一种以2-氨基吡啶为原料合成柳氮磺吡啶的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及柳氮磺啦啶的技术领域，尤其涉及一种以2-氨基P比啶为原料合成柳 氮磺吡啶的方法。
【背景技术】
[0002] 柳氮磺吡啶（SASP)，又名为5-[对-(2-吡啶胺磺酰基）苯]偶氮水杨酸。分子式 为ClsH14N405S，分子量：398. 39。其分子结构式如下：
[0004] SASP主要用于治疗非特异性溃疡性结肠炎，本品对结缔组织有特别的亲和力，并 以肠壁中释放磺胺吡啶和5-氨基水杨酸而起治疗作用，临床还用于治疗风湿性关节炎。该 产品尽管是老产品，但市场需求仍很大，尤其是对其质量要求越来越高。
[0005] 现有技术中，但对其提纯方法的研究披露甚少。英国专利GB11296655公开了一 种柳氮磺吡啶的合成方法，该方法以4- (4-乙酰氧基-3-羰基甲氧基苯基偶氮）-苯磺酰氯 (化合物5)为起始原料，在吡啶作用下和2-氨基吡啶缩合生成化合物6,然后化合物6在 盐酸作用下水解生成1，合成路线具体如下：
[0006]
[0007] 此方法的起始原料4_ (4-乙醜氧基_3_幾基甲氧基苯基偶氣）-苯横醜氣目前没 有市售且合成较为困难方法，来源较少；另外，该方法由于存在水解反应，其收率和产品的 纯度不够理想。
【发明内容】
[0008] 有鉴于此，本发明提供一种以2-氨基吡啶为原料合成柳氮磺吡啶的方法，经该合 成方法得到的提纯产品的纯度较高和收率。
[0009] -种2-氨基吡啶为原料合成柳氮磺吡啶的方法，包括以下步骤：
[0010] (1)将2-氨基吡啶与对乙酰胺基苯磺酰氯在碳酸钾的水溶液中进行磺胺化反应， 得到N-(2_吡啶）对乙酰胺基苯磺酰（化合物C)，反应式如下，
[0012] (2)将所述化合物C先在氢氧化钠的DMS0-水混合溶液中水解，再经盐酸酸析，得 到磺胺吡啶（化合物D)，反应式如下，
[0014] (3)将所述化合物D在溶解有盐酸和亚硝酸钠的水溶液中发生重氮化反应，得到 重氮盐（化合物A)，反应式如下，
[0016] (4)将所述化合物A与水杨酸在氢氧化钠水溶液中发生偶合反应，得到柳氮磺吡 啶（化合物B)
[0018] 前述步骤（1)中，选用碳酸钾的水溶液作为碱，碳酸钾的碱性适当，防止了碱性过 大所导致的乙酰胺基的水解。作为本发明的碳酸钾的质量分数较佳地为30~50wt%，浓度 过小则会降低收率；浓度过大，会导致乙酰胺基水解副产物。磺胺化反应的温度可以为2~ 8°C，该温度抑制了乙酰胺基的水解。在此温度下，其反应的时间为1.5~2. 5h。对乙酰胺 基苯磺酰氯的物质量为1. 05~1. 20,以2-氨基吡啶的物质量为1计。
[0019] 前述步骤（2)中，可以理解是术语"氢氧化钠的DMS0-水混合溶液"指的是以氢氧 化钠作为溶质、以THF和水作为溶剂。本发明中以DMS0和水作为氢氧化钠的溶剂，其好处 是，DMS0和水可互溶，较单纯的水做为溶剂，该混合溶剂的沸点较水要高，能更好地达到后 文所述的温度。THF和水用量以THF的体积占大多数，例如体积比为优选为1 :1~3。氢氧 化钠的DMS0-水混合溶液的质量为50~60wt%。水解的温度为85~100°C，反应的时间 为2~4h。
[0020] 前述步骤（3)中，催化剂盐酸和重氮化试剂亚硝酸钠的用量在本发明中无特殊限 定。例如，较佳地，以磺胺吡啶的物质量为1计，盐酸的物质量为3~5,亚硝酸钠的物质量 为1. 06~1. 14。为提供该反应的收率，反应温度可以为0~5°C。温度过高容易导致产物 重氮化盐不太稳定。于此温度下，反应时间以15~30min为宜。时间超过30min收率几乎 不会继续增大。
[0021] 重氮化反应结束后，可不对反应液进行分离操作。可将反应得到的混合液直接添 加至下步的反应中。
[0022] 前述步骤⑷中，基于提高总收率之目的，以磺胺吡啶的物质量为1计，水杨酸的 物质量为1~1. 5,优选为1. 3。氢氧化钠的用量根据水和反应pH的不同而做出相应的调 节。这里，反应pH较好地为10~11。偶合反应的温度以5~10°C为宜，于此温度下反应 时间为1~3h。
[0023] 作为本发明的分离操作，无特殊的限定。但基于提高纯度之目的操作简单的手段， 可向偶合反应产物液中加入有机溶剂，再加入酸调节pH至酸性，而后降温至析出晶体。
[0024] 这里，有机溶剂选自THF、DMF、丙酮中的任意一种或两种以上，优选THF。酸性的pH 优选为2. 5~3. 5,调节pH所用酸采用任何形式的酸。析出晶体的温度优选为25~35°C。
[0025] 本发明的合成方法中，以2-氨基吡啶为起始原料，由先至后依次经磺胺化反应、 水解-酸析、重氮化反应、偶合反应，得到柳氮磺吡啶。重氮化反应-偶合反应具有较高的 转化率且副反应较少，由此提高产品的纯度，保证了收率。另外，2-氨基吡啶来源易得，降低 了生产成本，具有较大的工业生产价值。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
[0027] 实施例1
[0028] 在反应瓶中置入质量分数为30wt%和2-氨基吡啶，控温至2°C，滴入物质量为 1. 05 (以2-氨基啦啶的物质量为1计）的对乙酰胺基苯磺酰氯，并不断搅拌使之反应。待 反应2. 5h后，过滤出固体，并采用公知的提纯手段对固体进行纯化，得到对乙酰胺基苯磺 酰，将此命名为化合物C。
[0029] 将上述化合物C加到质量为50wt%的氢氧化钠的DMS0-水混合溶液中。控温至 85°C，回流反应4h。接着，加入盐酸以调节pH为5,再降温至25°C，抽滤出晶体，以水对该晶 体重结晶，得到磺胺吡啶。将此命名为化合物D。
[0030] 在反应瓶中置入上述化合物D、物质量为3的盐酸（以磺胺吡啶的物质量为1计）， 搅拌使之溶解。控温至〇°C，开始滴入由物质量为1. 14的亚硝酸钠（以磺胺吡啶的物质量 为1计）配置的水溶液，使之反应30min，得到含重氮盐中间体的溶液，将此命名为A。
[0031] 在反应瓶中置入物质量为1的水杨酸和部分氢氧化钠（以磺胺吡啶的物质量为1 计）。待控温至5°C后，将上述A慢慢开始滴入至上述反应瓶中，并同时滴加剩余氢氧化钠 溶液以控制反应液的pH值为10,使反应启动。该氢氧化钠的用量为2 (以磺胺吡啶的物质 量为1计）。待反应3h，停止反应。向反应混合液中加入丙酮，再加入酸调节pH至2. 5,升 温回流一段时间。再降温至25°C以析出晶体。过滤出该晶体，并对晶体进行洗涤数次，得到 柳氮磺吡啶。本例收率为66. 1 %，经HLPC测试纯度为97. 0 %。
[0032] 实施例2
[0033] 在反应瓶中置入质量分数为50wt%和2-氨基吡啶，控温至8°C，滴入物质量为 1.20(以2-氨基吡啶的物质量为1计）的对乙酰胺基苯磺酰氯，并不断搅拌使之反应。待 反应1. 5h后，过滤出固体，并采用公知的提纯手段对固体进行纯化，得到对乙酰胺基苯磺 酰，将此命名为化合物C。
[0034] 将上述化合物C加到质量为60wt%的氢氧化钠的DMS0-水混合溶液中。控温至 l〇〇°C，回流反应2h。接着，加入盐酸以调节pH为6,再降温至35°C，抽滤出晶体，以水对该 晶体重结晶，得到磺胺吡啶。将此命名为化合物D。
[0035] 在反应瓶中置入上述化合物D、物质量为5的盐酸（以磺胺吡啶的物质量为1计）， 搅拌使之溶解。控温至5°C，开始滴入由物质量为1. 06的亚硝酸钠（以磺胺吡啶的物质量 为1计）配置的水溶液，使之反应15min，得到含重氮盐中间体的溶液，将此命名为A。
[0036] 在反应瓶中置入物质量为1. 5的水杨酸和部分氢氧化钠（以磺胺吡啶的物质量为 1计）。待控温至l〇°C后，将上述A慢慢开始滴入至上述反应瓶中，并同时滴加剩余氢氧化 钠溶液以控制反应液的pH值为11，使反应启动。该氢