专利名称：用于延迟与使用非典型抗精神病药有关的体重增加的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防或减少接受非典型抗精神病药来治疗精神病的患者的体重 增加和相关代谢性综合症的方法和组合物。
背景技术：
除了疾病症状的固有的发病率和机能衰退之外，还有许多身体健康危险与严重的 精神病和它们的治疗有关。在那些身体健康危险中主要是肥胖症和相关的代谢性综合症的 发病率增加。[1]代谢性综合症在1998年由世界卫生组织(World HealthOrganization，WHO)定义 为与以下条件中的两种或更多种有关的II型糖尿病或葡萄糖耐量异常或胰岛素耐受的存 在⑴高血压(> 160/90)，(ii)甘油三酯升高或低HDL-胆固醇，(iii)体重指数(BMI) > 30kg/m2或臀/腰比增大，男性> 0.9或女性> 0.85，和(iv) > 20 μ g/min的过夜微白 蛋白尿。患有葡萄糖耐量异常的人的40%和患有II型糖尿病的人的70%具有代谢性综合 症的特征，并因此处于相关的心脏病(包括心肌梗塞和中风)增加三倍的危险之中。尽管 遗传是形成代谢性综合症的最大的预报因子，但是某些精神病(例如，双相性精神障碍)和 治疗精神病药物也涉及提高的危险。[1，2，3，4]在北美市场上有六种通常处方的非典型抗精神病药。其中四种(氯氮平、奥氮平、 喹硫平和利培酮)涉及显著的体重增加，尽管体重增加的量显著不同，取决于药物与个体。 [5]除了体重增加和代谢性综合症产生的健康危险之外，患者可能选择中止治疗，经常导致 它们的精神病恶化。大多数抗精神病药通过调节神经递质或它们的受体的活性起作用。典型的或 常规的抗精神病药(例如，氟哌啶醇、氯丙嗪)是多巴胺(DA)拮抗剂。阻断中脑边缘区 域(mesolimbic regions)中的DA2受体(D2R)可能负责减少与精神分裂症有关的阳性 症状。然而，在中脑皮质区域中，多巴胺阻断导致消极症状的潜在恶化和认知损伤。在结 节漏斗部(tubulinfundibular)区域中，多巴胺阻断导致催乳激素增加，而在黑质纹状体 (nigrostriatum)中导致锥体外系副作用(EPSE)。大多数非典型抗精神病药以比拮抗D2R 更大的程度拮抗5HT2受体。这种5HT2受体抑制导致多巴胺释放增加，这在前额皮层中改 善消极症状和认识，而在黑质纹状体途径中潜在地减少或消除EPSE的危险。[6]两种新的抗精神病药阿立哌唑和齐拉西酮通常不涉及体重增加、糖尿病或代谢性 综合症。[5]这种差异的原因在于这些药物影响多巴胺的方式，因为体重减轻与多巴胺激动 有关。视交叉上核中的多巴胺神经传递的减少先于肥胖症和胰岛素耐受的出现。在动物模型中，阻断D2R和D4R的药物增加食欲和引起体重增加。[7，8，9]阿立哌唑是部分多巴胺激动剂，具有高的对于D2R的亲合力。在其中受体可得到 充裕的多巴胺的脑区域中，阿立哌唑起到多巴胺拮抗剂的作用。因此，在其中过量的多巴胺 活性与精神分裂症的阳性症状有关的中边缘系统中，阿立哌唑抑制多巴胺。另一方面，阿立 哌唑在其中在精神分裂症时发生相对多巴胺不足的中脑皮质区域中起到多巴胺激动剂的 作用。这引起消极症状和认知症状的改善。阿立哌唑还在5HT1A受体(负责抗焦虑和抗抑 郁作用)中起到高亲合力的部分激动剂的作用，以及在5HT2受体中起到拮抗剂的作用，但 是没有达到与其D2R亲合力的相同程度。5HT2拮抗增加前额皮层和黑质中的多巴胺释放， 这也改善消极症状以及认知和锥体外系副作用。5HT2拮抗还导致前额皮层中去甲肾上腺素 (noradrenolin)增加。阿立哌唑不具有抗胆碱能作用并显示出极低的抗组胺能和α 1亲合 力，这可能也解释了与这种药物有关的认知功能异常和立位低血压的低发生率。[6]齐拉西酮不引起体重增加的原因尚未得到完全表征，但是可能也与多巴胺作用有 关。在文献中公知的是，多巴胺调节与体重增加有关。多巴胺主要通过经由中边缘 (奖赏，reward)和中下丘脑(饱满感，satiety)脑回路调节摄入食物来管理能量平衡。激 发背内侧下丘脑(dorsomedialhypothalamus)和弓状核中的多巴胺神经元抑制进食。进食 使腹内侧(VM)下丘脑中的细胞外多巴胺浓度升高。长期的高脂肪饮食导致下丘脑中多巴 胺的更新减小。多巴胺受体2、3和4都是"D2样"受体，并且对于调节食物摄入是重要的。 多巴胺结合D2R的能力和多巴胺受体密度二者都与体重指数(BMI)成反比。[10]与这个发 现相一致的是，D2RmRNA表达与肥胖症正相关。在肥胖个体(高BMI)中，有更少的多巴胺 受体用来结合且多巴胺结合也没那么好，这妨碍了停止进食的信息通过。提高D2R mRNA活 性是提高D2R可利用性的尝试，作为对长期久坐行为的校正(长期的日常锻炼显示出在大 鼠中增加D2R密度)。[7,8]低D2R可利用性可以使得肥胖者对于DA-管理的奖赏回路的刺激不那么敏感，这 使得它们处于进食过度的危险之中。由于D2R的衰退，高能量摄入肥胖症(进食太多食物) 导致〃奖赏缺乏综合症(rewarddeficiency syndrome)“。伴随食物摄入，多巴胺被升高， 这导致多巴胺转运蛋白mRNA活性增加，特别是在肥胖个体中。多巴胺转运蛋白产生的这种 增加导致在突触处可用于与多巴胺受体相互作用的多巴胺减少。[8]在一些情况中，体重增加可能是多因素的。有许多对于调节食物摄入而言重要的 促食欲的(食欲刺激)和减食欲的(食欲抑制)肽和细胞因子。这些肽和细胞因子中有一 些与多巴胺相互作用，并且可能受到某些精神病或它们的治疗所影响。瘦素是一种关键的减食欲剂(anorexigen)，在脂肪细胞、胎盘、内脏产生，并且可 能在脑中产生。在身体脂肪减少时，瘦素也减少，导致食物摄入增加。在身体脂肪增加时， 产生更多的瘦素，会导致饱满感。肥胖症可能与“瘦素耐受”有关，瘦素耐受与胰岛素耐受 类似。在身体脂肪高时，瘦素长期是高的，并且这样使得用于瘦素穿过血脑屏障的活性转运 蛋白饱和，并且瘦素阻止进食的信息没有通过。然而，如果把瘦素注射到下丘脑中，则进食 停止。瘦素与体重指数高度相关，并且在青春期之后显著地升高，但是在很大程度上被睾酮 所缓解，因此女人的瘦素水平比男人高2-3倍。体育锻炼和禁食使瘦素减少，并刺激进食。 [1]
在能量储存中，瘦素和胰岛素是中枢神经系统的关键信号。瘦素参与脑奖赏回路。 在下丘脑中，瘦素抑制神经肽Y(—种关键的促食欲剂)并刺激几种关键的减食欲剂。去甲 肾上腺素(noradrenolin)神经元与神经肽Y共同集中在前丘脑下部的室周核中。在瘦素 缺乏的情况中，室周核中以及可能在其它下丘脑区域中的去甲肾上腺素升高(瘦素通常阻 断下丘脑中的去甲肾上腺素活性)，这可能是负责与瘦素缺乏有关的食欲过盛的机制。如果 将去甲肾上腺素或神经肽Y直接注射到室周核中，则导致进食增加。升高的神经肽Y还与 升高的胰岛素耐受降低的基础代谢率(BMR)有关。[1]瘦素与多巴胺的相互作用可能与中边缘多巴胺投射(dopamin印rojections) 有关，所述中边缘多巴胺投射涉及进食奖赏作用。下丘脑背内侧(dorsomedial hypothalamus)和弓状核中的多巴胺激动抑制进食，在肥胖小鼠的弓状核中，多巴 胺水平降低。瘦素在体外抑制从下丘脑神经末梢分泌多巴胺。激发下丘脑背内侧 (dorsomedialhypothalamus)和弓状核中的多巴胺神经元抑制进食。D2R活化减少下丘脑 神经肽Y mRNA表达，这样减少进食。通过阻断Hl (抗组胺作用)来拮抗瘦素诱导的进食减 少，导致进食过度和体重增加。下丘脑外侧区(lateral hypothalamus)似乎是进食奖赏系统的关键区域。增 食欲素是作用于下丘脑外侧区(lateral hypothalamus)和穹隆周(perifornical)区域 中的神经元的重要促食欲剂。增食欲素促进进食并提对多巴胺奖赏系统提供兴奋性影响。 增食欲素还可能涉及与药物依赖性有关的奖赏系统。多巴胺通过在外侧核(LH)/穹隆周 (perifornical)区域中起作用抑制奖赏途径和食物摄入。多巴胺受体活化抑制进食，且 D2R受体拮抗阻断多巴胺在LH/穹隆周(perifornical)区域中的减食欲作用。减食欲的多 巴胺活性可能是由于增食欲素神经元的抑制。提高增食欲素神经元的FOS表达的抗精神病 药也阻断多巴胺受体。[1，9]多巴胺在增食欲素神经元中以剂量依赖性、可逆的方式调节兴奋性突触传递。调 节的方向取决于多巴胺受体类型。DlR在低多巴胺剂量时促进增食欲素。D2R在高多巴胺剂 量时减少自发的兴奋性神经传递的频率。在LH/穹隆周(perifornical)区域中的低到中 等的多巴胺水平通过DlR使增食欲素神经元兴奋，这又使腹侧被盖区(ventraltegmental area, VTA)神经元兴奋，最终提高伏核和前额皮层中的多巴胺释放(伴随奖赏途径的兴奋 和食欲提高产生正反馈环路)。以平行的方式，拮抗5HT2C受体的非典型抗精神病药(例 如，奥氮平和喹硫平)通过从VTN到伏核的多巴胺去抑制释放(disinhibiting release) 经对奖赏途径的兴奋作用增加进食。在LH/穹隆周(perifornical)区域中的更高的多巴 胺水平激活D2R，并且由此抑制增食欲素神经元。这样减少VTA神经元的兴奋并建立负反馈 环路，导致奖赏途径的抑制(减小食欲)。[1,7,8,9]最近发表的一个论文研究了口服降血糖药二甲双胍及其减食欲性质的作用机制。 [11]在体外，二甲双胍阻断下丘脑中的AMP活化激酶的磷酸化作用，这样降低神经肽Y浓 度。这应该导致进食减少。这种作用反映了瘦素在下丘脑中的作用。AMP活化的激酶可以 介导瘦素的一些外周作用，并且令人感兴趣的是，二甲双胍，与瘦素类似，具有双重作用，在 骨骼肌细胞中活化AMP活化的激酶，而在下丘脑中抑制AMP活化的激酶。二甲双胍并没有 一致地显示其在反转与精神病治疗药有关的体重增加中的有利作用。[1，11]促炎细胞因子对于感染性疾病过程中的厌食症形成是必不可少的。这些包括肿瘤坏死因子(TNFa)、白细胞介素1β (IL-Ιβ)和IL-6。TNFa在脂肪细胞中合成，脂肪细胞 还生产TNFa的受体。TNFa及其受体二者都与肥胖症有关。TNFa可以诱导胰岛素耐受 和葡萄糖耐量异常。氯氮平、奥氮平和抗抑郁药阿米替林和米氮平是TNF α系统的活化剂。 不总是引起体重增加的药物(帕罗西汀、文拉法辛、氟哌啶醇)不与TNFa系统有关。然而， 尚未发现决定性的因果机制来解释TNF α和肥胖症肥胖症之间的关联。TNFa系统的活化 在用氯氮平和奥氮平治疗的第一周内发生，然后保持恒定。[1]许多精神病的有效治疗都需要药物治疗的长期患者顺从性。令人遗憾的是，如上 所述，体重增加经常引起患者过早地终止治疗，导致症状恶化。尽管还没有完全阐明在接受 精神病治疗药的患者中引起体重增加和相关的代谢性综合症的生物学机制，但是急需用于 预防或减少常规治疗的这种严重副作用的新方法和组合物。
发明内容
根据本发明，描述了用于预防或减少接受精神病治疗的患者的体重增加、II型糖 尿病和代谢性综合症中的一种或多种的方法。所述方法包括对患者给予有效量的多巴胺激 动剂以及有效量的非典型的抗精神病药。可用于与多巴胺激动剂一起给药的非典型的抗精 神病药的实例包括氯氮平、奥氮平、喹硫平和利培酮(risperadone)。在本发明的一个实施 方案中，多巴胺激动剂是普拉克索。多巴胺激动剂可以以低剂量给药，诸如每天低于Img的 普拉克索。本发明还涉及包括联合形式的有效量的多巴胺激动剂和非典型的抗精神病药的 组合物，及其应用。发明详述在以下详述中，阐述了具体的细节，以便提供对本发明的更彻底的了解。然而，可 以在没有这些细节的情况下来实践本发明。在其它情况中，公知的元素没有示出或详述，以 避免不必要地使本发明不清楚。因此，应该将说明书和描绘以说明性的而非限制性的意义 上来看待。本发明涉及用于预防或减少接受非典型抗精神病药治疗精神病的患者的体重增 加和相关代谢性综合症的方法和组合物。更特别地，本申请涉及将一种或多种非典型的抗 精神病药与多巴胺激动剂联合给药。如以下实验例中所示的，已经在需要治疗的患者中证 明这种联合治疗对于限制或减少体重增加是临床上有效的。根据本发明被证明有效的一种多巴胺激动剂是普拉克索(以商标MIRAPEX 和 SIFROL 销售)。普拉克索是一种开发用于治疗帕金森氏病和多动腿综合征的多巴胺激动 剂。它由肾代谢，并且不与细胞色素P450 (CPY)系统相互作用。普拉克索对D3R具有与对 于D2R相比高达10倍更大的亲合力，以及与对于D4R相比为17倍更大的亲合力。它对于 01或05、5肌3(^、!11、阿片样物质、α -肾上腺素能受体或β _肾上腺素能受体没有亲合 力，对α 2受体具有轻微的亲合力。[13]关于给予普拉克索可以影响患者体重的建议在文献中有一些支持。在使用普拉克 索治疗纤维肌痛的随机对照试验(RCT)中，40%的受试者在14周研究过程中减轻5磅，安 慰剂组中只有10%。在普拉克索组中21%的增重超过5磅，而在安慰剂组中有57%。[13] 这项研究使用达4. 5mg的剂量固定增量。与安慰剂相比，没有报告的精神病症状或显著的睡眠紊乱，且普拉克索被描述为通常良好地被耐受，但是在两个组中都报告了恶心(普拉 克索组79%，安慰剂组71%)。体重减轻与纤维肌痛症状的改善无关。作者指出，4.5mg剂 量比典型地用于治疗多动腿综合症或帕金森氏病的剂量要高。[13]较高浓度的普拉克索有 利于突触后多巴胺神经传递，而较低浓度有利于在海马中抑制多巴胺传输的突触前作用。 在38名普拉克索治疗的受试者的18名中观察到而在安慰剂受试者中没有出现的焦虑症的 增加发生在剂量递增的早期，作者提出猜测，小剂量的普拉克索通过提高去甲肾上腺素水 平(“肾上腺素能唤醒”)而诱导焦虑症。有可能低剂量的普拉克索通过降低去甲肾上腺素和神经肽Y水平而具有突触前 作用，导致体重减轻。相反地，较高剂量可以通过增强多巴胺激动而引起突触后作用，导致 奖赏途径兴奋和进食增加和体重增加。在普拉克索的上市前开发过程中，患有早期或晚期帕金森氏病的患者参加了临床 试验。鉴定了各种不利的事件，不包括显著的体重减轻或体重增加，且大多数事件是轻微 或中等强度的。[14] 一个回顾性图表综述刊登于2000年9月的the Annals of Cinical Psychiatry，其报告“用作抗抑郁药或情绪稳定剂的辅助剂的普拉克索对于治疗单极和双 t^i:P;tPS^fMfLS^&iP$4i:&o(Pramipexole，used as anadjunct to antidepressants or mood stabilizers, appeared to beeffective and safe in the treatment of unipolar and bipolard印ression.) ” [15]因此，普拉克索似乎是通常被充分耐受，并不 引起妨碍将它与非典型抗精神病药同时使用的任何严重的副作用，特别是在以低剂量使用 时。此外，刊登于2004年的Biological Psychiatry的着眼于普拉克索用于治疗 双相I I患者的随机对照试验(RCT)发现，普拉克索具有显著的抗抑郁作用。在双盲、 安慰剂对照的研究中，将患有DSM-IV双相II病症、在抑郁阶段接收治疗水平的锂或丙 戊酸盐(典型地称为情绪稳定剂的药物)的21名患者随机分配为接受普拉克索(η = 10)或安慰齐Ll (η = 11)治疗，持续 6 周。通过 Montgomery-Asberg DepressionRating Scale来评价主要效力。除了每组中的一名之外，所有受试者都完成了研究。完全的 Montgomery-Asberg Depression Rating Scale评分的方差分析显示出显著的治疗效果。 治疗响应(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale 从基线降低> 50% )出现在 60%的接受普拉克索的患者中和9%接受安慰剂的患者中(ρ = 0.02)。接受普拉克索的一 名患者和接受安慰剂的两名患者发展为轻症躁狂症状。[16]其它研究考查了为常规的抗抑 郁药或情绪稳定剂(即，不包括非典型抗精神病药)的现有治疗方案添加普拉克索的影响。 [21-23]相当多的数据提示普拉克索可能具有D3优先作用；这些观察结果是特别值得注 意的，因为D3受体的解剖分布暗示它可能在已经与抑郁状态有牵连的神经元回路中起到 重要作用。除了在D2/D3受体的作用之外，现在明确了普拉克索还发挥强健的神经营养作 用，其中有许多可能是通过抗凋亡蛋白Bcl-2的向上调节介导的。[17，18]概括地说，几个不同的因素支持将普拉克索与非典型抗精神病药一起给药来延迟 体重增加，诸如1)纤维肌痛研究，其中40%的研究受试者，而安慰剂只有10%损失超过5磅。如 上面解释的，在推进到每天4. 5mg滴度的这项研究中没有出现严重的不利事件。[13]
2)普拉克索似乎在情绪障碍患者中积极地加强抗抑郁作用(其中通常处方非典 型抗精神病药)而没有显著的副作用或出现精神异常。[15，16]3)在帕金森氏病患者中报告的情况是，在3. 5-4. 5mg/天范围内的剂量引起体重 增加，在剂量降低时所述体重增加减少。[19]如以下实施例中所示，似乎普拉克索在以低剂 量给药时可能是特别有效。如本专利申请中使用的，普拉克索的低剂量优选可以是低于每 天Img(例如，每天0. 125-0. 5mg)。已经测定了普拉克索的突触前和突触后多巴胺受体亲合 力，提示了可能的体重减轻作用机制。例如，在低剂量时的突触前受体亲合力和在较高剂量 时的突触后受体亲合力可以解释为什么普拉克索在低剂量时预防体重增加，而在较高剂量 时可能促进体重增加。4) 一项研究显示，D2激动减少下丘脑增食欲素，导致对奖赏途径的抑制作用和减 少进食。这与5HT2C拮抗的作用相反，5HT2C拮抗可能涉及由非典型抗精神病药诱导的体重 增加。[1]5)以下进一步描述的临床观察，每天0. 125mg普拉克索中止了由利培酮引起乳 溢，提示即使小的剂量也影响结节漏斗部多巴胺到足以降低催乳激素。6)在下丘脑水平的多巴胺激动使神经肽Y减少，这会导致食欲降低。[14]如本领域技术人员所理解的，也可以将不同于普拉克索的多巴胺激动剂用在本发 明中。已经报告了几种其它多巴胺激动剂对食物摄入和体重有影响。其它多巴胺激动剂的 实例包括溴隐亭、卡麦角林和培高利特。溴隐亭是一种已经表现出提高胰岛素敏感性的多巴胺激动剂。在使用溴隐亭8天 之后，出现每日的葡萄糖和胰岛素浓度降低、由于D2R活化的抗交感神经作用引起血压下 降、以及基础代谢率(BMR)提高。长期的溴隐亭使葡糖耐量提高和身体脂肪减少。溴隐亭 可以通过减少下丘脑神经肽Y或通过其抗交感神经性质(下丘脑NA增加是肥胖症的标志 并导致进食增加)来改善葡萄糖体内平衡。溴隐亭还可以通过降低下丘脑腹内侧中的去甲 肾上腺素影响葡萄糖代谢。因此，已经研究了它用于治疗I I型糖尿病的有用性。[7]尽管溴隐亭副作用的发生率相当高(69% )，但是这些副作用通常是轻微到中 等程度的。大约5%的患者由于副作用中止治疗。这些副作用以频率降序依次为恶心 (49%)，头痛(19%)，眩晕(17%)，疲劳(7%)，头重脚轻(5%)，呕吐(5% )，腹部痛性痉 挛(4% )，鼻充血(3% )，便秘(3% )，腹泻(3% )和3%嗜睡(3% )。[12]根据本发明可以使用的其它多巴胺激动剂包括卡麦角林、培高利特、罗匹尼洛和 喹高利特。罗匹尼洛具有与普拉克索最相似的特征，具有类似的D2亲合力但是较小的D3亲 合力。然而，罗匹尼洛发生肝脏代谢和P450相互作用，这使得将其与其它药物一起使用复 杂化。相反，90%的普拉克索以原型形式在尿中排泄。低剂量的罗匹尼洛是0. 25-1. Omg(较 高剂量范围为每天4-6mg)。喹高利特是一种比溴隐亭更容易耐受的D2受体激动剂，半衰期为24小时，允许每 天一次剂量给药，这对于生产与非典型抗精神病药的联合产品来说是有利的。在喹高利特 的名字是CV205-502时在1991年进行的一项研究[20]提及在用这种药物治疗巨催乳激素 瘤的12名患者中有11名出现显著的体重减轻。体重减轻可以与降低催乳激素水平有关， 但是可能也有与D2受体激动直接相关的体重减轻。低剂量的喹高利特是每天25-50微克。以下实施例进一步详细地举例说明本发明，但是应该理解，本发明不受特定实施例的限制。 实施例最初在使用奥氮平发生显著的体重增加(20-40磅)的患者和在停止奥氮平治疗 之后复发的患者中试验普拉克索。这个患者组对于喹硫平或利培酮试验没有响应。为了尝试阻止体重再次增加(在停止奥氮平时体重已经减去)，这些患者开始接 受每天0. 125mg普拉克索，并使剂量每周向上逐步增加，直到饥饿感减少。在18名患者中 需要的最高剂量是每天两次0. 25mg。每天0. 125-0. 50mg的普拉克索剂量在这些患者中不 仅阻止了恢复使用奥氮平时的体重增加(持续超过8周)，而且帮助接受奥氮平和喹硫平获 得体重增加的患者减轻体重。在一名空腹血糖高于正常值的患者中，普拉克索似乎是有效 地使血糖回到正常范围内。实施例131岁女性，在17岁时确诊患有双相性精神障碍。她患有惊恐攻击、强迫症和社会 性焦虑症。三年前，在接受卡马西平和奥氮平(每天20mg)时，她增重60磅，使其体重达到 210磅。两年前，在接受单独的拉莫三嗪(每天400mg)时，她体重150磅。在对患者给予与奥氮平(每天20mg)联合的普拉克索(每天两次0. 25mg)时，她 减重11磅(从187磅减到176磅)。实施例234岁女性患者，患有创伤后精神紧张性障碍，伴有严重的抑郁症。她曾被给予喹硫 平(每天300mg)，这导致她增重20磅(到155磅)。因此，停止了喹硫平。尝试了利培酮 (每天2mg)，但是她又增重12磅(到167磅)并发展为乳溢。因此，停止了利培酮。在停止利培酮的当天，联合给予奥氮平(每天5mg)和普拉克索(每天0. 125mg)。 乳溢在第二周停止，且体重减少到160磅。普拉克索的最终剂量是每天两次0.25mg。实施例334岁女性确诊为双相II病症，患有惊恐攻击和创伤后精神紧张性障碍。她对使用 利培酮和喹硫平进行的加强没有响应，因此开始以每天5mg的剂量给予奥氮平，这导致体 重从188磅增加到202磅。使奥氮平剂量增加到每天10mg，并与最高每天0. 75mg日剂量的普拉克索联合给 药。这导致食欲明显下降，体重维持在202磅，但是增加每天5mg的泼尼松用于关节疼痛。实施例429岁女性，患有重症抑郁症和惊恐攻击。为她联合给药奥氮平(每天5mg)和普拉 克索(每天两次0. 25mg)。她保持了 168磅的最初体重。她自己停止了普拉克索，使体重在一周内增加到181 磅。她重新开始每天两次0.25mg的普拉克索，体重在随后的二周内降到174磅。实施例530岁女性，患有创伤后精神紧张性障碍，伴有惊恐攻击和重症抑郁症。用喹硫平 (每天300mg)加强每天225mg的Effexor XR(文拉法辛)导致体重增加到154磅，且没有 效果。因此，停止了喹硫平。为该患者联合给药奥氮平(每天5mg)和普拉克索(每天两次0. 125mg)。体重最初增加到160磅，但是普拉克索剂量提高每天0. 25mg导致在6周之后的再次评价时她的体 重回到154磅。实施例646岁女性，患有双相I病症，伴有惊恐攻击和社会性焦虑症和泛化性焦虑症。对她 给予喹硫平(每天300mg)和利培酮(每天Img)。这导致从230到247磅的体重增加。在体重增加之后她开始接受每天0. 25mg的普拉克索，使体重降低到244磅；然而 在停止普拉克索时，她的饥饿感惊人地提高且体重进一步提高到250磅。实施例733岁男性，患有重症抑郁症，伴随惊恐攻击。对他给予喹硫平和利培酮的联合用于 抗抑郁药的加强。他的体重从202磅提高到208磅，且症状发生恶化。他开始接受每天5mg的奥氮平联合每天0. 125mg的普拉克索，他的体重在2周中 增加到217磅。将普拉克索剂量提高到每天0. 25mg,患者的体重在2周内降低到214磅，然 后降低到212磅。在接受普拉克索之前，胆固醇是6.6mmol/L，甘油三酯是2.88mmol/L。在 接受普拉克索之后，这些数据分别地降低到5. 6mmol/L和2. 4mmol/L，没有出现进食变化和 体重增加。实施例856岁男性，患有双相II病症，伴随创伤后精神紧张性障碍和惊恐攻击。为他给予 每天375mg的喹硫平进行加强，他的体重是259磅。把他的药物改为奥氮平(每天15mg)，并用0. 25mg TID (每天三次)的普拉克索保 持体重为259磅。随着普拉克索剂量的每次增加，注意到他贪婪的食欲有明显的下降。实施例928岁女性，患有双相II病症，包括抑郁性混合状态、惊恐攻击和强迫症。她接受拉 莫三嗪(每天两次200mg)。在将喹硫平从300mg增加到600mg HS (在就寝时)之后，她的 体重从150磅提高到160磅。使用普拉克索0. 25mg AM & HS (在早晨和在就寝时)，使体重减少3磅，并保持在 157 磅。实施例1061岁男性接受了针对难治抑郁症的治疗并参与多重优化的抗抑郁药试验。对他给 予 Cipralex (每天 40mg)和 Wellbutrin (每天 300mgXL (延迟释放))。增加2. 5mg HS (在就寝时)的奥氮平。他在5天中增重2磅(从171磅到173磅) 并观察到食欲的显著增加。给予0. 125mg AM&HS(在早晨和在就寝时)的普拉克索使其体 重在随后的两个月中保持在173磅，尽管在最后一个月中奥氮平的剂量提高到每天5mg。实施例1135岁女性，患有双相II病症，伴有惊恐攻击和社会性焦虑症。她持续一年接受每 天300mg的Effexor XR0对她给予每天IOOmg的喹硫平，持续三个月，没有发生体重增加。 然而，在将喹硫平提高到每天200mg时，她在2周内增重10磅(从152磅到162磅)。在进一步给药每天一次到每天两次的0. 125mg普拉克索时，她在3周内没有进一 步增重。在将普拉克索提高到0. 25mg AM&HS(在早晨和在就寝时)持续3周之后，她增重 5磅。她被要求将剂量降低到每天两次0. 125mg。这名患者由她的胃肠病医生给予泼尼松，这使得她体重从167磅增加到185磅。因此，不能确定降低普拉克索剂量的特定影响。实施例1233岁女性，患有双相I病症。她在20岁到22岁时患有贪食症，并患有社会性焦虑 症和身体变形性精神障碍。在接受喹硫平的两个试验中，她发生皮疹。她确诊患有精神病 性抑郁症，并被处方以每天5mg奥氮平，其被增加到每天20mg。她还接受拉莫三嗪和百忧解 (prozac)。她增重37磅(从145磅到182磅)。她开始接受每天两次0. 25mg的普拉克索，并减重10磅(到172磅)。在接受普拉 克索大约2个月之后，空腹血糖(FBS)是6. 6mmol/L，胆固醇7. 5mmol/L，甘油三酯3. 6mmol/ L，与接受普拉克索之前相同。实施例1326岁女性，患有双相NOS(未明确分类)伴随强迫症和惊恐攻击。她在接受米氮 平(每天45mg)时增重20磅，在接受喹硫平(600mgHS (在就寝时))进一步增重10磅，尽 管她进行锻炼和控制饮食。她开始接受最高每天两次0. 25mg的普拉克索，并在三周内减重5磅(从132磅到 127 磅)。实施例1440岁女性患者，患有创伤后精神紧张性障碍，伴有严重的抑郁症。她被给予多种药 物，包括Effexor XR、拉莫三嗪和苯二氮卓类。另外增加奥氮平(每天IOmg)和普拉克索(每天两次0. 25mg)。她312磅的最初 体重保持了几个月。实施例1528岁女性，患有双相I病症，伴有惊恐攻击和边缘型人格障碍。以前唯一有效对抗 躁狂症的药物是奥氮平，但是被拒绝了，是因为患者以前增重30磅。患者同意使用每天2. 5_5mg奥氮平和每天0. 125-0. 25mg普拉克索的联合给药，没 有发生体重增加。然而，由于成本她没能继续使用普拉克索，并且立即发生体重增加。因此， 停止了奥氮平且患者被送入医院。实施例1622岁女性，患有双相I病症，伴随与实施例15相似的惊恐攻击和边缘型人格障碍。 以前对于躁狂症唯一有效的药物是奥氮平，但是被拒绝了，是因为患者以前增重23磅。患者同意使用每天2. 5-5mg奥氮平和每天0. 125-0. 25mg普拉克索的联合给药，没 有发生体重增加。然而，由于成本她没能继续使用普拉克索，并且立即发生体重增加。因此， 停止了奥氮平且患者被送入医院。根据前述的公开，对于本领域技术人员显而易见的是，在实践本发明时可进行改 变和修饰而不脱离其主旨或范围。因此，意在权利要求和以后引入的权利要求解释为在其 真正的范围内包括所有这种改变和修饰。ENDNOTES1.Zimmermann U, Kraus Τ, Himmerich H, Schuld A, PolImacherT (2003) Epidemiology,implications and mechanisms underIyingdrug-induced weight gain in psychiatric patients. J PsychiatrRes 37 193-220.
2.Taylor V，MacQueen G(2006)Associations between bipolardisorder and metabolic syndrome :a review. J Clin Psychiatry67(7) :1034_104L3. McElroy SLiFrye MA，Suppes T，Dhavale DiKeck PE，Leverich GS，Altshuler L，Denicoff KD，Nolen WA，Kupka R，GrunzeH，Walden J，Post RM(2002)Correlates of overweight and obesityin 644 patients with bipolar disorder.J Clin Psychiatry63(3) :207_213.4.McElroy SL，Kotwal R，Malhotra S，Nelson EB，Keck PE，Nemeroff CB(2004) Are mood disorders and obesity related ？ Areview for the mental health professional. J Clin Psychiatry65(5) :634-651.5. Berkowitz RI, Fabricatore AN(2004)Obesity，Psychiatricstatus, and psychiatric medications. Psychiatr Clin N Am28 39-54.6. Gr □ nder G，Kungel M，Ebrecht M，Gor δ cs T，Modell S(2006) Aripiprazole !Pharmacodynamics of a dopamine partial agonistfor the treatment of schizophrenia. Pharmacopsychiatry29(Suppl 1) :521-525.7. Kok P， Roelfsema F， Fr □ Iich M， van Pelt J, Stokkel MPM， Meinders AE, Piji H(2006)Activation of dopamine D2 receptorssimultaneousIy ameliorates various metabolic features of obesewomen. Am J Physiol Endocrinol Metab 291 E1038-E1043.8. Huang XF, Yu Y, Zavitsanou K, Han M, Storlien L(2005)Differential expression of dopamine D2 and D4 receptor andtyrosine hydroxylase mRNA in mice prone，or resistant，tochronic high-fat diet-induced obesity. Molecular BrainResearch 135(1-2) : 150-161.9.Alberto CO, Trask RB, Quinlan ME, Hirasawa M(2006)Bidirectional dopaminergic modulation of excitatory synaptictransmission in orexin neurons. J Neurosci 26(39) : 10043-10050.10. Wang GJ, Volkow ND，Fowler JS (2002)The role of dopaminein motivation for food in humans !implications for obesity. Expert Opin Ther Targets 6 (5) 601-9.11. Chau-Van C，Gamba M，Salvi R，Gaillard RC，PralongFP (2007) Metformin inhibits adenosine5 ' -monophosphate-activated kinase activation and preventsincreases in neuropeptide Y expression in cultured hypothalamicneurons. Endocrinology 148(2) :507_1 1.Epub 2006 Nov 9.12. Compendium of Pharmaceuticals and Specialties (CPS)2007. Canadian Pharmacists Association. Ottawa, Ontario，Canada13. Holman AJ，Myers RR(2005) Arandomized, double-blind，placebo-controlled trial of pramipexole，a dopamine agonist，in patients with fibromyalgia receiving concomitantmedications. Arthritis & Rheumatism 52(8) :2495_2505.14. Jerzy Maj，Zofia RogoziGrazyna Skuza,KrzysztofKolodziejczyk(1997)The behavioural effects of pramipexole, anovel dopamine receptor agonist. EuropeanJournal ofPharmacology 324 :31_3715.Sporn J，Ghaemi SN，Samburm R，et al (2000).Pramipexoleaugmentation in the trea tment of unipolar and bipolardepression ；A retrospective chart review. Ann Clin Psychiatryl2 137-14016.Zarate CA, Payne 几，Singh J，Quiroz JA, LuckenbaughDA，Denicoff KD, Charney DS, Manji HK (2004)Pramipexole forbipolar II depression Aplacebo-controlled proof of concepts tudy. Biol Psychiatry 56:54-60·17. Carvey PM, McGuire SO, Ling ZD(2001)Neuroprotectiveeffects of D3 dopamine receptor agonists. Parkinsonism andRelated Disorders7 :213-223.18.Gupta S，Vincent JL, Frank B (2006)Pramipexole -augmentation in the treatment of depressive symptoms. CNSSpectr 11(3) 172-175.19. Melissa J. Nirenberg，MD, Cheryl Waters (2006) Compulsive Eating and Weight Gain Related to Dopamine AgonistUse. Movement Disorders Vol.21，No. 4， 2006，pp.524-529.20.Barnett PS, Palazidou E， Miell JP, Coskeran PB, ButlerJ, Dawson JM, Maccabe J，McGregor AM(1991)Endocrine function，psychiatric and clinical consequences in patients withmacropro1actinomas after long-term treatment with the newnon-ergot dopamine agonist CV205-502. Q J Med. 1991 Nov81(295) :891-906.21.Perugi G， Toni C, Ruffolo G, Frare F, Akiskal H(2001)Adjunctive dopamine agonistsin treatment-resistant bipolar IIdepression :an open case series.Pharmacopsychiatry 34 137-141.22. Lattanzi L, Dell ' Osso L, Cassano P，et al. (2002)Pramipexole in treatment-resistent depression :a 16-weeknaturalistic study. Bipolar Disorders 4 :307-314.23.Goldberg JF, Burdick KE, Endick CJ (2004)Preliminaryrandomized, double-blind， placebo-controlled trial ofpramipexole added to mood stabilizers for treatment-resistantbipoIar depression. Am J Psychiatry 161(3) :564_566·
权利要求
用于预防或减少接受精神病治疗的患者的体重增加、I I型糖尿病和代谢性综合症中的一种或多种的方法，所述方法包括对患者给予与有效量的非典型抗精神病药结合的有效量的多巴胺激动剂。
2.权利要求1的方法，其中多巴胺激动剂选自普拉克索、溴隐亭、卡麦角林、培高利特、 罗匹尼洛和喹高利特。
3.权利要求2的方法，其中多巴胺激动剂是普拉克索。
4.权利要求2的方法，其中多巴胺激动剂是喹高利特。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中非典型抗精神病药选自氯氮平、奥氮平、喹硫平 和利培酮。
6.权利要求5的方法，其中给予一种以上的非典型抗精神病药。
7.权利要求1的方法，其中非典型抗精神病药以与拮抗DA2受体相比更大的程度拮抗 5HT2受体。
8.权利要求1的方法，其中给予低剂量的多巴胺激动剂。
9.权利要求3的方法，其中普拉克索的剂量低于每天1毫克。
10.权利要求9的方法，其中普拉克索的剂量为每天0.125-0. 5mg。
11.权利要求4的方法，其中喹高利特的剂量为每天25到50微克。
12.权利要求1的方法，其中多巴胺激动剂是罗匹尼洛。
13.权利要求12的方法，其中罗匹尼洛的剂量为每天0.25到1. 0毫克。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中精神病选自双相I病症、双相II病症、强迫 症、惊恐攻击、社会性的焦虑症、外伤后应激性障碍和抑郁症。
15.预防或减少接受非典型抗精神病药治疗精神障碍的患者体重增加的方法，所述方 法包括将有效量的具有多巴胺激动作用的化合物结合非典型抗精神病药一起给药。
16.组合物，包括有效量的多巴胺激动剂以及有效量的非典型抗精神病药。
17.权利要求16的组合物，其中多巴胺激动剂选自普拉克索、溴隐亭、卡麦角林、培高 利特、罗匹尼洛和喹高利特。
18.权利要求17的组合物，其中多巴胺激动剂是普拉克索。
19.权利要求17的组合物，其中多巴胺激动剂是喹高利特。
20.权利要求16-19中任一项的组合物，其中非典型抗精神病药选自氯氮平、奥氮平、 喹硫平和利培酮。
21.权利要求16-20中任一项的组合物，另外包括药学有效的载体。
22.权利要求16-18、20或21中任一项的组合物，其中多巴胺激动剂是单位剂型形式的 低于Img的普拉克索。
23.多巴胺激动剂与非典型抗精神病药联合用于预防或减少与给药抗精神病药有关的 体重增加的用途。
24.权利要求23的用途，其中多巴胺激动剂是普拉克索。
25.权利要求23的用途，其中多巴胺激动剂是喹高利特。
26.权利要求23的用途，其中非典型抗精神病药选自溴隐亭、氯氮平、奥氮平、喹硫平 和利培酮。
全文摘要
描述了用于预防或减少接受非典型抗精神病药治疗精神病的患者的体重增加和相关代谢性综合症的方法和组合物。本发明包括对有需要的患者给予与有效量的非典型的抗精神病药结合的有效量的多巴胺激动剂。在本发明的一个实施方案中，多巴胺激动剂是普拉克索。多巴胺激动剂可以以低剂量给药，诸如每天低于1mg的普拉克索。可用于与多巴胺激动剂一起给药的非典型的抗精神病药的实例包括氯氮平、奥氮平、喹硫平和利培酮。
文档编号A61K31/551GK101888844SQ200880119794
公开日2010年11月17日 申请日期2008年11月5日 优先权日2007年11月5日
发明者凯文·谢尔尼斯帝德, 黛安娜·麦金托什 申请人:黛安娜·麦金托什;凯文·谢尔尼斯帝德