方法。然后通过反馈环路，再次评价改良的晶体和所得粉末的机械性能，直到实现所需的性能。
本发明提供一种含高活性成分含量的片剂，其中所述活性成分具有通式(I) 其中R1是C1-7烷基、C2-6烯基、C1-6烷基-芳基、芳基、C1-6烷基-杂芳基、杂芳基或C1-6烷基-AR9，其中A为O、NR9或S(O)m，其中m＝0-2，和R9是H，C1-4烷基、芳基、杂芳基、C1-4烷基-芳基或C1-4烷基-杂芳基；若A＝NR9，则基团R9可以相同或相异，R2是H或C1-6烷基；R3是基团R6，其中Alk是C1-6烷基或C2-6烯基，和n为0或1；X是杂芳基或基团CONR4R5，其中R4是H或C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、(C3-6)环烷基、C1-6烷基-(C3-6)环烷基、杂环(C4-6)烷基或C1-6烷基-杂环(C4-6)烷基和R5是H或C1-5烷基；NR4R5也可形成环；R7是H或基团R10CO，其中R10是C1-4烷基、(C1-4烷基)芳基、(C1-6烷基)杂芳基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6烯基芳基、芳基或杂芳基；R8和R16相同或相异，并各自为C1-4烷基R11，R16也可以是H；R6代表AR9或(C3-6)环烷基、(C3-6)环烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧芳基、苄氧基芳基、芳基、杂芳基、(C1-3烷基)杂芳基、(C1-3烷基)芳基、C1-6烷基-COOR9、C1-6烷基-NHR10、CONHR10、NHCO2R10、NHSO2R10、NHCOR10、脒或胍；R11为COR13、NHCOR13或任何一个下述基团 其中p和q各自为0或1，并且可相同或相异，但当p＝q＝1时，y不能为H；R和S各自为CH或N，并且可相同或相异；W为O、S(O)m(其中m＝0、1或2)或NR12；Y和Z各自为H或C0-4烷基R14，其中R14为NHR2、N(R2)2(其中各R2可以相同或相异)、COOR2、CONHR2、NHCO2R2(其中R2不为H)、NHSO2R2(其中R2不为H)或NHCOR2；Z可连接到环上的任何位置；R12为H、C1-4烷基、COR9、CO2R9(其中R9不为H)、CONHR9或SO2R9(其中R9不为H)；R13为(C1-4烷基)R15；R15为N(R2)2(其中各R9可相同或相异)、CO2R9、CONHR9、CON(R9)2(其中各R9可相同或相异)或SO2R9(其中R9不为H)、邻苯二酰亚氨基或如上所定义的下述基团
及其盐、溶剂化物和水合物。
典型地，高活性成分的含量是大于组合物的35％。优选高活性成分的含量是大于50％，更优选大于60％，甚至更优选大于70％，仍更优选大于80％，最优选大于90％。
在优选的实施方案中，AI是分子式I的化合物，其中X是CONR4R5；R4是H、烷基或芳基；R6不是脒或胍胺；R11不是NHCOR13或最后给定的基团；R15不是N(R2)2或最后给定的基团；和R16为H。
在优选的实施方案中，AI是选自下述中的式I的化合物[(2S)-硫烷基(Sulfanyl)-5-[(N，N-二甲氨基)乙酰基]氨基戊酰基-L-亮氨酰基-L-叔亮氨酸(tert-leucine)]N-甲基酰胺；和[(2S)-硫烷基-5-[(N-甲氨基)乙酰基]氨基戊酰基-L-亮氨酰基-L-叔亮氨酸]N-甲基酰胺；在优选的实施方案中，AI是选自下述中的式I的化合物[(2S)-乙酰硫基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-亮氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；[(2S)-乙酰硫基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-(S-甲基)半胱氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；[(2S)-乙酰硫基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-正缬氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-亮氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-(S-甲基)半胱氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；和
N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-正缬氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺。
在优选的实施方案中，AI是以单一对映体或非对映体或这些异构体的混合物形式存在的式I的化合物。
在优选的实施方案中，AI是式I的化合物，其中由NR4R5形成的环是吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代。
在优选的实施方案中，AI是含式I的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
在优选的实施方案中，片剂是如上所述的药物组合物，其中配制所述药物组合物，通过选自口服给药、局部给药、肠胃外给药、吸入给药和直肠给药中的常规途径给人类或动物施用。
在优选的实施方案中，片剂是药物组合物，它用于治疗人类或动物与基质金属蛋白酶有关的疾病或通过TNF.α或L-选择蛋白sheddase介导的疾病，其中片剂包括治疗有效量的式I的化合物。
在优选的实施方案中，片剂是药物组合物，它用于治疗选自癌症、炎症和炎性疾病、组织退化、牙周病、眼病、皮肤病、发烧、心血管效应、出血、凝结和急性期应答、恶病质和厌食症、急性感染、HIV感染、休克状态、移植物抗宿主反应、自身免疫疾病、再灌注损伤、脑膜炎和偏头痛的疾病。
在优选的实施方案中，片剂是药物组合物，它用于治疗选自肿瘤生长、血管生成、肿瘤入侵和扩散、转移、恶性腹水和恶性肿瘤性胸腔积液的疾病。
在优选的实施方案中，片剂是药物组合物，它用于治疗选自类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘、多发性硬化症、神经退化、阿尔茨海默动脉硬化、中风、血管炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的疾病。
在优选的实施方案中，片剂是药物组合物，它用于治疗选自角膜溃疡、视网膜病变和外科伤口治愈的疾病。
在优选的实施方案中，片剂是药物组合物，它用于治疗选自牛皮癣、特应性皮炎、慢性溃疡和大疱性表皮松解症的疾病。
在优选的实施方案中，片剂是药物组合物，它用于治疗选自牙周炎和牙龈炎的疾病。
在优选的实施方案中，片剂是药物组合物，它用于治疗选自鼻炎、变应性结膜炎、湿疹和过敏反应的疾病。
在优选的实施方案中，片剂是药物组合物，它用于治疗选自再狭窄、充血性心力衰竭、子宫内膜异位和动脉硬化以及endosclerosis的疾病。
在优选的实施方案中，片剂是药物组合物，它用于治疗骨关节炎。
在优选的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，它包括至少35％具有下述结构的活性成分 其对映体、非对映体、药学上可接受的盐、水合物、前药和溶剂化物。已证明该化合物是有效的基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI)以及肿瘤坏死因子α(TNFα)。基质金属蛋白酶的实例包括胶原酶和溶基质素(参见PCT国际专利公开WO97/12902和US专利5981490，这两篇均引入本文作为参考)。本发明可进一步包括至少一种赋形剂。
在优选的实施方案中，活性成分构成组合物的至少50％。在另一优选的实施方案中，活性成分构成组合物的至少60％。在另一优选的实施方案中，活性成分构成组合物的至少70％。在再一优选的实施方案中，活性成分构成组合物的至少80％。在另一实施方案中，活性成分构成组合物的至少90％。
在优选的实施方案中，赋形剂选自微晶纤维素、淀粉甘醇酸钠、二氧化硅和硬脂酸镁。在进一步优选的实施方案中，活性成分是组合物的约50-90％。
以上所述的所有组合物可进一步包括微晶纤维素、淀粉甘醇酸钠、二氧化硅和硬脂酸镁。
在进一步优选的实施方案中，活性成分是组合物的约70-90％。
在再一优选的实施方案中，所述活性成分为组合物的约80％；所述微晶纤维素为组合物的约13％；所述淀粉甘醇酸钠为组合物的约5％；所述二氧化硅为约1.25％；和所述硬脂酸镁为约0.75％。
在优选的实施方案中，药物组合物呈固体剂型。在另一优选的实施方案中，所述药物组合物为片剂。在再一优选的实施方案中，药物组合物是口服片剂。
在优选的实施方案中，组合物进一步包括至少一种具有所需机械性能的赋形剂。如此选择的赋形剂应当具有高的压缩性、高的压实性、高的粘合指数和低的脆性断裂指数。本文中描述了确定这些性能的方法。优选的赋形剂包括微晶纤维素、淀粉甘醇酸钠、二氧化硅和硬脂酸镁。其它优选的赋形剂包括乳糖、麦芽糖糊精、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖、磷酸钙；崩解剂交联甲羧纤维素钠、Crospovidone、预凝胶化淀粉；润滑剂硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠；和助流剂、滑石。
实施例1高API角荷(80％)的口服片剂剂型的生产本发明所使用的API具有下述结构 该API和制造该API的步骤充分公开于美国专利5981490、WO97/12902和2001年9月24日申请的悬而未决的美国专利申请序列No.09/961932中，所有这些文献在此引入作为参考。该API在此处也用它的化学文摘系统命名法来命名，即N-[(2S)-2-巯基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁基]-L-亮氨酰基-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺(化学文摘序列号259188-38-0)。
由于该API材料的独特结构，通过单晶x-射线，观察并分析至少4个不同组的晶体结构(形式4、5、6、7)。发现正交形5和单斜晶形7(二者均是溶剂化物)具有含溶剂空腔的类似分子构型，所述溶剂空腔可容纳CHCl3、IPA、丙酮和MEK等。正交形6由一组同构(1∶1)的溶剂化物组成，它容纳溶剂如EtOAc、丙酮和MEK。在这四种晶体结构之外的形式4(去溶剂化的三斜晶形)是在固态下唯一一种不转化/分解成其它晶体结构的形式，并因此选择它用于研究。各种溶剂的可行性、多晶型物的控制和工艺的耐久性对API结晶影响的详细研究，可得出结论所选择的形式能一致地生产并在iPrOAc(或BuOAc)/庚烷(或环己烷)中保持稳定，在它之后，发展并完成在iPrOAc/庚烷溶剂体系中可重复的结晶步骤。该步骤，与倒数第二个化合物(化学文摘系统命名(αS)-α-(苯甲酰硫基)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷丁酰基-L-亮氨酰基-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺)的氨解一起成功地清除了非所需的副产物/杂质如α，α’-二硫代双[N-[1-[[[2，2-二甲基-1-[(甲氨基)羰基]丙基]氨基]羰基]-3-甲基丁基]-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷丁酰胺](它是该API的S，S’-二聚体)。表1进一步描述了结晶步骤。
表1在iPrOAc/庚烷溶剂体系中该API的初步结晶步骤
以下说明了如何通过控制结晶参数改进API(N-[(2S)-2-巯基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁基]-L-亮氨酰基-N，3-二甲基-L-缬氨酰胺)的压实性。
采用表1列出的步骤中所述的结晶参数和放入晶种的条件(以0.1-0.2％使用“原样”的API)作为改性的起始点。通过将步骤3(表1)的溶剂/反溶剂(乙酸异丙酯/庚烷)从1.67变为1.0和将容器温度从80℃变为50℃，和过饱和度增加5个因子(从约3.5增加到约17.5)。由这些条件制造的材料通常是聚集体，而聚集体是通过一簇初级晶体加上将这些晶体胶在一起的连接材料形成的。
在低的过饱和度下，获得具有大初级晶体(即大的)的大聚集体(500-1000μm)。在高的过饱和度下，该步骤生成具有较小初级晶体的小聚集体(200-300μm)。这与其它结晶体系是一致的，其中成核是速度限制的，其中高过饱和度有利于形成聚集体和中等过饱和度导致初级(elementary)晶体。一般地，这些聚集的材料的压实性相当差和难以进行大规模的高速片剂制造。另外，聚集过程通常夹杂一定量的母液在聚集体内，因此残留希望通过结晶来清除的杂质(参见，K.Funakoshi，H.Takiyama，和M.Matsuoka，“AgglomerationKinetics and Product Purity of Sodium Chloride Crystals inBatch Crystallization”，Journal of Chemical Engineering ofJapan，Vol.33，No.2,267-272页，2000，在此引入作为参考)。因此，观察到由以上所述的批料生产的较低纯度的材料。因此不能进一步继续过饱和度的控制。然而，由结晶工艺获得非常宝贵的信息-对于该API来说，成核是结晶的速率限制步骤。这通过两个事实来证明(1)聚集体的形成-典型地当晶核形成处于瓶颈状态时。
(2)结晶工艺的观察-在步骤(4)(表1)中添加晶种后，需要花费大于1小时的时间使反应混合物变为精细和白色的料浆，这远比使用晶种在20分钟之内通常发生结晶的常规化合物慢得多。
此外，在成核速率快的其它化合物的结晶中，仍然完全可能使用过饱和的控制。
为了促进在API结晶中的成核和防止生长，人工地在成核位置引入过量的晶种。尽管目前的方法不涉及放入晶种，但晶种负荷(0.1-0.2重量％“原样”的药物)不足以有效降低过饱和以及维持成核与生长速率之间的不平衡。因此，形成压实性差的聚集体或较大尺寸的基本晶体。通过增加晶种负荷，来显著改进成核程度。
以许多方式引入更多的成核中心。
1.增加晶种负荷在100Kg的规模上，使用在1.5％的晶种负荷下的“原样”的材料，由80％的本体药物(bulk drug)和20％的赋形剂组成的粉剂掺混物的压实性从代表性的1.4-1.7kPa/Mpa(具有0.1％的晶种负荷)翻倍为2.8-3.4kPa/Mpa。作为另一实例(在50g的规模上)，用5％大聚集体作为晶种的结晶，粉剂掺混物的压实性升高到3.65kPa/Mpa。
2.晶种粒度的降低对于相同量的晶种负荷(按重量计)来说，较小的晶种显然代表更多的成核中心。评价了数种尺寸降低的策略。通过各种粉碎方法得到的晶种的平均粒度按照以下顺序降低喷气-研磨的晶种＞从研碎的晶种批料中结晶得到的晶种＞球磨晶种＞研碎的晶种。
在使用1％研磨过的晶种重结晶50g样品之后，产品的压实性以下述相反的顺序增加(即较小的晶种产生具有改进压缩的API)喷气-研磨的晶种(4.2kPa/Mpa)＜从研碎的晶种批料中结晶得到的晶种(5.3kPa/Mpa)＜球磨晶种(5.9kPa/Mpa)＜研碎的晶种(10.5kPa/Mpa)。
3.晶种负荷和尺寸的结合50g样品的实例是i)1.5％球磨的晶种-7.0kPa/Mpaii)4％研碎的晶种-14.4kPa/Mpa-比通过目前方法得到的材料几乎改进10倍iii)5％研碎的晶种-12.6kPa/Mpa除了上述促进成核的策略之外，一系列研究进一步证明声处理有助于引发二次成核，因此甚至进一步改进产品的压实性。用1％研碎的晶种结晶得到的API，在无和有声处理的情况下，分别显示出10.5kPa/Mpa和12.3kPa/Mpa的压实性。
为了评价通过改良结晶工艺得到的所有API批次的压缩性和压实性，通过在转鼓式混合机中混合5分钟，制备80％API、19.5％微晶纤维素和0.5％的硬脂酸镁的共混物。然后，在Instron(UniversalStress-Strain Analyzer)上，使用0.5英寸直径的工具(上部和下部冲头和模头)，以100mm/min的速度，各以5、10、15、20和25kN的压缩力压缩各混合物，各自得到三块重复的片剂。使用数字型Vernier卡尺测量片剂的尺寸，使用Erweka硬度测试机测量片剂的强度。可根据被压缩的混合物的真密度校正得到的片剂尺寸来计算片剂的体积。通过在各压缩压力下得到的片剂的固体分数对各压缩压力作图，得到压缩性曲线。在该曲线下的面积代表体积的降低程度。对于片剂的面积，校正片剂破裂所要求的力，以获得拉伸强度值。拉伸强度对压缩压力所作的曲线的斜率代表材料的压实性，同时在拉伸强度对片剂的固体分数所作的曲线下的面积代表材料的压缩或韧性程度。
为了表征API的形变机理，评价了Hiestand的片剂指数(参见，E.N.Hiestand和D.P.Smith，Powder Technology，38,145-159页(1984)，在此引入作为参考)。采用与Pharmacia and Upjohn公司的E.N.Hiestand所改进的相同步骤，评价API的形变性能。简而言之，使用三轴释压Loomis Engineering压片机，制备正方形的压制品(1.97cm2)。该三轴压片机在三维方向上促进压缩压力降低，这与单轴压片机中的二维方向相反。因此，它使在压制品边缘处产生的剪切应力最小，而剪切应力可导致关于压制品拉伸强度的错误信息。通过三轴释压，可能得到基本上完美的压制品。使用如上所述的步骤压缩API，产生相对密度或固体分数为0.85的压制品。然后在Instron应力-应变分析仪上，以约0.8mm/min的十字头速度，测试压制品的拉伸强度。该速度使得在峰值应力与峰值应力的1/e倍之间的时间不变，恒定为10秒。使用在与Instron的那些压板垂直的平面内，引发压制品断裂所需要的峰值应力，如下所示地计算拉伸强度σ=2Flb]]>其中σ是所计算的拉伸强度，和F是在压制品内引发裂纹扩散所需要的力，和l与b分别是压制品的长度与宽度。在结晶工艺过程中，用0.2％w/w晶种制备的MMPI lot#1(也称为lot#N005B)显示在固体分数为0.85下制备的正方形压制品，拉伸强度值为90.46N/cm2±5.33N/cm2。一旦优化结晶条件(1.5％w/w小尺寸的晶种)，lot#2(也称为lot#R0082)显示出，对于在固体分数为0.85下制备的正方形压制品来说，拉伸强度值为181.90N/cm2±9.16N/cm2。显然，用优化的结晶条件制造的API批次，在拉伸强度方面增加2倍。
类似地，使用三轴释压压片机和上部冲头(它具有在它的表面上负载直径为1mm的冲子弹簧(spring))，测量所制备的具有放大裂纹的正方形压制品的拉伸强度。该冲子促进直径为1mm的孔引入到压制品的中心内。使用带和不带孔的压制品的拉伸强度值，如下所示评价材料的脆性断裂指数(BFI)BFI=[σTσT0-1]÷2]]>
其中，σT是在中心处没有孔的正方形压制品的拉伸强度，和σT0是在中心处带有1mm孔的正方形压制品的拉伸强度，其中孔起应力集中器的作用。发现API，Lot#1的BFI值为0.14±0.03。类似地，发现API，Lot#2的BFI值为0.20±0.02。API显示出脆性断裂指数处于整个(BFI)范围的下限侧，其范围为0-1。数值0表明材料在应力下具有非常小的倾向显示出脆性断裂，这是由于适应因裂纹导致的表面应力的塑性形变占主导所致。另一方面，BFI值为1表明在压制品扩大裂纹生长过程中通过压制品的其余部分，材料不能适应在中心和裂纹内的应力集中。因此，可得出结论，因API的形变机理，所以API显示出非常小的脆性断裂倾向。
然后使用在Tablet Idices11中所述的摆锤式冲击装置，对正方形压制品(没有孔)进行动态凹痕硬度评价。记录在摆球冲击压制品时的速度以及摆球从压制品处回弹时的速度。利用促进计算凹痕的弦半径的表面分析仪，测量通过以上所述的步骤在压制品表面上制造的凹痕。然后使用这些测量结果，利用以下所述的公式，计算材料的动态凹痕硬度H=4mgrhrπa4(hihr-38)]]>其中m和r分别是硬度计球的质量和半径，hi与hr分别是弹入(inbound)和回弹高度，a是在压制品表面上产生的凹痕的弦半径。G是重力加速度。发现API，Lot#1的动态凹痕硬度值为35.8MN/m2±6.2MN/m2。该数值比标准的可压缩填料Avicel PH 102的数值(它的硬度为352MN/m2)低得多。这表明MMPI是一种非常韧性的材料。Lot#2的硬度值为52.9MN/m2±8.2MN/m2。得自最佳结晶工艺的材料的硬度的增加没有足够显著地改变较早时得出的关于其韧性的结论。
可根据拉伸强度测量结果以及上述的动态凹痕硬度测量结果，利用以下所示的公式，计算材料的粘合指数BI＝σ/H
发现所述API的粘合指数为0.025±0.001。当今观察到的最高粘合指数值是微晶纤维素Avicel PH 101的值，它为0.04。Lot#2的粘合指数为0.034±0.001。这表明所述API主要是一种韧性材料。
该实施例导致形成具有非常高API负荷的片剂(80％w/w)。表2列出了片剂IS的最终组成。
表2
权利要求
1.一种含高活性成分含量的片剂，其中所述活性成分具有下述通式(I) 其中R1是C1-7烷基、C2-6烯基、C1-6烷基-芳基、芳基、C1-6烷基-杂芳基、杂芳基或C1-6烷基-AR9基团，其中A为O、NR9或S(O)m，其中m＝0-2，和R9是H，C1-4烷基、芳基、杂芳基、C1-4烷基-芳基或C1-4烷基-杂芳基；若A＝NR9，则R9基团可以相同或相异，R2是H或C1-6烷基；R3是R6基团，其中Alk是C1-6烷基或C2-6烯基，和n为0或1；X是杂芳基或基团CONR4R5，其中R4是H或C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、(C3-6)环烷基、C1-6烷基-(C3-6)环烷基、杂环(C4-6)烷基或C1-6烷基-杂环(C4-6)烷基和R5是H或C1-6烷基；NR4R5也可形成环；R7是H或基团R10CO，其中R10是C1-4烷基、(C1-4烷基)芳基、(C1-6烷基)杂芳基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基-C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6烯基芳基、芳基或杂芳基；R8和R16相同或相异，并且各自为C1-4烷基R11，R16也可以是H；R6代表AR9或(C3-6)环烷基、(C3-6)环烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基芳基、苄氧基芳基、芳基、杂芳基、(C1-3烷基)杂芳基、(C1-3烷基)芳基、C1-6烷基-COOR9、C1-6烷基-NHR10、CONHR10、NHCO2R10、NHSO2R10、NHCOR10、脒或胍；R11为COR13、NHCOR13或任何下述基团 其中p和q各自为0或1并且可相同或相异，但当p＝q＝1时，Y不能为H；R和S各自为CH或N并且可相同或相异；W为O、S(O)m，其中m＝0、1或2，或NR12；Y和Z各自为H或C0-4烷基R14，其中R14为NHR2、N(R2)2(其中各R2可以相同或相异)、COOR2、CONHR2、NHCO2R2(其中R2不为H)、NHSO2R2(其中R2不为H)或NHCOR2；Z可连接到环上的任何位置；R12为H、C1-4烷基、COR9、CO2R9(其中R9不为H)、CONHR9或SO2R9(其中R9不为H)；R13为(C1-4烷基)R15；R15为N(R2)2(其中各R9可相同或相异)、CO2R9、CONHR9、CON(R9)2(其中各R9可相同或相异)或SO2R9(其中R9不为H)、邻苯二酰亚氨基或如上所定义的下述基团 及其盐、溶剂化物和水合物。
2.权利要求1的片剂，其中所述活性成分的含量大于组合物的35％。
3.权利要求1的片剂，其中所述活性成分的含量为约50％-90％。
4.权利要求1的片剂，其中所述活性成分是式I的化合物，其中X是CONR4R5；R4是H、烷基或芳基；R6不是脒或胍；R11不是NHCOR13或最后给出的基团；R15不是N(R2)2或最后给出的基团；和R16是H。
5.权利要求1的片剂，其中所述活性成分是选自下述的式I的化合物[(2S)-硫烷基-5-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]氨基戊酰基-L-亮氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；[(2S)-硫烷基-5-[(N-甲氨基)乙酰基]氨基戊酰基-L-亮氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；[(2S)-乙酰硫基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-亮氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；[(2S)-乙酰硫基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-(S-甲基)半胱氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；[(2S)-乙酰硫基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-正缬氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-亮氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-(S-甲基)半胱氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺；和N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-正缬氨酰基-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺。
6.权利要求1的片剂，其中所述活性成分是式I的药物活性化合物，和该片剂进一步包含药学上可接受的稀释剂或载体。
7.一种药物组合物，它包含至少35％的具有下述结构的活性成分、它的对映体、非对映体、药学上可接受的盐、水合物、前药和溶剂化物
8.权利要求7的组合物，它进一步包含至少一种赋形剂。
9.权利要求7的组合物，其中所述活性成分占组合物的至少50％。
10.权利要求7的组合物，其中所述活性成分占组合物的至少60％。
11.权利要求7的组合物，其中所述活性成分占组合物的至少70％。
12.权利要求7的组合物，其中所述活性成分占组合物的至少80％。
13.权利要求8的组合物，其中所述赋形剂选自微晶纤维素、淀粉甘醇酸钠、二氧化硅和硬脂酸镁。
14.权利要求13的组合物，其中所述活性成分占组合物的约50-90％。
15.权利要求7的组合物，其进一步包含微晶纤维素、淀粉甘醇酸钠、二氧化硅和硬脂酸镁。
16.权利要求15的组合物，其中所述活性成分为组合物的约70-90％。
17.权利要求15的组合物，其中所述活性成分为组合物的约80％；所述微晶纤维素为组合物的约13％；所述淀粉甘醇酸钠为组合物的约5％；所述二氧化硅为约1.25％；和所述硬脂酸镁为约0.75％。
18.权利要求7的组合物，其中所述药物组合物呈固体剂型形式。
19.权利要求7的组合物，其中所述药物组合物是片剂。
20.权利要求7的组合物，其中所述药物组合物是口服片剂。
全文摘要
本发明涉及一种片剂，它含有与赋形剂相比，异乎寻常高百分数的活性成分。
文档编号A61K31/40GK1523981SQ02808994
公开日2004年8月25日 申请日期2002年4月23日 优先权日2001年4月26日
发明者O·L·斯普罗克尔, 赖佳仁, R·P·迪斯科迪亚, 魏正国, S·H·科塔里, 金秀真, O L 斯普罗克尔, 科塔里, 迪斯科迪亚 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司