使用对经处理的脂肪组织的计算机建模堆积进行乳房再造或增大的制作方法

专利名称：使用对经处理的脂肪组织的计算机建模堆积进行乳房再造或增大的制作方法
技术领域：
本发明总体而言涉及组织再造和增大，例如再造或增大乳房组织，更具体地涉及 利用脂肪组织再造乳房或增大乳房的方法和系统，例如通过利用计算机模型或计算机辅助 外科手术设计选择性堆积或注入经处理的或纯化的脂肪组织(例如脂肪来源的成体干细 胞(ADAS)或具有高ADAS浓度的脂肪组织)。
2.
背景技术：
每年有几十万女性进行乳房手术，以增大或再造乳房组织。该手术可以是美容性 的，例如通过增大来增加乳房的大小。在许多其他情况下，该手术后是在由乳房组织的摘除 或损伤所致的治疗性手术或治疗之后进行。这种类型的乳房手术可以被认为是一种试图为 患者提供具有治疗前其乳房的形状和纹理的乳房的再造性手术。例如，如果女性被诊断为 乳腺癌，治疗可能涉及乳房根治术而摘除乳房或者局部病灶切除术而除去小部分的乳房。 乳房或乳腺主要由脂肪细胞或组织(例如存储脂肪的身体组织)构成。不去除组织或除了 组织去除之外，对乳腺癌的治疗可涉及放射疗法，该疗法通常会造成对乳房组织包括脂肪 组织的永久性损伤，例如通过诱导纤维化或损害。损伤甚至可能随时间恶化，致使患者发展 成溃疡或其他问题。现如今，两种主要的增大和再造技术是安装乳房植入物或将组织转移 至乳房，但这些技术的每一种均有局限性，这些局限使得医学界继续进行研究为该存在的 问题发现更好的解决方案。乳房植入物仍旧是最流行的再造和增大技术，这是因为乳房植入物一般可由大多 数的整形外科医生相对快速并有效地安装。乳房植入物是用于扩大女性乳房大小的假体。 例如，可将具有所需大小和形状的弹性体或硅酮壳充以无菌盐水或者充以硅凝胶，再造或 增大操作涉及在患者身上切一个切口并插入所述填充的壳。虽然该手术操作是相对直接 的，但许多患者都经历过严重的并发症。植入物通常不是终生器件，大多数的患者例如在植 入物破裂导致植入物渗漏和变瘪后将需要再次手术。由于免疫应答，患者身体可在植入物 周围形成紧密编织的胶原纤维包膜(例如包膜挛缩)，这会导致植入物的外观和质感改变 并造成患者疼痛。所述患者还可能产生自身免疫问题或感染。另外，在手术后如果植入物 移动或移位，就会失去对称性。在进行乳房以及身体其他部分例如面部、臀部和其他软组织区域的再造和增大 时，医疗行业中许多人更喜欢使用组织转移。例如，外科医生经常更喜欢以患者自身的脂肪组织再填充乳房空隙或空囊。然而，涉及组织例如脂肪组织大规模转移的试验还不特别成 功，并且技术困难已使得许多内科医生或外科医生对这些技术非常小心从而使他们更常推 荐使用植入物。脂肪组织存在于人身体的许多部位，并且过量存在，使得从大多数患者采集 它时不会产生外形变化或其他问题。脂肪组织的移植或转移一般开始于对腹部或患者大腿 进行吸脂。然后使用小计量注射针将所采集或抽吸的脂肪组织插入至患者的乳房区域，这 可以被认为是注脂。遗憾的是，自体脂肪移植或脂肪组织的直接转移迄今为止得到的结果仍未令人满 意，一些人估计转移组织的体积最多减小至50%或更多。组织体积的减小可能是血管重建 不足的结果，一些研究表明由于缺乏血液供应会出现坏死，这还可能会导致囊肿、纤维化或 钙化。在一些情况下，身体倾向于在数月内吸收至少部分的移植脂肪或脂肪组织。转移脂 肪组织的另一个问题是，脂肪组织中存在的成熟脂肪细胞在抽吸过程中容易被吸脂或其他 采集方法中使用的机械力损伤。成熟脂肪细胞是主要组成脂肪组织的细胞，包括被细胞质 环或细胞质片层所包围的一种或多种脂质，间充质干细胞可分化成脂肪细胞，并存在于所 采集的脂肪组织中。然而，受损的脂肪细胞在移植时不再茁壮和生长，并且少量的干细胞在 治疗受损组织例如被放射治疗损伤的组织时是无效的。
组织转移问题的解决正在取得进展，但现有的方法实施起来一般相对复杂、价格 昂贵并且/或者未被证明有效。例如，对使用前脂肪细胞(即可分化成成熟脂肪细胞的前 体细胞)以及使用成体干细胞的研究正在进行，这两种细胞在使用标准的细胞培养技术时 生长都相对快速。为了在乳房中再造或增大脂肪组织，前脂肪细胞或成体干细胞一般培养 于可生物降解的基质或相似物中，以试图确保新的或生长的脂肪组织良好地血管化。另外， 组织工程师已使用可生物降解的材料形成的支持结构或支架，以为依赖贴壁的细胞的移动 和增殖提供最终的组织形状和物理支持。所述支架可以是植入的，例如多孔的可生物降解 聚合物泡沫；或者是注入的，例如水凝胶。可能还不得不将生长因子加入所述基质中，以提 供促进组织形成的微环境。其他增大操作涉及，采集患者自身的脂肪组织，保留所述采集组 织的第一部分用于后面的移植，处理所述采集组织的第二部分以提取干细胞，将所提取的 干细胞混合到拟移植的脂肪组织的所述部分中以试图增加该组织的干细胞浓度(即试图 替换受损的脂肪细胞)，以及用所述具有额外干细胞的脂肪组织进行注脂。虽然产生了显著 的进步，但这些组织转移技术是十分昂贵的，在技术上要求很高、仅可由经严格训练的熟练 医师在精良的设备上实行，并且可能需要较长的组织生长期和恢复期。与乳房植入物相比，组织转移需面对的另一个尚未解决的困难是，怎样最好地定 位或分布新的组织。一些现有的手术方法只需要将脂肪或其他组织以一个或多个相对较大 的块状物形式移植或注入至乳房中。这经常会导致供血不足，供血不足会导致组织的坏死。 这种块状物的注射还会在经再造或增大的乳房处形成明显的肿块。一些外科医生遵循这样 的操作，即在从乳房的根部向上至乳头的多层中多次注入植入组织。虽然这提供了稍好的 植入组织分布，但是未提供均勻分布(例如在注入点可能会导致一些小的块状物)，其效率 随外科医生以及在患者的不同而变化很大。在一些再造操作中，首先将组织扩展器植入患 者中，并在单个点注入种有预计会形成新组织的细胞的可生物降解基质。随着扩展器逐渐 地或定时地变瘪或体积减小，组织生长并填充扩展器周围的空隙。该方法使组织分布获得 一些改进，但需要使用组织扩展器并且需要重复的临床就诊以调节组织扩展器。
仍需要改良的用于进行软组织的增大和再造的方法和工具。优选地，这类方法和 工具将很适合用于乳房手术中，例如在放射治疗后再造乳房
发明内容
本发明通过提供一种用于进行组织转移的方法解决上述问题，所述方法包括用于 在植入之前制备或纯化组织的改良技术，以及用于实现更加均勻的组织分布以控制块状物 形成并提高血管化程度的改良技术。简而言之，本发明的实施方案包括，从患者或供体采集 或取出脂肪组织，然后纯化所述采集组织，接着将该组织植入同一患者或不同患者(例如 在放射治疗后已损坏软组织)的部位或区域，所述患者已被鉴定用于增大或更具体用于再 造。所述纯化通常包括在选定的旋转速度和时间下离心，以不仅从所述采集的脂肪组织分 离出水和甘油三酯，而且还损伤脂肪组织中大部分的成熟脂肪细胞或者对这些细胞造成损 害。来自所述受损成熟脂肪细胞的水、甘油三酯和油(以及其他副产物或组织成分)与此 时“纯化的”脂肪组织分离，将所述纯化的脂肪组织注入或注脂至患者的组织注入部位或区 域。均勻分布通过基于一个注入路径模型进行组织注入或植入实现，所述注入路径模型定 义了多个注入点的位置以及在每个注入点所使用的一个或多个注入路径的方向。注入路径 模型通过以下方式产生首先形成患者身上注入区域或部位的表面模型(例如拟再造或增 大的乳房的3D模型)，然后基于输入优化变量或参数(例如注入点的数目、每个点的注入路 径数目以及注入路径的长度)优化分布。经常监视实际的植入物，目的是为外科医生提供 实时的导向，并且确定实际的注入点和路径以使得可计算患者中实现的组织分布与建模的 组织分布之间的差异。本组织转移方法认识到采集脂肪组织会导致对成熟脂肪细胞的显著损伤并且主 要活性组分是脂肪来源成体干细胞(ADAS)。其他人已试图尝试增加留存成熟脂肪细胞的浓 度，而本方法使用了一种实际上是进一步损伤成熟脂肪细胞以加速它们在植入后的清除并 同时去除甘油三酯的纯化方法，使用所纯化脂肪组织的最初结果表明，包括所治疗患者的 经放照区域的愈合等结果的质量得到显著提高。更具体地提供了一种组织转移方法，所述方法可用于软组织再造和增大。所述方 法包括从患者采集或取出一体积份量的脂肪组织。所述采集组织经离心或其他分离技术 处理，以分离所述脂肪组织的纯化亚类。该过程包括从所述采集脂肪组织分离并除去大量 的甘油三酯。该方法接下来是将所述纯化的脂肪组织植入所述患者中经鉴定用于再造或 增大的区域或部位(例如所述患者的面部或乳房)。离心可以在一个或多个旋转速度和 旋转时间下进行，以造成水从所述纯化脂肪组织中分离以及还造成油从成熟脂肪细胞中分 离。具体地，可选择足够高的旋转速度，以在所述成熟脂肪细胞中造成损害或其他损伤从 而导致油释放。例如，所述旋转速度可以在约1000-约4000RPM的区间内，并且一般在约 1500-约2700RPM之间。在一些实施方案中，所述植入基于一个注入路径模型进行，并且 在这些实施方案中，所述组织转移方法包括产生所述注入路径模型，包括制备所述注入区 域或部位的表面模型；选择或输入优化变量如拟使用的注入点数目、注入路径长度和每个 注入点的注入路径数目；基于所述优化变量在所述表面模型中进行组织均勻分布的优化算 法；以及提供所述注入路径模型，该模型包括所述表面模型中每个注入点的位置和从每个 注入点发出的每条注入路径的方向。所述方法还可进一步包括监视基于所述注入路径模型的植入，以确定在植入过程中循沿的注入路径以鉴定与所述模型相比的差别，并且确定所 述患者实际达到的组织分布。


图1A-1C显示的本发明的方法用于从患者采集脂肪组织、处理或纯化所采集的组 织；以及在计算机辅助(例如，提供建模或规划前的注入点和路径，以及/或者在所述转移 过程中监视达到的分布)下将所述纯化的组织转移至所述患者的乳房；图2是本发明一个实施方案的组织转移系统的框图，显示了包括用于支持组织转 移的计算机软件和内存(例如程序、算法以及内存存储的和/或运行的模型数据)的功能 性工具；图3的流程图显示了一种示例性方法或过程，用于制备移植至患者中以进行软组 织增大或再造的脂肪组织；图4的流程图显示的示例性组织转移方法用于对待增大或再造的患者身体区域 进行建模，用于定义注入路径，以及在进行组织注入/植入时以及在监视组织的注入和分 布时提供计算机辅助；图5以简化形式显示了计算机建模过程，在该实例中示出了对拟再造的(或增大 的)虚拟乳房的建模；图6示出了一个可以显示于计算监视器上或者提供打印输出的注入路径模型，所 述模型显示出定义的注入点以及为每个注入点定义的一条或多条路径，以达到需要的组织 分布(例如更均勻分布)；和图7显示出图6模型的侧面图，其示出了所述路径可以具有不同或相同长度，以及 相对于通过所述注入导向的水平面或其他参照面的不同投射角。
具体实施例方式简而言之，本发明涉及一种方法以及相关工具和/或系统，用于进行患者的软组 织(例如存在于乳房、面部、臀部等的组织)的再造或增大。所述方法可认为是脂肪来源成 体干细胞(ADAS)疗法，这是因为该方法涉及在处理或纯化所述组织以使其含有ADAS或至 少富含ADAS后转移供体脂肪组织(例如来自同一患者或自体组织)。在一些优选的实施方 案中，从患者身上的供体部位采集所述纯化脂肪组织，然后离心纯化以从所述采集组织分 离出水并且从受损的成熟脂肪细胞分离出油。从所述处理的组织除去所述分离的水和油， 并将所述纯化脂肪组织例如通过注脂转移至患者拟再造或增大的区域。本发明的方法很适 合用于增大和再造乳房组织，下述讨论为了易于解释本发明的特征而强调该应用，但医学 领域技术人员应容易理解该方法对于其他由软组织例如脂肪组织构成的身体区域的有效 性。组织转移通常首先涉及对待治疗的区域例如女性乳房建模。然后将建模的治疗 表面或区域用于定义拟用于注入所述纯化组织的多个注入点的位置，以及一条或多条路径 (例如相对于参照面的轨迹角以及每条路径的长度或者针头或插管插入的深度)。在一些 情况下，注入点和路径的定义通过迭代优化算法进行。然后将外科手术前的规划堆积显示 或提供给医师，用于更均勻分布或植入所述纯化组织。通过例如监视其上所述注入针头或插管或标记物的X射线、MRI或红外(IR)装置，可以监视所述组织转移，以向医师提供进展 或实时反馈，并且/或者监视实际分布路径和位点，用于确定所述转移组织在患者中达到 的分布(例如以确定是否需要另外的转移等等)。下述讨论首先是与由于乳腺癌放射治疗而需要具体再造技术有关的背景讨论，该 讨论后是本发明的实施，本发明的实施尤其极适合用于在癌症患者中再造乳房组织。然而， 应再次强调，本发明构思——例如在转移或植入之前处理采集的脂肪组织——除可用于乳 房再造或增大外，还可用于再造或增大手术中。 现如今，当女性被诊断有乳腺癌时，治疗可能涉及乳房肿瘤切除术或乳房根治术 以摘除乳房组织，并且这类组织摘除之后最为常见的是进行放射治疗。放射治疗可造成对 乳房中剩余组织的永久性损伤，并且该损伤实际上可能随时间恶化。所述损伤可包括辐射 诱导的轻度至重度的乳房皮下脂肪组织纤维化，并且还可包括炎症区域或亲脂性肉芽肿。 毛细血管数目也可减少，并且可具有基底膜的局灶重叠(focal duplication)。研究还已表 明对脂肪细胞(包括核周细胞质中的溶酶体)的损害或者环脂质细胞质片层(perilipidic cytoplasmic sheets)的扩大。辐射诱导的纤维化和其他损伤会限制辐射的剂量，或者指示 可怎样将放射治疗提供给患者以控制或减少这类损伤。以前的再造尝试已涉及使用植入物 以及转移未处理的脂肪组织，但两种再造方法都未完全成功。植入物受体经常要经受溃疡， 这可产生疼痛或者甚至导致植入物的暴露。由成熟脂肪细胞组成的脂肪组织的移植受体尚 未见效，这是由于所述组织通常会血管化不足(这会导致坏死和其他问题)并且还包含大 量的甘油三酯(可在后来产生肉芽肿)。另外，注入组织的分布经常是是局部的或随机的， 这可导致不规则的纹理或形状，以及损伤组织和健康组织的局部斑点。如从以下讨论可明 晰的，本发明的组织转移方法一般包括一种纯化所采集的脂肪组织以除去其中的甘油三酯 并对该组织进行处理，以在注入患者后增加受损成熟脂肪细胞的清理或清除的方法。所述 组织转移方法还包括产生计算机化的模型用于组织移植过程中，从而通过定义注入点位置 和从这些点中每一个发出的注入路径实现更均勻分布。图1A-1C以一种简化的形式描述了本发明的组织转移方法的实施。参照图1A，所 述组织转移方法包括从显示的平卧于床或支撑物114上的供体112采集脂肪组织110。在 一些优选的实施方案中，所述组织转移为自体组织转移，并且在这些实施方案中，所述供体 112为进行乳房再造或增大的同一患者(如图IC中所示)。医师或技术人员120利用吸脂 机器130经针头或插管134抽提一体积份量的脂肪组织。为获得脂肪组织可选择供体的多 个部位，例如但不限于腹部150、大腿或转节区152或膝部154。参照图1B，本发明的方法包括处理或纯化采集的脂肪组织160，以解决前面的组 织问题(由坏死引起的大量组织转移)和其他问题(移植脂肪组织有大量甘油三酯和成熟 脂肪细胞)。在纯化160中，技术人员或操作者162将含所述体积份量的采集的脂肪组织 167的玻璃瓶或其他组织容器166置于离心机(或其他分离装置)164中。如所示，将所述 离心机164运行或运转一段时间，以将水从所述组织分离并分离出储存于所述组织中的大 部分甘油三酯。然后将这两种分离的组分从所述玻璃瓶166移除(或者将与水和甘油三酯 分离的脂肪组织取出，用于随后注入至患者112)。值得关注是，纯化方法160并不试图将成 熟脂肪细胞保持在相对未损伤状态，反而是被设计成进一步损伤脂肪组织167中大量的这 种成熟脂肪细胞，以在植入后加速患者身体对它们的清除。
例如，所述离心(例如，在数分钟至约20或更多分钟的时长内以约1500rpm至约 4000rpm的速度离心)可造成成熟脂肪细胞中薄细胞质片层的损害，这有利于它们在植入 后的快速清除。还将来自这些受损脂肪细胞的油或其他副产物从所述脂肪组织中分离并清 除，以剩下纯化的体积份量的脂肪组织(或者将所述组织从分离的水、油和其他副产物取 出)。离心机164的运行和所述纯化脂肪组织的分离/隔离可由控制器(例如，如所示有监 视器的计算机，或者其他有处理器和内存的电子装置)168自动地控制，控制器168可保存 并随后运行一个或多个预定的纯化程序或方案，以提供所需的纯化结果。所述组织转移方法还包括组织转移或堆积170至患者112中 。来自处理过程160 的纯化组织被认为更适合用于在再造和增大中成功植入和接纳，因此用于注入和分布脂肪 和其他细胞/组织的所有已有技术均可用于植入所述纯化脂肪组织。然而，在其他实施方 案中，更理想的是进行转移170，从而使分布得以改善。如从以下详述将清楚的，相信通过使 用计算机辅助的患者乳房(或其他植入部位或区域)建模并且优化注入点的位置和从这些 点发出的注入路径(例如路径长度和相对于所述点的轨迹角)，可达到脂肪组织更均勻的 分布。此外，可以在转移170过程中监视所述注入针头或插管等的定位，以向医师172提供 实时反馈并且/或者以确定在转移170中是否使用或循沿了建模的注入点和路径(例如， 确定实际的点和路径，以确定在患者112中达到的组织分布)。牢记该简要背景，所示过程170包括医师172使用充满来自过程160的一体积份 量纯化脂肪组织174的注射器，将组织174经针头或插管175转移至患者112的乳房113。 将注入导向176置于乳房113(或再造/增大位点或区域)周边以帮助医师172识别注射 点(关于使用注射导向的更多解释还可参见图6)。还可配置注入导向176以向医师172提 供参照(例如为以类似于分度器的角偏离标记的平面形式)，用于将组织174沿从每个注 入点发出的多条注入路径注入。或者，可以在手术或组织转移170之前画出或标记注入点， 以使医师可定位所述预定的注入点。提供了控制系统180例如具有监视器的计算机，以将 注入路径模型展示给医师172，这可能涉及显示于监视器上的乳房113的三维(3D)模型和 所有注入点及其路径，或者医师172将使用的“下一”注入点及其路径或“下一”路径，以连 续进行组织堆积。所提供的监视系统190具有监视器/传感器192，以追踪过程170的进 展(例如通过使用X射线、MRI、IR和其他技术以及导向176和/或针头175上的任选标记 物)，以使得可识别医师172实际循沿的注入点和路径。在一些实施方案中，注入追踪或监 视包括提供实时成像，并显示于系统180的监视器(或另一监视器)上并且/或者存储所 述信息，所述信息随后用于确定或产生组织堆积图，该图可显示实际的注入点和路径，以及 与在操作170前形成的注入点和路径模型相比的差异。本发明的一个组织转移的实施方案可被认为是脂肪抽吸物(例如组织，如经吸脂 或类似方法从患者采集或抽吸的脂肪组织)的自体移植。如指出的，本发明的移植方法的 一个重要用途是在辐射治疗后遭受辐射诱导损害的患者身体区域用于组织再生。为此目 的，图2以功能框的形式显示出，除了采集或获得一体积份量的脂肪组织外，移植系统或工 具200还包括表面建模系统210、组织纯化系统240以及组织转移系统或部位260，每种系 统包含其自身的工具、装置和系统，用于实现需要的终功能。不是使用随机的注入或最佳的判断尝试以避免块状物注入，而是将表面建模系统 210用于产生优化注入点和路径的图谱或模型。为此目的，所述系统210包括接收并处理来自一个或多个照相机214以及——任选地一一手动扫描仪或传感器216的输入的处理器 或CPU 212。可以将照相机214和传感器216用于获得植入物接受部位(例如已经过癌症 治疗的乳房)的数字图像222，并且以获得健康乳房例如未经癌症治疗的患者乳房的图像 222。图像222保存在内存220中，或者使其可供处理器212使用。或者，为了获得拟再造 或增大的区域或表面的数字图像222(例如获得使用增大操作所获得的乳房的图像)或者 当患者双乳均已损伤、不能提供用于再造的图像222时，图像222可获自其他女性或患者。 处理器212运行建模算法218来处理图像222以产生乳房模型(或拟再造或增大的另一身 体区域或表面的模型)，例如通过产生患者正常或未损伤的乳房的镜像，或者通过对已有乳 房进行再造和美容手术领域技术人员已知的操作，用于在再造或增大后对身体特征建模。
利用内存220中的乳房模型224，处理器212随后运行使用一个或多个优化算法的 注入优化程序230来处理乳房模型224和一组优化变量226，以确定一组注入点位置和从 这些注入点228发出的路径(这可以由从所述注入点发出的长度和轨迹角定义)。变量或 参数226可包括可用注入点的最大数目，以及从每个点发出路径的数目。一般而言，拟经每 个路径注入的组织体积份量是预定的或固定的(例如，用拟堆积或转移的纯化组织的总体 积除以注入路径的数目，但为了实施本发明并在乳房中获得需要的分布，每个注入点处和/ 或沿每个路径的组织体积理所当然可以变化)。表面建模系统200可提供脂肪抽吸物手术堆积的计算机辅助且患者特异性的规 划。以作图的或确定的注入点位置以及定义的路径228实现规划或辅助，如上所述，这些是 基于计算机化的拟治疗身体区域的2D模型或——更一般地——3D模型生成的。模型224 通过来自照相机214、扫描仪216或其他装置(未显示)的经校正的数字照片或图像以及/ 或者激光扫描图像获得。设计计算机辅助的脂肪抽吸物堆积的外科手术前规划，以达到几 乎最大分布均勻性并且以限制组织堆积中的显著重叠和间隙。优化程序230进行的处理基 于受限的优化方法，限制条件或变量226在一些情况下包括进入点的数目和初始位置、可 行的插入路径长度(例如，是计划用于所述堆积并常基于待增大或再造的身体区域大小的 插管长度的函数)、可行的插入路径的角峰值，以及在一些情况下不能接近或不可治疗的区 域。在一些优选的实施方案中，这些变量226是患者特异性的并且可由医师或其他技术人 员选择，以适合具体的患者以及他们的需要和/或身体形状和结构(例如，输入到内存220 中作为在由注入优化程序或算法230优化前的建模过程的步骤)。由系统210经运行优化程序230进行的针对患者优化的手术规划可包括使这样的 限制性目标函数最小化或得以减小，该目标函数被设计用于使由组织堆积路径交叉产生的 区域的大小和变化最小化或者受到限制(参见例如图6)。叠合于选择的患者图像222和/ 或3D数字化模型224，所产生的图谱注入模型228用于或可用于产生优化的进入点位置和 从这些点发出的插入路径方向的代表性组合(也参见例如图6)。建模系统210及其应用过 程的一个优点是它们使迭代优化过程可以用于组织堆积。例如，技术人员或医师在形成模 型224过程中可与系统210交互，以在再造或增大后以及还在优化变量226的选择或设定 (例如，改变注入点的数目、路径的数目等)过程中获得需要的结果。这类外科手术前的规 划可导致对手术操作的标准化，而不依赖于外科医生的判断、经验和技术水平，并且可产生 外科手术前的定量参数。这最终会减少不同患者之间临床结果的不确定性，并产生与患者 相关的关于在组织堆积中可达到的准确性的定量文件。
组织转移工具200的系统或装置包括用于在将脂肪组织用作植入物前处理或纯 化该脂肪组织的组织纯化系统240。如所示，将采集的脂肪组织242提供给或置于分离装置 例如离心机244中。离心机244可以是手动操作的，或者基于纯化方案248 (例如，定义了一 个或多个离心速度和时间的程序)通过控制器246自动运行。在该过程中，将组织的一部 分例如水、来自受损成熟脂肪细胞的油、甘油三酯和其他组分与其他脂肪组织分离。将该体 积份量或部分清除(256)，剩下一体积份量的纯化脂肪组织250。例如，方案248可定义拟 加入离心机244的每个容器或玻璃瓶中的采集体积份量、离心机运行的转速以及时长。在 时间结束后，从离心机244的每个容器或玻璃瓶中清除分离的不需要部分256。或者，方案 248可以定义分步操作，并定义每步清除的分离组织256的体积(例如，以第一速度运行离 心机，除去一具体体积的分离组织256，以第二速度运行离心机，除去另一体积的组织256， 如此重复)，或者这类清除可由一些离心机244或分离装置自动处理，所述离心机244或分 离装置被配置以选择性除去分离的组织256或从所述离心机容器或玻璃瓶中的“环”取出 纯化的脂肪组织(例如，基于根据离心速度和组织250密度而预计的纯化脂肪组织250的 位置)。 重要地，除了采集所述脂肪组织外，自体(或其他供体)脂肪组织或脂肪抽吸物的 获得和处理的操作包括纯化该组织。通常设计所述脂肪抽吸物纯化操作，以除去储存于所 述采集脂肪组织中的大部分甘油三酯。通过离心或类似技术进行的纯化的作用还在于造成 对所述采集脂肪组织中成熟脂肪细胞的薄细胞质片层的损害。换句话说，所述纯化包括故 意对已经被吸脂或采集过程创伤的脂肪细胞造成进一步的损伤，并且这些进一步的损伤优 选地达到一个或多个损害的程度，目的是增大所治疗的患者能够在植入后清除所述受损成 熟脂肪细胞的速度。在一些优选的实施方案中，纯化通过离心实现，进行所述离心以部分地 使一组脂肪组织(即纯化脂肪组织)与其所含水以及通过破坏受损的脂肪细胞产生的油分 离。使用本发明的纯化技术的一个优点是，不需要任何形式的细胞培养来在患者体外使另 外的组织生长(而体外培养对于其他许多组织植入技术是常见的)，并且避免培养可更好 地控制微生物污染的风险、降低组织制备过程的复杂性，并控制或限制相关的成本。所述纯 化或组织制备过程的又一优点是，该过程不需要分离或提取源自脂肪的干细胞(ADAS)这 一技术上困难的步骤，而是使ADAS保持于它们的天然支持结构或3D支架中，所述结构或支 架有利于血管化或其他有益性质。所述系统200还包括组织转移部位或系统260。系统260包括处理器或CPU 280， 其作用是在组织转移中或之前向医师提供计算机辅助。处理器280的功能是访问内存290 并显示分布模型，例如通过在监视器288上显示建模的注入点位置和路径292 (或提供硬拷 贝)，或者将该信息292叠合于乳房或患者身体的其他部分的3D或3D模型上。如所示，工 具或系统260包括具有显示建模注入点的指示物274的注入导向270，以提供用于进行注 入的参考点和平面。所述注入或组织转移在该情况下以注射器262或类似装置进行，所述 注射器262或类似装置包含来自纯化系统240的一体积份量的纯化脂肪组织264。使用监 视器上建模的注入分布和导向270，医师(未显示)可通过以下方式进行组织堆积在每个 注入点(例如患者身上标记或参考的点或者通过导向270的指示物274)插入针头或插管 266并试图循沿定义的路径。提供注入路径监视器284，以确定组织堆积或转移过程中医师 实际使用的路径，例如通过识别针266上标记物268的位置。来自注入路径监视器284的该信息可经处理 器280进一步处理后保存或者不经处理即保存，这通过获得内存290中的 分布数据294示出。利用所述组织转移部位和工具组260，系统200可为脂肪抽吸物堆积提供计算机 辅助的外科手术过程中的指导(intra-surgical guidance) 0包括注入点和路径292的所 述外科手术前规划可向外科医生提供图谱，用于术中指导或目的是达到高水平的脂肪组织 堆积均勻性，所述脂肪组织一般是纯化的脂肪组织，但外科手术前的规划会有利于几乎任 何组织转移或植入，例如未纯化的脂肪组织、含另外的干细胞的脂肪组织或者其他组织/ 细胞(例如，间充质细胞，特别是平滑肌细胞或骨骼肌细胞、肌细胞(肌肉干细胞)、软骨细 胞、脂肪细胞、纤维成肌细胞、外胚层细胞或者可分离或不可分离的神经细胞)。再者，生长 因子、血管因子、抗炎剂、选择性生长抑制物等也可以在组织植入时或之后提供。组织和细 胞优选为通过生检和扩大培养得到的自体细胞，但可以使用来自近亲或其他供体的细胞， 例如具有合适的免疫抑制的细胞。还可以使用免疫惰性细胞，例如胚胎细胞、干细胞以及经 基因工程改造以避免免疫抑制要求的细胞。此外，组织扩展器可在一些应用中使用，但通常 其一般不是用于本发明的组织转移方法中的必需工具。具体的交互工具例如系统260使得操作者可选择(例如经鼠标、键盘、触摸屏；通 过语音命令；或者其他用户界面或用户输入装置)具体的进入或注入点以及该点处的路 径，并且可逐条路径及逐点前进来完成预定义路径的网络(例如经监视器288上通过处理 器290处理的模型292的显示)。工具组260的另外特征包括监视器284，它可以被处理器 使用以提供外科手术导航系统，用于在插管266插入过程中指引外科医生。这样的监视系 统284可基于光学IR实时追踪装置，该装置可提供插管266 (例如带IR反射标记物268的 构型等)相对于显示于监视器288上固定患者的立体定向参照框架或模型的3D位置，在所 述监视器288上还可将外科手术规划292叠合或作图。在该实施方案中，在计算机屏幕288 上产生有关所显示外科手术规划的实时图形反馈(例如，组织转移分布图)，提供当前堆积 方向的信息，在一些情况下给出相对于规划轨迹或路径的偏差的信号，并且在又一些实施 方案中提供相关的校正。术中方法可保证提高将所述规划的注入点和路径292转变成实际 的外科手术操作的准确性，并且还可产生具体的定量文件294，记载操作者或外科医生能够 取得的具体患者脂肪抽吸物的实际几何位置。图3显示了组织制备过程300的一般步骤，该过程起始于305并用于制备一体积 份量的脂肪组织，用于植入或堆积于患者中，例如在切除和/或放射治疗后用于增大或再 造软组织。在310处，方法300继续选择供体和供体部位。如上文指出的，所述组织一般是 自体组织，但这一点不是本发明必需的。在步骤310中，选择用于获得脂肪组织的供体部 位，例如膝部的中域、腹部区、转节区或供体身体的其他区。在320处，使所述供体部位为进 行采集作准备，例如通过将所选择的区域以添加有肾上腺素(例如10-20立方厘米(CC)) 和利多卡因(例如，每500cc中20-30cc的0. 5%利多卡因，等)的冷盐水溶液浸润。在330 处，取出一体积份量的脂肪组织(例如，最高达2、3cc或更多的脂肪组织)，例如通过使用插 管(例如2mm或其他直径的插管)和注射器。在340处，将所述采集的脂肪组织转移至离心机用于离心分离或纯化，例如通过 将多个注射器直接置于离心机中或将它们的内含物转移至不同容器或玻璃瓶中。在一些 实施方案中，允许操作者从一系列预定的有用方案中选择纯化方案，而在其他情况下，设定或固定缺省或优选的方案用于所有纯化步骤350。例如，在一些情况下，所述方案可包括 (但不限于)(a)约1900rpm的旋转速度或离心速度，持续约15分钟的旋转时间；(b)约 2700rpm的旋转速度，持续约8分钟；(c)约2700rpm的旋转速度，持续约15分钟；(d)约 3500rpm的旋转速度，持续约8分钟；(e)约3500rpm的旋转速度，持续约15分钟。更通 常而言，所述方案可认为是以预定的旋转速度和旋转时间操作离心机，以实现将水从组织中的基本分离、油从受损成熟脂肪细胞中的基本分离、甘油三酯和/或其他不需要组分的 基本分离，旋转速度一般为约IOOOrpm至约4000rpm或更高，但更一般在约1900rpm至约 3500rpm,并且旋转时间为数分钟至约30分钟或更长时间，但更一般为约8分钟至约15分 钟。优选的方案一般是这样，即其中在造成对大百分比的成熟脂肪细胞损害时实现油的大 量分离去除，并且在干细胞保持结构完整性(例如，将ADAS的细胞活力保持在一个较高的 程度)的同时分离大部分的甘油三酯。在360处，基于选择的或缺省的方案操作装载采集 的脂肪组织的离心机。在370处，将分离的油、水、甘油三酯和/或分离自所述脂肪组织的 其他组分或组织清除，以产生更小体积的纯化脂肪组织(例如包含或富含ADAS的组织)。 在步骤380中，将所述纯化脂肪组织至少暂时地保存或包装，用于在后面转移至患者(例如 供体)，并且过程300终止于395处。实施本发明时纯化的脂肪组织的总体积可变化很大， 并且通常随各患者而变化。例如，乳房植入物的平均大小一般是约325至约400cc，并且可 能需要制备最高达约400cc或更多的纯化的脂肪组织，以在完全乳房切除术及随后的放射 治疗之后进行乳房再造。图4显示了起始于405的本发明的组织转移或堆积过程400的示例性步骤。在步 骤410，在软组织例如脂肪组织失去或损伤后待增大或再造的患者区域(例如患者的单乳 或双乳)被建模。这种建模500在图5中相对一般地示出，并包括获得所述区域例如拟再 造或增大的区域518和参照区域514(例如患者的另一乳房)的一张或多张照片。在一些 情况下，可将手动扫描或激光扫描用于替代照相或者与照相一起使用，以得到多个数据点 510，指示所述参照乳房或区域514以及接受所述植入物的区域518的3D图像。如在520 处所示，将所述图像数字化，以提供参照区域524和植入区域或部位528的数字图像或多个 数据点。将插值法、过滤和绘制用于产生如530处所示的参照乳房或区域和待增大或再造 区域的更完整计算机模型。然后，进行纹理化处理或其他处理以得到所述拟再造或增大的 乳房548的3D模型或虚拟视图540，这一般是所述乳房或身体区域的需要形式或最终形式， 其可以是所述参照乳房或区域的镜像，或者可以是所述被再造或增大的乳房的建模的或纹 理化的模型或设计图。在420处，方法400继续输入分布优化参数或变量值或者接受一个或多个缺省值。 所述参数或变量一般包括注入点的至少一个数量以及在每个注入点或进入点处的注入路 径的一个数量。所述参数还可包含所述路径的最大长度，并且有时可包含所述路径的最大 角或峰值角。在420处，方法400继续处理来自步骤410的建模乳房或组织注入表面，使用 步骤420的优化参数以定义来自一组注入点的优选的或“优化的”注入路径，注入点位置也 被确定。所述模型或设计的注入图/网络存储于内存中，并且在440处提供给医师用于进 行组织转移或堆积。一般将所述模型叠加或叠合于来自步骤410的建模乳房上，并经常将 所述模型提供在手术室中计算机或其他监视器上。在步骤450，将任选的注入导向置于患 者上或附近，例如乳房或者拟再造或增大的区域周边。所述导向是任选的，这是因为在一些情况下优选标记或识别来自所述植入部位上模型的注入点。在460处，将所述路径模型用 于在每个注入部位且沿每个定义的路径注入一体积份量的纯化脂肪或其他组织。步骤470 是任选的，其对步骤460的组织转移或注入提供监视，以提供实际组织分布的注入指导和/ 或确认/建档。然后可以在480处将所述监视的或检测的注入路径以及所述建模的组织分 布(计算的实际分布)保存在计算机内存中，处理400终止于步骤495。图6和7提供了对示例性注入路径模型610的说明，这可显示于监视器上又或者 呈现给操作者或外科医生，并且显示的是在与包含注入点指示物或参照线622的注入导向 620—块使用时的情况。多个注入点630在所述植入区域(例如患者乳房)周围间隔排开。 如所示，点630不均勻地间隔排开，但是已通过优化算法以更不规则的模式定位以获得更 好的分布。同时，点630定义 的外围或轮廓显示为相对圆形、卵形、椭圆形等，但所述外围经 常是不规则形状。如所示，所述优化参数包括7个点数，并且每个点的注入点数目设为4。 当然，对于这些参数或变量的每一个可使用更小或更大的值。图6和7中还示出这样的特 征，即行进路径634不必具有相等的长度，并且外科医生在每条路径的注入可能需要所述 针/插管上标记的参照或者不同长度的针/插管，以匹配这些长度。而且，注入路径634的 每条均间隔排开，并由从注入点或进入点630发出的相应轨迹角(正或负)定义，所述轨迹 角可能是相对于水平和垂直地通过所述注入点的平面的角(例如，为每个路径定义3D轨迹 路径)，并且在一些情况下，导向620可为提供轨迹路径634提供水平参照平面。在一个实施方案中，计算机优化算法通过非线性的无约束极小化进行多参数优化 (例如在投射2D版本中)。在此例中的输入可以是所述植入区域或部位的表面模型、进入点 的数目(例如3-10或更多)、每个进入点的路径数目(例如1-5或更多)和路径长度(例 如在一些实施方案中每条路径的固定长度)。所述程序或算法的输出为所述表面模型上的 进入点位置(例如在所述患者的植入部位)和所有注入点的路径方向。功能成本一般由 以下组成路径重叠的区域的数目(在大多数情形中最大化)、所述区域大小(在大多数情 形中最小化)和所述区域变化性(在大多数情形中最小化)。实际上，所述算法通常这样 运行由最初的猜测起始，然后相对于所述植入部位表面的模型迭代式搜索如下项目的“最 佳”位置进入点、路径方向以及在一些情形中的路径长度。在一些优选的情形中，选择所 述“最佳”位置，目的是使所述注入路径交叉形成的区域数目最大化并且使它们的绝对大小 和大小变异性最小化(即均一性)。如所述，本发明的组织转移方法和工具可提供增强的用于制备植入患者中的脂肪 组织的技术，并且还可提供增强的用于进行组织堆积的计算机辅助模型。上文概述的组织 制备和转移可用于许多组织增大和再造的情形，并且不限于具体的治疗或手术操作。然而， 本发明人已注意到，基于通过检测硬皮病样慢性微血管病而产生的病原性因素，本文描述 的方法和工具特别适合于自体移植以治疗已接受放射治疗的女性，并且基于富含脂肪来源 成体干细胞(ADAS)的组织或纯化脂肪组织的注入。记住这一点，已使用本发明的治疗性方 法进行过临床试验，目的是基于注入自体ADAS使放射治疗相关的病态最小化或者控制放 射治疗相关的病态。在该临床试验中使用20名患者，这些患者经受过针对癌症的辅助放射治疗，并呈 现LENT-S0MA分级第3级或严重症状或者第4级或不可逆功能损伤的放射性损害，但无结 缔组织病、代谢病或皮肤病的医学史。被放射治疗损伤并使用纯化脂肪组织或富含ADAS的组织(如上述)治疗的区域包括锁骨上区、前胸壁(即，乳房切除部位)。20名患者中的14 名具有作为乳房初始再造或试验前再造的一部分插入的乳房假体。在具有第4级放射损伤 的11名患者的组中，8例损害涉及胸壁，2例涉及乳房，1例涉及锁骨上区。纤维化、萎缩和 退缩被分类为第4级。除8名具有胸壁损害的患者外，4名患者具有硅胶乳房植入物。这4 名患者的3名呈现溃疡造成的植入物暴露，1名患者具有涉及大于4平方厘米的皮肤区域的 毛细管扩张。对于另外4名无植入物的患者，1名患有溃疡暴露的骨性放射坏死肋骨和顽 固性疼痛，1名具有涉及大于4平方厘米的皮肤区域的毛细管扩张。对于2名具有乳房损 害的患者，1名患者呈现溃疡，另一名呈现毛细管扩张。在具有第3级放射损伤的9名患者 的组中，1例损害涉及乳房，另外8例损害涉及胸壁。这些患者中的4名具有硅胶乳房植入 物。所有这些患者呈现第3级萎缩、纤维化和退缩。除这些症状外，一些患者出现毛细管扩 张和疼痛。
所述组织转移过程包括选择作为供体部位的区域(例如，膝部的中域、腹部区域 或转节区域)，然后以每500cc加入约15cc肾上腺素和约20至约30cc的0. 5%利多卡因 的冷盐水溶液浸润该区域。使用直径2mm的插管和3cc注射器取出脂肪组织。将所述注射 器直接置于离心机中，然后将离心机设定为约2700rpm并运行15分钟，这导致用于注入的 纯化脂肪组织与其所含水的分离，以及与由于破坏受损脂肪细胞而得到的油的分离。然后 弃去所述后者的油和残余液(包括甘油三酯)。使用直径Imm的注入插管以单通道或路径 将所述脂肪组织植入同一患者中，所述单通道或路径依照注入点和路径的外科手术前规划 或模型制备(如上文详述)，以确保ADAS或纯化脂肪组织的基本均勻分布。用于注入的计算机模型提供了用于组织转移和堆积的外科手术操作规划，并以运 行迭代优化算法的计算机进行规划。目的是获得有关接入点的最佳定位以及插入路径的数 据和方向的定量术前信息。目标是使外科医生获得最大或者至少部分提高的分布均勻性， 以及限制组织堆积中显著的重叠(这会造成块状物或血管化不足)或间隙。有待于在所述 优化过程中优化的变量是进入点位置和组织插入路径的方向。两者的表示形式都是相对于 解剖学上的固定患者的参照框架或导向。设定进入点和路径的最大数目以及可行的插入路 径的角峰值作为所述优化操作的范围。最佳参数是通过多维、非线性无约束极小化来重复 鉴定。设计所述算法的目标函数以使得如下这样的区域的大小和变化性最小化，即该区域 由与每组参数相关的组织堆积路径的交叉产生。所述优化操作的输出包括在预定边界参数 组下提供高度均勻组织堆积的进入点位置和插入路径方向。算法收敛的水平和目标函数的 残差值与外科手术操作的预计几何质量有关。应理解，进入点数目和每个点的路径数目的 增加可增加组织分布的均一性水平，但会以增加完成所述组织转移或堆积所需的复杂性以 及时间为代价。在基于所述注入模型或规划并使用自体的纯化脂肪组织进行组织转移后，在被分 为第4级的11名患者中，就纤维化、萎缩和退缩而论，4名患者进展至第0级，5名患者进 展至第1级，2名患者进展至第2级。对于有溃疡的5名患者，具有乳房植入物的3名患者 (其溃疡已经导致假体暴露)中有2名在植入ADAS和再缝合出现损害的愈合且保留了植入 物。在另一患者中治疗未成功，假体被挤出。在胸部区域有溃疡的无乳房植入物的患者中， 所述纯化脂肪组织转移导致很好的组织肉芽形成，所述组织后来被皮肤移植物覆盖。在乳 房上有溃疡的患者中，所述损害痊愈。在锁骨上区中有毛细管扩张和退缩的患者中，毛细管扩张和疼痛消失。在具有毛细管扩张的5名患者中，2例完全消退(即至第O级)，在另外 3例中血管直径和颜色强度显著降低(即至第1级)。在被分为第3级的9名患者中，纤维 化、萎缩和退缩在5名患者中进展至第O级，在其他4名患者中进展至第1级。最后，在具 有毛细管扩张的患者中，达到了完全愈合，症状引起的疼痛全部减轻。这些结果是非常好的，并且至少初步小规模地证明了本说明书中教导的组织转移 技术的潜在有效性。与前文指出的，他人以前进行的实验已证明，由成熟脂肪细胞组成的脂 肪组织移植物未充分血管化，导致坏死和其他问题。本发明人还确定，存在于所述转移组织 中的大量甘油三酯产生了不需要的肉芽肿。因此，所述组织转移方法包括纯化操作，目的是 去除贮存于所述采集的组织中的大部分甘油三酯。所述分离(例如通过离心机或其他装 置分离)被认为是有利的，这部分地因为它可造成对成熟脂肪细胞的薄细胞质片层的损害 (或者在所述采集操作之外还造成对它们进一步的损伤)，有利于它们在被注入至患者后 的快速清除。使用该方法，就有可能注入与一般的或未处理的脂肪组织相比 富含干细胞或 具有较高干细胞百分比的组织。该技术对于分离组织以避免干细胞损失可能是优选的。本 文提出的相对简单的纯化过程还可降低与细胞培养有关的微生物污染的风险。另外，干细 胞或ADAS保持于天然的或现有的3D支架或支持结构中，所述3D支架或支持结构在原理上 似乎有利于微血管床的再造。在所述纯化操作后进行的对脂肪组织的超结构检查确认了这 些观点或假设，这是因为它显示了血管-基质组分中非常完整的成分，所述血管-基质组分 由内皮细胞和血管周围部位的间充质干细胞组成。在所述纯化脂肪组织中剩下的残余成熟 脂肪细胞显示了细胞质膜的中断，并呈现最高至细胞坏死的多种程度的变性。另外，已在以本发明的ADAS或纯化脂肪组织处理的组织上进行了研究。在1个月 后，皮下组织为正常形态，并且脂肪细胞通常看上去非常完整。注入材料的清除过程得到推 进，并且在清除可能是最慢的纤维结缔组织中有可能出现分离的脂。有时出现巨噬细胞或 淋巴细胞。所处理的组织通常看上去比未治疗的患者中的水合情况更好。脂肪细胞之间的 间隙较大，并且几乎没有胶原。血管是高度活化的，并且显示出高通透性和基底膜再重叠的 特征。存在具有成熟的前脂肪细胞(即，具有丰富多核糖体和脂质微滴的拉长或变圆的、相 对未分化细胞)特征的成分。基底膜提供某一证据，即这些前脂肪细胞属于脂肪细胞系。出 现了毛细管，它们可能是新形成的，这是因为它们的基底膜未显示出再重叠，并且因为与放 射治疗区域中血管外形相比它们的外形是正常的。总图像的特征在于所注入材料的去除现 象伴随于再生现象。表明再生的现象包括干细胞成熟成为脂肪细胞和血管细胞。前脂肪细 胞在治疗后1个月似乎比出现在准备注入的组织(即所述纯化脂肪组织)中的前脂肪细胞 更成熟。该模式表明可根据放射治疗造成的损害识别的老微循环在相同组织中与新形成的 微循环共存。在2个月后，在几乎完全不存在细胞碎片情况下进一步进行所述去除注入材料的 过程。巨噬细胞和淋巴细胞很少出现。组织出现水合，但纤维化区域有时出现。脂肪细胞 之间的间隙较大，并且几乎没有胶原。所述脂肪细胞似乎是十分完整的。血管仅显示偶尔 的高通透性或基底膜再重叠的现象。总图像显示材料去除的结束。辐射的效应在所述组织 中仍可看到，但再生现象处在晚期阶段，这一点表现为几乎成熟的多腔脂肪细胞的存在。不 存在再重叠的血管表明新形成的微循环得到促进。在4-6个月时，去除注入的材料的过程 已完成。结缔组织中的细胞很少，结缔组织似乎水合情况很好且几乎没有胶原。脂肪细胞是正常的。成熟脂肪细胞不再明显。微管具有正常的超微结构，显示出基底膜的再重叠血 管的百分比很低。然而，在1例中出现纤维化区域。总图像似乎是很好的或有希望的，没有 材料去除的现象。所述组织很好地水合并且新形成的微循环未显示损害。老血管仅出现在 很少的仍然纤维化的区域中。在一年后，除了胞外空间有一些收缩倾向 之外，所述图像基本 保持未变化。脂肪细胞较大，总体表观为具有良好形成的微循环的成熟脂肪组织。对大群体放射患者的观察结果已证明，微血管模式的问题并未得到自发改善，并 且在未经治疗的情况下一般会向纤维化发展。简而言之，放射治疗会产生具有瘢痕区域的 纤维性脂肪组织。本发明的富含ADAS的纯化脂肪组织的疗法会引起受损组织中的显著改 变，所述改变可在临床上和在超微结构水平进行评估。在以ADAS治疗后的早期阶段，似乎 有组织的“间充质化”，所述组织呈现很好地水合并且具有类似于胎儿结缔组织的大细胞外 空间。所述组织在接下来成熟，呈现类似于正常成熟脂肪组织的特征。因此，给予正常脂肪 组织的富含干细胞的血管_基质组分能够提高所述经放射组织的结构。已经有这样的假设，即在早期阶段，所述纯化脂肪组织的干细胞靶向受损区域。在 第二或以后的阶段，所述干细胞可能分泌可导致新微血管产生的血管生成因子，所述新微 血管又水合所述组织，这是因为新形成的血管倾向于高通透性。因此，导致组织的“间充质 化”的事件链似乎为干细胞对受损区域的靶向(与块状物或较不均勻分布技术相比，所述 细胞通过直接且均勻注入至受损区域而是有利的)；血管生成因子的释放；新血管的形成； 以及水合。该过程似乎有利于ADAS在成熟脂肪细胞中的发育。在移植所述纯化脂肪组织 后，新形成的微循环代替已有的严重受损的微循环。受损血管仍可出现于纤维化区域，这一 点强调了使用多个注入点(在每个点具有1-约4条或更多条注入路径)以获得整个放射 损伤组织的均勻效应的重要性。简而言之，使用本文中描述的组织制备和转移方法的疗法 看来能够通过作用于去血管化而治疗放射治疗损害，所述去血管化是所述放射治疗损害的 来源并导致所述损害进一步发展的倾向。虽然已经以一定的具体程度描述并说明了本发明，但应理解，本文的公开内容仅 通过示例的形式作出，如下文中所主张的，在不偏离本发明的主旨和范围的情况下，本领域 技术人员可借助于各部分的组合和排列的多种变化。本说明书提供了所制备的脂肪组织的 用途的具体实例，以及用于再造以放射疗法治疗的乳房组织的注入方法的具体实例。然而， 根据本发明的方法纯化的脂肪组织可用于再造其他身体区域，例如面部、臀部和软组织如 脂肪组织已被去除或损伤的其他区域。此外，所述纯化组织可用于使用组织转移的增大操 作，例如乳房增大等。类似地，所述注入建模技术可用于几乎任何需要均勻组织堆积的组织 转移操作并且不限于乳房的再造或增大。
权利要求
一种组织转移方法，包括从患者采集一体积份量的脂肪组织；离心处理所述采集体积份量的脂肪组织，以分离所述脂肪组织的一个纯化亚类；以及将所述纯化脂肪组织植入至所述患者体内一个被鉴定用于软组织再造或增大的区域，其中基于一个三维(3D)注入路径模型进行所述植入。
2.权利要求1的组织转移方法，其中所述采集体积份量的脂肪组织包含甘油三酯，并 且其中进行所述处理以从所述纯化的脂肪组织分离至少一部分甘油三酯。
3.权利要求1的组织转移方法，其中所述离心以一个或多个选定的旋转速度进行一个 或多个选定的旋转时间，以从所述纯化脂肪组织分离出水，以及从所述纯化脂肪组织中成 熟脂肪细胞分离出油。
4.权利要求3的组织转移方法，其中选择所述旋转速度和旋转时间以造成所述成熟脂 肪细胞的损害。
5.权利要求3的组织转移方法，其中所述旋转速度选自约1000至约4000转/分钟 (RPM)。
6.权利要求1的组织转移方法，其中基于一个注入路径模型进行所述植入，并且所述 方法包括产生所述3D注入路径模型，包括步骤激光扫描所述被鉴定用于软组织再造或增大的区域；制备所述被鉴定用于软组织再造或增大的区域的3D模型；选择注入点数目；选择注入路径长度；选择所述注入点处的注入路径数目；基于所选的注入点数目、注入路径长度和注入路径数目进行一个优化算法，用于在所 述3D模型中分布组织；以及基于所述优化算法的实施提供所述3D注入路径模型，其中所述3D注入路径模型包含 所述每个注入点在所述3D模型中的位置，以及从所述每个注入点发出的每条注入路径的 方向。
7.权利要求6的组织转移方法，还包括监视基于所述3D注入路径模型的植入，以确定 所述植入过程中循沿的注入路径，从而识别与所述3D注入路径模型的差异并且可确定所 实现的组织分布。
8.权利要求1的组织转移方法，其中所述被鉴定用于增大或再造的区域是乳房。
9.权利要求8的组织转移方法，其中所述乳房以前经历过放射治疗，并且其中所述乳 房中的组织包括被所述放射治疗损伤的组织。
10.一种制备用于组织转移的脂肪组织的方法，包括 提供从一个供体部位取出的一体积份量脂肪组织； 将所述体积份量的脂肪组织置于一台离心机中；将所述离心机在一个旋转速度下运行至少一个纯化时间，其中选择所述旋转速度和所 述纯化时间，使得所述离心机的运行导致对所述脂肪组织中成熟脂肪细胞的损伤，并且导 致从所述脂肪组织分离出一体积份量的水以及从所述受损成熟脂肪细胞分离出一体积份 量的油；以及通过从所述脂肪组织中移除至少一部分的油和水以生成一体积份量经纯化的脂肪组幺口 /Ν ο
11.权利要求10的方法，其中所述离心机在可造成对所述成熟脂肪细胞损害的选择旋 转速度下所述运行。
12.权利要求10的方法，其中所述旋转速度为至少约1000RPM。
13.权利要求10的方法，其中所述离心机的运行还包括从所述脂肪组织分离一定量的 甘油三酯，并且所述体积份量的纯化脂肪组织的生成包括从所述脂肪组织去除所述量的甘 油三酯的一部分。
14.权利要求10的方法，其中所述提供所述体积份量的脂肪组织包括选择一个患者身 上的供体部位并且浸润所述供体部位，以在所述供体部位制备脂肪组织，用于取出。
15.一种进行组织转移以实现分布提高的方法，包括为患者身上的组织植入位点产生一个三维(3D)注入路径模型，所述模型定义了多个 注入点中每一个的位置，以及从每个注入点发出的两条或多条注入路径的轨迹角； 提供所述3D注入路径模型；以及使用所提供的3D注入路径模型的3D注入路径在每个所述注入点处注入一体积份量的 组织。
16.权利要求15的方法，其中所述3D注入路径模型的产生包括为所述患者产生所述组 织植入位点的3D模型，以及基于一组优化变量和所述3D模型优化所述组织的分布。
17.权利要求15的方法，所述优化变量组包含所述注入点的数目、所述注入路径的数 目和所述注入路径的长度。
18.权利要求14的方法，还包括将一个注入导向定位于贴近所述组织植入部位，所述 注入导向为每个所述注入点的定义位置以及所述注入路径的轨迹角提供位置参照。
19.权利要求14的方法，还包括监视所述注入以鉴定用于注入所述体积份量的组织的 实际注入路径，并在内存中储存定义所述实际注入路径的信息。
20.权利要求19的方法，还包括在监视器上参照同时显示的所述3D注入路径模型版本 来显示所述实际的注入路径，从而确定与所述3D注入路径模型的差别。
21.权利要求14的方法，其中所述组织包含脂肪来源的成体干细胞(ADAS)。
22.—种在放射治疗后再造患者乳房的方法，包括为所述乳房产生多个注入点和所述每个注入点处注入路径的三维(3D)模型，其中所 述模型定义了每个所述注入点的位置和每条所述注入路径的方向；通过从所述脂肪组织去除一体积份量的甘油三酯以及从所述脂肪组织中受损的成熟 脂肪细胞去除一体积份量的油，纯化一体积份量的脂肪组织；以及通过基于所产生的3D模型定义的注入点和注入路径植入所述体积份量的纯化脂肪组 织的一部分，将所述体积份量的纯化脂肪组织转移至所述患者的乳房内。
23.权利要求22的方法，其中所述乳房的3D模型基于产生所述患者另一乳房的数字模 型而产生。
24.权利要求22的方法，还包括在所述转移前将一个注入导向置于所述乳房周边，所 述导向被配置成为所述注入点的每个位置提供一个物理参照。
25.权利要求22的方法，还包括从所述患者采集所述体积份量的脂肪组织，并且其中所述纯化包括在高于约1000RPM的旋转速度下离心，以对所述成熟脂肪细胞的至少一部分 造成损伤。
26.权利要求25的方法，其中由所述离心造成的损伤包括所述一部分成熟脂肪细胞的 细胞质片层中的损害。
全文摘要
一种用于软组织再造和增大的组织转移方法。所述方法包括从患者采集脂肪组织。将所采集的组织经离心处理，以分离所述脂肪组织的纯化亚类，包括从所采集的脂肪组织分离并去除大量甘油三酯。可进行所述离心，从而从纯化的脂肪组织分离出水并从成熟脂肪细胞分离出油。具体地，可选择足够高的旋转速度以造成所述成熟脂肪细胞中的损害，所述损害导致所述油的释放。所述方法可继续将所纯化的脂肪组织植入患者的乳房或被鉴定用于再造或增大的其他区域。所述植入基于这样的注入路径模型进行，即该注入路径模型定义了注入点位置和从每个点发出的许多注入路径方向。
文档编号A61F2/12GK101969884SQ200880126816
公开日2011年2月9日 申请日期2008年12月15日 优先权日2007年12月14日
发明者G·巴罗尼, G·里戈蒂 申请人:阿勒根公司