专利名称：：用于结肠-特异性递送的口服药物制剂的制作方法用于结肠-特异性递送的口服药物制剂相关申请的交叉参考本专利申请要求基于2007年3月26日提交的美国临时申请号US60/907230的优先权，将该文献完整地引入本文作为参考。
背景技术：
：然而，就现有技术中的口服药物制剂而言，该药物制剂一般在胃中和小肠中崩解并且开始药物释放。因此，当目的在于全身作用而使用现有技术的药物制剂给药至大肠时，药物被消化酶降解在胃，小肠等中发生。作为结果，难以将足以产生全身作用的用量的药物递送入血液。另一方面，就靼向大肠局部区域的药物而言，包括用于炎性肠病的治疗剂，类固醇药等，现有技术中的药物制剂可以展示出全身副作用，其中药物在被吸收的同时通过小肠并且被递送入全身血流。特别是当进行治疗的炎症部位位于胃肠道下部时，药物从药物制剂中释放出来在非炎症部位的胃肠道上方开始并且药物被吸收入小肠等。作为结果，药物在炎症部位上的浓度低并且无法获得足够的药理学作用。就灌肠药物制剂用作炎性肠病的治疗手段的情况而言，患者的负担，包括从肛门插管的不适感成为问题。此外，在使用灌肠药物制剂给药后，患者需要维持特定的体位，诸如侧卧或俯伏身体姿势一定时间期限，以便使药物沿胃肠道壁广泛分布且由此灌肠药物制剂的给药方式通常是复杂的。因此，期待克服这类灌肠药物制剂等的缺陷并且能够更便利和有效地给药的药物制剂。作为上述药物制剂，已经检验了通过集中于改变胃肠道内部环境(pH)递送至结肠的药物制剂的研发。例如，在日本专利JP2821952，日本专利JP2967492和日本专利JP3185206中，披露了用于递送至结肠的口服片剂，该片剂可以对胃肠道内部的环境(pH)起反应并且在递送至结肠后释放药物。然而，在上述药物制剂中，难以获得药物制剂中的均匀包衣厚度。根据药物制剂形式的不同，药物制剂可以在具有较厚包衣层的部分上崩解，并且药物释放得比预计得早。当包衣厚度因胃肠道中施加于药物制剂上的物理力而改变时，药物制剂可以在被递送至结肠中靶向部位前崩解。就延緩包衣层溶解厚含药物的芯核崩解的情况而言，在药物充分释放前，药物制剂就可能从胃肠道中排出。如上所述，现有技术中用于递送至结肠的药物制剂在靶向部位导致药物浓度改变并且难以获得足够的局部浓度和药物吸收。因此，尚无获得指定治疗作用的实例。因此，可以认为具有将药物递送至结肠的优良能力的口服药物制剂仍然是期望的。
发明内容本发明人目前已经发现了具有将药物递送至结肠的极佳能力的新的口服药物制剂，本发明基于这一发现。因此，本发明的目的在于提供具有将药物递送至结肠的极佳能力的新的口服药物制剂。本发明将药物递送至结肠的口服药物制剂包含含有至少一种药学上可接受的媒介物(vehicle)的芯核；覆盖所述芯核和含有所述药物的内层；覆盖所述内层和舍有在不高于6.6的pH下可溶或可溶胀的阳离子聚合物的中间层；和覆盖所述中间层和含有在不低于7.G的pH下可溶的阴离子聚合物的外层。本发明的口服药物制剂可以对胃肠道中的轻度pH改变起反应，以便药物在大肠中精确释放。因此，本发明的口服药物制剂可以有利地得到应用的方面在于药物浓度在结肠中耙向部位的改变得到抑制并且获得充分的治疗作用。图1为表示本发明口服药物制剂形式的横截面图。图2为表示使用本发明口服药物制剂的溶出试验结果的示意图。图3为表示4吏用Entocort和Budenofalk的溶出试验结果的示意图。图4A为表示稳定性试验开始后一个月使用本发明口服药物制剂的溶出试验结果的示意图(样品1:具有53.6%重量的包衣量的中间层和32.3°/。重量的包衣量的外层的口服药物制剂)。图4B为稳定性试验开始后一个月使用本发明口服药物制剂的溶出试验结果的示意图(样品2:具有53.6。/。重量的包衣量的中间层和48.5%重量的包衣量的外层的口服药物制剂)。图5A为稳定性试验开始后两个月使用本发明口服药物制剂的溶出试验结果的示意图(样品1:具有53.6%重量的包衣量的中间层和32.3%重量的包衣量的外层的口服药物制剂)。图5B为稳定性试验开始后两个月使用本发明口服药物制剂的溶出试验结果的示意图(样品2:具有53.6%重量的包衣量的中间层和48.5%重量的包衣量的外层的口服药物制剂)。图6A为稳定性试验开始后三个月使用本发明口服药物制剂的溶出试验结果的示意图(样品1:具有53.6%重量的包衣量的中间层和32.3%重量的包衣量的外层的口服药物制剂)。图6B为稳定性试验开始后三个月使用本发明口服药物制剂的溶出试验结果的示意图(样品2:具有53.6%重量的包衣量的中间层和48.5%重量的包衣量的外层的口服药物制剂)。具体实施例方式本文所用的术语"烷基"意指直链，支链或环状烷基，优选直链烷基。口服药物制剂本发明的口服药物制剂如图1中所示，其特征在于它具有叠层结构，包含(1)芯核，(2)包含药物的内层，(3)包含在不高于6.6的pH下可溶或可溶胀的阳离子聚合物的中间层，(4)包含在不低于7.0的pH下可溶的阴离子聚合物的外层。此外，上述芯核优选为球形的。从使内层，中间层和外层厚度保持均匀的观点来看优选球形芯核。这类均匀包衣层为有利的方面在于它防止了药物制剂在薄包衣的部分中崩解和药物比预计早开始释放。此外，上述芯核的平均粒径可以适当选择，从而考虑到期望的药物制剂大小等，并且优选100~1000jam，更优选180~850jam，此外优选350~850jnm。内层本发明内层的特征在于它覆盖上述芯核并且包含药物。在本发明口服药物制剂中，药物均匀地分散在芯核周围。这类结构为有利的方面在于它防止药物因芯核不充分崩解导致的药物释放。此外，上述内层中的药物可以根据进行治疗的疾病的不同适当选择，并且其实例包括易于在胃和/或小肠中降解的肽药物，用于糖尿病的治疗剂，用于骨质疏松症的治疗剂，用于神经变性疾病的治疗剂，用于子宫内膜异位症的治疗剂，用于促进子宫收缩和/或分娩的治疗剂，诱导排卵的药物，用于肢端肥大症的治疗剂，用于生长激素替代疗法的活性剂，用于先兆流产的治疗剂，用于尿崩症的治疗剂，用于结肠直肠癌的治疗剂，乳杆菌属药物制剂，用于溃疡性结肠炎的治疗剂，用于免疫异常疾病的治疗剂，用于炎性肠病的治疗剂，诸如用于克罗恩病的治疗剂或用于过敏性结肠综合征的治疗剂；优选抗肿瘤药，抗生素，多肽，抗炎药，化疗剂，免疫抑制剂，类固醇药，维生素，轻泻药，多核苷酸(基因药物，诸如核酶，反义引物，RNAi，诱杀剂，适体等)，乳杆菌属药物制剂，用于溃疡性结肠炎的治疗剂，用于免疫异常疾病的治疗剂，用于克罗恩病的治疗剂或用于过敏性结肠综合征的治疗剂；更优选类固醇药。更具体地说，上述药物的优选实例包括人胰岛素，具有人胰岛素样作用的肽，曱状腺激素(PTH)，具有PTH-样作用的肽，人降《丐素，具有降钩素-样作用的肽，促甲状腺激素释放激素(TRH),他替瑞林水合物，促黄体素释放素(LH-RH)，醋酸戈舍瑞林，醋酸布舍瑞林，醋酸那法瑞林，催产素，人垂体促性腺素，醋酸奥曲肽，生长激素，人绒毛膜促性腺素，醋酸去氨加压素，5-氟尿嘧啶，博来霉素，去氧氟尿苷，替加氟，替加氟5-氨基水杨酸，柳氮磺吡啶，英夫利西单抗，布地奈德(budesonide)，丙酸氟替卡松，倍氯米松丙酸酯，地塞米松，醋酸地塞米松，棕榈酸地塞米松，地塞米松间磺基苯曱酸钠，地塞米松磷酸钠，曲安西龙，曲安奈德，氩化可的松，氲化可的松琥珀酸酯钠，醋酸氟氢可的松，泼尼松龙，泼尼松龙琥珀酸酯钠，强的松龙磷酸钠，倍氯米松丙酸S旨，倍他米松，倍他米松d-氯苯那敏马来酸，醋酸倍他米松倍他米松磷酸酯钠，倍他米松磷酸酯钠，甲泼尼龙，琥珀酸钠甲基强的松龙或醋酸甲基氢化泼尼松。此外，上述内层优选进一步包含包衣剂。该包衣剂可以在考虑药物特性，其释放速率等的情况下适当选择，并且优选水溶性聚合物，更优选选自如下成分中的至少一种聚乙烯吡咯烷酮，阿拉伯树胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，焦糖，羧甲基乙基纤维素，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，三醋精，普鲁兰，丙二醇，聚氧乙蹄-聚氧丙烯二醇，聚山梨醇酯，聚乙烯醇，聚乙二醇，甘露糖醇和淀粉糖浆；进一步优选聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮K12，聚乙烯吡咯烷酮K15，聚乙烯吡咯烷酮K17，聚乙烯吡咯烷酮K25，聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙烯吡咯烷酮K60，聚乙烯吡咯烷酮K90等)；进一步优选聚乙烯吡咯烷酮K25。此外，上述内层可以包含药学上可接受的添加剂，诸如增塑剂和粘合抑制剂。从通过包衣形成均匀层的观点来看优选应用这类添力口剂。在上述添加剂中，增塑剂的实例包括聚乙二醇，己二酸二辛酯，脂肪酸聚酯，环氧大豆油，环氧六氢邻苯二甲酸二酯，柠檬酸三乙酯，甘油，甘油脂肪酸酯，芝麻油，聚二甲硅氧烷二氧化硅混合物，D-山梨醇，中链脂肪酸甘油三酯，三醋精，衍生自玉米淀粉的糖醇溶液，蓖麻油，植物甾醇，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二辛酯，丁基邻苯二甲酰基丁基羟基乙酸酯，丙二醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇，聚山梨醇酯，聚乙二醇(聚乙二醇80，聚乙二醇400，聚乙二醇600,聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000等)，异丙基肉豆蔻酸，棉籽油-大豆油混合物，单硬脂酸甘油酯或异丙基亚油酸。粘合抑制剂的实例包括滑石粉，含水二氧化硅，轻质无水硅酸，结晶纤维素，合成硅酸铝，氧化钛，重无水硅酸，氢氧化铝镁(magnesiaaluminahydrate)，硬脂酸(硬脂酸钩，硬脂酸镁等)，磷酸三钓，玉米淀粉，偏硅酸铝镁或磷酸二钧颗粒。上述添加剂可以适当用于中间或外层，它们两层如下所述。此外，可以在考虑药物剂量和药物快速释放的情况下适当确定内层包衣的量，且优选为上述芯核重量的1~50%重量，更优选1~20%重量，进一步优选5~lG。/。重量。中间层和外层如下所述在考虑防止药物在胃或小肠pH下渗漏和促进药物在大肠pH下释放的情况下构成本发明的中间层和外层。中间层本发明中间层的特征在于它覆盖上述内层并且包含在不高于6.6的pH下可溶和可溶胀的阳离子聚合物。这类阳离子聚合物在结肠PH下可溶和可溶胀并且能够使药物释放作为对结肠pH的反应。在本发明的优选方式中，上述中间层中的阳离子聚合物在不高于6.4的pH下可溶或可溶胀。上述阳离子聚合物优选为(甲基)丙烯酸二Cl-C2烷氨基C2-C4烷基和选自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基，(甲基)丙烯酸一羟基C2-C4烷基单体及其组合的单元组成的共聚物，更优选甲基(甲基)丙烯酸酯丁基(甲基)丙烯酸酯.(甲基)丙烯酸二甲氨基乙基共聚物；进一步优选甲基丙烯酸曱酯.甲基丙烯酸丁酯.甲基丙烯酸二甲氨基乙基共聚物。这种甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸丁酯甲基丙烯酸二甲氨基乙基共说明书第8/14页聚物例如作为EUDRAGITE-IOO(注册商标)(DegussaCorporation,Germany,Dusseldorf)商购。此外，在不高于6.6的pH的条件持续时，可以在考虑到中间层快速溶出和溶胀的情况下适当确定中间层的包衣量，且优选占上述芯核和内层总重的15~75%重量优选30~60%重量，进一步优选45~55%重量。外层本发明外层的特征在于它覆盖上述中间层并且包含在不低于7.0的pH下可溶的阴离子聚合物。外层中的这类阴离子聚合物在胃的正常pH下不可溶，但在小肠pH下可溶。因此，可以用外层保护被中间层覆盖的芯核，直到到达结肠。上述外层中的阴离子聚合物优选为乙酸邻苯二曱酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酸丁二酸羟丙基曱基维素或(甲基)丙烯酸甲基(甲基)丙烯酸酯共聚物，更优选(甲基)丙烯酸甲基(曱基)丙烯酸酯共聚物，更优选曱基丙烯酸'甲基(甲基)丙烯酸酯共聚物。这种曱基丙烯酸曱基(曱基)丙烯酸酯共聚物例如作为B腿AGITS-IOO(注册商标)(DegussaCorporation,Germany,Dusseldorf)商购。此外，在不低于7.0的pH的条件持续时，可以在考虑到外层快速溶出和溶胀的情况下适当确定外层的包衣量，且优选为上述芯核和内层总重的15~70°/。重量，更优选25~65%重量，进一步优选30~50%重量。按照本发明更优选的实施方案，中间层中的阳离子聚合物为甲基(甲基)丙烯酸酯(曱基)丙烯酸丁酯二曱氨基乙基(甲基)丙烯酸酯共聚物；且外层中的阴离子聚合物为(甲基)丙烯酸'甲基(甲基)丙烯酸酯共聚物。按照本发明进一步优选的实施方案，中间层中的阳离子聚合物为曱基曱基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸丁酯二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物；且外层中的阴离子聚合物为甲基丙烯酸甲基(甲基)丙烯酸酯共聚物。药物制剂的形式本发明口服药物制剂为颗粒形式。从口服药物制剂崩解时间的波动性减小和在药物精确位于靶向部位的观点来看，颗粒形式为有利的。当上述口服药物制剂为颗粒时，可以在考虑到药物释放速率的情况下适当选择其平均粒径，且例如可以为200~2000Mm。生产方法在本发明口服药物制剂的生产过程中，首先制备包含药学上可接受的媒介物的芯核。可以通过公知的方法，诸如混合，制粒，干燥和颗粒过筛生产这种芯核，并且可以使用包含药学上可接受的媒介物的商购球形颗粒。随后使用通过将药物与包衣剂等均勻分散和溶于含水介质获得的内层包衣溶液包衣芯核并且干燥。含水介质的实例包括水，乙醇或其混合溶液。也优选将这种含水介质用于下述的中间层和外层。接下来使用通过将在不高于6.6的pH时可溶和可溶胀的阳离子聚合物溶于含水介质获得的中间层包衣溶液包衣覆盖了内层的上述芯核并且干燥。其次，使用在不低于7的pH时可溶的阴离子聚合物在含水介质中溶解得到的外层用包衣溶液，进行包衣覆盖了中间层和内层的上述芯核并且进一步干燥。由此可以获得本发明口服药物制剂。上述方法中用于包衣和干燥的条件可以由本领域技术人员根据药物和所用聚合物和包衣剂的特性等的不同适当确定。应用本发明口服药物制剂具有将药物递送至大肠的极佳能力并且在根据结肠中耙向部位的不同选择性递送药物方面为有利的。因此，优选使用本发明口服药物制剂以便将药物递送至升结肠，横结肠或降结肠。此外，可以根据选择药物的特性的不同适当确定使用本发明口服药物制剂进行治疗的疾病。进行这类治疗的这类疾病的实例包括炎性肠病等，优选糖尿病，骨质疏松症，神经变性疾病，子宫内膜异位症，子宫收缩和分娩无力，闭经，肢端肥大症，生长激素缺乏，先兆流产，尿崩症，结肠直肠癌，因乳杆菌属数量或功能下降导致的大肠功能下降，溃疡性结肠炎，免疫异常疾病，炎性疾病，诸如克罗恩病或过敏性结肠综合征；更优选溃疡性结肠炎，免疫异常疾病，克罗恩病或过敏性结肠综合征。实施例现在通过其实施例更具体地描述本发明。不过，本发明并不限于这些实施例。口服药物制剂1的生产作为口服药物制剂的芯核，选择具有500~710jiiffl粒径的500gNonpareil101(24/32)(由FreimdCorporation生产)。接下来制备内层的包衣溶液，如下准备该溶液。布地奈德1.16重量份(由CrystalParma(Italy)生产)PVPK25(由WakoPureChemical生产)1.16重量份滑石粉(由WakoPureChemical生产)4.65重量份水药典乙醇混合溶液(水/药典乙醇-2/8)93重量份使用涂层机(GranurexGX-20，由FreundCorporation生产)在预定条件下(转数400rpm,缝隙气量0.3m7min，排气量0.4m7min,供气温度40'C，排气温度40。C，喷射气压0.15MPa)将上述包衣溶液涂布在芯核上。通过这种包衣重量增加60g，相当于为包衣前芯核重量的12%重量。干燥覆盖了内层的由此获得的芯核并且用于如下操作。制备具有下列配方的中间层的包衣溶液。EUDRAGITS-100(DegussaCorporation)7重量份乙醇70重量份水19.5重量份滑石粉3.5重量份使用涂层机(GranurexGX-20,由FreundCorporation生产)在预定条件下(转数400rpm，缝隙气量0.3m7min,排气量0.4m7min,供气温度45。C,排气温度45'C，喷射气压0.15MPa)将上述中间层包衣溶液涂布在覆盖了内层的500g芯核上。芯核重量增加267.82g。通过这种包衣的重量增加相当于芯核和内层总重的53.6%重量。干燥覆盖了中间和内层的由此获得的芯核并且用于如下操作。制备具有如下配方的外层的包衣溶液。E蘭AGITS-100(DegussaCorporation)7重量份乙醇70重量份水18.8重量份滑石粉3.5重量份聚乙二醇60000.7重量份使用涂层机(GranurexGX-20，由FreundCorporation生产)在预定条件下(转数400rpm，缝隙气量0.3m7min，排气量0.4mVmin，供气温度45'C，排气温度45。C,喷射气压0.15MPa)将上述中间层包衣溶液涂布在覆盖了中间层和内层的500g芯核上。通过这种包衣的重量增加161.34g，相当于芯核，内层和中间层总重的32.3%重量。干燥覆盖了外层，中间层和内层的由此获得的芯核而得到口服药物制剂(下文称作"样品l")。口服药物制剂2的生产通过于上述样品1中所述相同的生产方法制备具有改变的中间和外层包衣量的样品2~9。口服药物制剂，包括样品l中中间层和外层的包衣重量如表1中所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>溶出试验就样品1和2的口服药物制剂而言，在下列条件下进行溶出试验。此外，作为参比样品，还对Entocort"主册商标'(AstraZeneca)和Budenofalk(注册商标)(Dr.FalkPharma)进行了溶出试验，两者均为商购的药物制剂。样品1和2就样品1和2而言，使用具有pHs1.2，7.4和6.4的测试溶液并且应用旋转篮筐法。首先将口服药物制剂各lg放入每个篮筐。然后将相当于胃中的胃液的pH1.2的日本药典级测试溶液(900ml)倾入试验溶液用的容器，以便检查药物释放120分钟。在这种情况中，温度为37。C且转数为200rpm。在30，60，90和120分钟的时间点，各自取5mL样品。在取样后，补充5ml具有pH1.2的日本药典级测试溶液。通过UPLC(由NihonWatersK.K.生产)检查每一样品溶液中的药物量。此外，当在篮箧下部分处附着气泡时，使用药刀除去气泡。接下来，将测试溶液改变成具有相当于小肠pH的pH7.4的溶液(使用Mcllvaine緩冲溶液调整；900ml;50mM磷酸二氢钠，25mM柠檬酸)并且通过如上所述的相同取样方式进一步检查药物释放120分钟的量。随后，将测试溶液改变成具有相当于大肠pH的pH6.4的最终溶液(使用Mcllvaine緩冲溶液调整；900ml;50mM磷酸二氢钠，25mM柠檬酸)并且通过如上所述的相同取样方式进一步检查药物释放120分钟的量。样品1和2的溶出试验的结果如图2中所示。在pH1.2下未观察到布地奈德从样品1和2中释》文，而在pH7.4时，布地奈德的释放量不超过0.3mg。另一方面，布地奈德的释放量在pH6.4时增加至不低于3.Omg，持续120分钟。稳定性试验将样品1和2放入设定在预定储存条件下的恒温恒湿器中，并且在l，2和3个月后取样以便进行溶出试验。作为上述储存条件，选择I(25。C,60%RH)，n(40X:，60%RH)和III(60°C，75%RH)。就样品1而言，稳定性试验开始后1个月的溶出试验结果如图4A中所示。就样品2而言，稳定性试验开始后1个月的溶出试验结果如图4B中所示。在所有储存条件下(I，II，III)，样品1和2中布地奈德的释放量在pHs1.2和7.4时不超过0.3mg。另一方面，在所有储存条件下，在pH6.4时，样品1和2中布地奈德的释放量增加至不低于3.5mg，持续120分钟。就样品1而言，稳定性试验开始后2个月的溶出试验结果如图5A中所示。就样品2而言，稳定性试验开始后3个月的溶出试验结果如图5B中所示。在所有储存条件下(I，II,III)，样品1和2中布地奈德的释放量在pHs1.2和7.4时不超过0.2mg。另一方面，在所有储存条件下，在pH6.4时，样品1和2中布地奈德的释放量增加至不低于2.5mg，持续120分钟。就样品1而言，稳定性试验开始后3个月的溶出试验结果如图6A中所示。就样品2而言，稳定性试验开始后3个月的溶出试验结果如图6B中所示。在所有储存条件下(I，II，III),样品1和2中布地奈德的释放量在pHs1.2和7.4时不超过0.25mg。另一方面，在所有储存条件下，在pH6.4时，样品1和2中布地奈德的释放量增加至不低于2.5mg，持续120分钟。正如图46中所示，在I(25。C，60%RH)，II(40。C,60%RH)和III(60。C，75。/。RH)中任意一个的条件下，观察到在相当于胃和小肠pH的pH时溶出不发生，而在相当于大肠pH的pH时发生药物释放的趋势。权利要求1.用于将药物递送至结肠的口服药物制剂，该制剂包含含有至少一种药学上可接受的媒介物的芯核；覆盖所述芯核和含有所述药物的内层；覆盖所述内层和含有在不高于6.6的pH时可溶或可溶胀的阳离子聚合物的中间层；和覆盖所述中间层和含有在不低于7.0的pH时可溶的阴离子聚合物的外层。2.权利要求1所述的口服药物制剂，其中所述的媒介物选自硅酸镁铝，硅酸钩，硅酸镁，轻质无水硅酸，结晶纤维素，结晶纤维素-羧甲基纤维素钠，合成硅酸铝，合成硅酸铝.羟丙基淀粉结晶纤维素，合成铝碳酸镁，小麦面粉，大米粉，稻米淀粉，乙酸邻苯二曱酸纤维素，p-环糊精，纯化蔗糖，低取代的羟丙基纤维素，葡聚糖，糊精，天然硅酸铝，玉米淀粉，乳糖，乳糖颗粒，蔗糖，蔗糖淀粉颗粒，马铃薯淀粉，半消化淀粉，微晶纤维素，羟丙基淀粉，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，部分a化淀粉，粉状糖和粉状纤维素.3.权利要求1所述的口服药物制剂，其中所述芯核为球形的。4.权利要求3所述的口服药物制剂，其中所述芯核的平均粒径在100~1000jum。5.权利要求1所述的口服药物制剂，其中所述药物为抗肿瘤药，抗生素，多肽，抗炎药，化疗剂，免疫抑制剂，类固醇药，维生素，轻泻药，多核苷酸，乳酸菌制剂，用于溃疡性结肠炎的治疗剂，用于免疫异常疾病的治疗剂，用于克罗恩病的治疗剂，用于过敏性结肠综合征的治疗剂。6.权利要求5所述的口服药物制剂，其中所述药物为所述类固醇药。7.权利要求1所述的口服药物制剂，其中所述内层进一步包含水溶性聚合物。8.权利要求7所述的口服药物制剂，其中所述水溶性聚合物为选自聚乙烯吡咯烷酮，阿拉伯树胶，羟丙基纤维素，羟丙基曱基纤维素，焦糖，羧曱基乙基纤维素，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钠，羧曱基纤维素钙，三醋精，普鲁兰，丙二醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇，聚山梨醇酯，聚乙烯醇，聚乙二醇，甘露糖醇和淀粉糖浆中的至少一种。9.权利要求1所述的口服药物制剂，其中所述内层的包衣量为所述芯核重量的1~50%。10.权利要求1所述的口服药物制剂，其中所述阳离子聚合物为(甲基)丙烯酸二CI-C2烷氨基C2-C4烷基和选自(甲基)丙烯酸C1-C4烷基，(甲基)丙烯酸一羟基C2-C4烷基单体及其组合的单元组成的共聚物。11.权利要求10所述的口服药物制剂，其中所述中间层的所述阳离子聚合物为(甲基)丙烯酸甲酯(甲基)丙烯酸丁酯.(曱基)丙烯酸二甲氨基乙基共聚物。12.权利要求1所述的口服药物制剂，其中所述中间层的包衣量为所述芯核和内层总重的15-75%重量。13.权利要求1所述的口服药物制剂，其中所述外层的所述阴离子聚合物为乙酸邻苯二甲酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酸丁二酸^丙基曱基纤维素或(甲基)丙烯酸(甲基)丙烯酸曱酯共聚物。14.权利要求13所述的口服药物制剂，其中所述外层的所述阴离子聚合物为(甲基)丙烯酸(曱基)丙烯酸甲酯共聚物。15.权利要求1所述的口服药物制剂，其中所述外层的包衣量为所述芯核，内层和中间层总重的15-70%重量。16.权利要求1所述的口服药物制剂，为颗粒。17.权利要求1所述的口服药物制剂，用于将所述药物递送至升结肠，横结肠或降结肠。18.权利要求5所述的口服药物制剂，用于治疗糖尿病，骨质疏松症，神经变性疾病，子宫内膜异位症，子宫收缩和分娩无力，闭经，肢端肥大症，生长激素缺乏，先兆流产，尿崩症，结肠直肠癌，因乳杆菌属数量或功能下降导致的大肠功能下降，溃疡性结肠炎，免疫异常疾病，克罗恩病或过敏性结肠综合征。全文摘要本发明涉及具有将药物递送至结肠的极佳能力的口服药物制剂，更具体地说，为口服药物制剂，其用于将药物递送至结肠并且包含有至少一种药学上可接受的媒介物的芯核，覆盖所述芯核和含有所述药物的内层，覆盖所述内层和含有在不高于6.6的pH时可溶或可溶胀的阳离子聚合物的中间层，以及覆盖所述中间层和含有在不低于7.0的pH时可溶的阴离子聚合物的外层。文档编号A61P3/00GK101677958SQ20088001754公开日2010年3月24日申请日期2008年3月26日优先权日2007年3月26日发明者久保浩之申请人:帝国制药株式会社