使用诸如呋咯地辛的pnp抑制剂与烷化剂或抗cd20剂的组合治疗血液学癌症的方法

专利名称：使用诸如呋咯地辛的pnp抑制剂与烷化剂或抗cd20剂的组合治疗血液学癌症的方法
技术领域：
本申请涉及通过包括给予嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂来治疗血液学癌症(例 如血癌)的方法。尤其描述了治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性淋巴细胞白血病(ALL) 的方法。相关申请本申请要求2007年12月10提交的序列号为61/012，762的美国申请的优先权， 通过引用将该申请并入本文。
背景技术：
癌症目前在美国是第二大死亡原因，在美国有超过8，000, 000人已被诊断有癌 症。1995年，癌症占美国所有死亡数的23. 3% (例如参见U.S. D印t. of Health and Human Services, National Center for Health Statistics (美国卫生及公共服务部，美国国家 卫生统计中心)，Health United States 1996-97 和 Injury Chartbook 117(1997))。目前主要用三种疗法，即手术、放射和化疗之一或其组合来治疗癌症。手术涉及整 体去除有病的组织。虽然手术有时有效除去位于一定部位(例如乳腺、结肠和皮肤)的肿 瘤，但不能用于治疗位于其他区域(例如脊椎)的肿瘤，也不能用于治疗弥散性肿瘤疾病 (neoplastic conditions)例如白血病。放射疗法涉及将活组织暴露于电离辐射，引起暴露 细胞的死亡或损害。放射疗法的副作用可以是急性的和暂时性的，而其它则可能是不可逆 的。化疗涉及破坏细胞复制或细胞代谢。化疗最常用于治疗乳腺癌、肺癌和睾丸癌。这种 癌症治疗的主要失败原因之一是癌细胞产生耐药性，这是可导致疾病复发或甚至死亡的一 个严重问题。因此，需要更有效的癌症治疗。MM本文提供治疗对象(subject)的血液学癌症(例如CLL和ALL)的方法。该方 法包括以下步骤(a)对该对象给予有效量的嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂；以及(b) 对该对象给予有效量的烷化剂或抗CD20剂。在某些实施方案中，PNP抑制剂是呋咯地辛 (Forodesine)。在其它实施方案中，所述烷化剂选自芥衍生物(mustard derivative)、亚硝 基脲衍生物、钼化合物和咪唑羧酰胺(imidazole carboxamide)化合物。在一些实施方案 中，所述烷化剂是苯达莫司汀。在某些实施方案中，抗CD20剂是利妥昔单抗。在一些实施方案中，同时给予PNP抑制剂和烷化剂或抗CD20剂，而在其它实施方 案中，按序给予PNP抑制剂和烷化剂或抗CD20剂。在后一实施方案中，给予PNP抑制剂之 前，可以给予烷化剂或抗CD20剂一次或多次。在另一个实施方案中，治疗对一种或多种化疗剂(例如烷化剂，如苯达莫司汀和 嘌呤核苷类似物例如氟达拉滨(Fluradabine))耐药的对象的血液学癌症的方法可以包括 以下步骤(a)鉴定对一种或多种化疗剂耐药的患者；以及对该对象给予PNP抑制剂。在具 体实施方案中，PNP抑制剂是呋咯地辛。
在其它实施方案中，治疗患有血液学癌症的对象的方法可以包括以下步骤(a) 检测来自该对象的样本中一种或多种癌细胞中的P53缺失；和(b)对该对象给予PNP抑制 剂。在某些实施方案中，PNP抑制剂是呋咯地辛。在一些实施方案中，该方法可进一步包 括检测17p缺失的存在，和/或确定样本中的一种或多种癌细胞是否对一种或多种化疗剂 (例如烷化剂和嘌呤核苷类似物)耐药。本文进一步提供药物组合物，其包含PNP抑制剂和烷化剂或抗⑶20剂。本文还提供试剂盒，其包含PNP抑制剂和烷化剂或抗⑶20剂。在一些实施方案中， 该试剂盒可进一步包含PNP抑制剂、烷化剂、抗CD20剂或它们的任意组合的递送系统。在 另一个实施方案中，该试剂盒还可包含治疗对象用的说明书。在另一个实施方案中，试剂盒包含PNP抑制剂。在一个实施方案中，试剂盒进一步 包含标签，该标签指出将内含物给予对烷化剂耐药(resistant to)的对象。在一些实施方 案中，该试剂盒也包含标签，该标签指出将内含物给予具有P53缺失的对象。在最后的实施 方案中，该试剂盒可以包含标签，该标签指出将内含物与烷化剂或抗⑶20剂一起给药。某些实施方案提供嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂和烷化剂在制备用于治疗动 物的血液学癌症的药物中的用途。某些实施方案提供嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂和抗CD20剂在制备用于治疗 动物的血液学癌症的药物中的用途。某些实施方案提供嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂和烷化剂用于治疗血液学癌 症的用途。某些实施方案提供嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂和抗CD20剂用于治疗血液学 癌症的用途。在附图和以下说明中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。其它特征、目 的以及优点将从说明书、附图和权利要求书中变得明显。


图IA和IB详细说明了呋咯地辛在表现高和低ZAP-70水平的CLL细胞中的细胞
毒性效应。图2示出了在呋咯地辛治疗之后的细胞内dGTP水平增加与所诱导的细胞死亡量 之间的相关性。图3示出了详细说明对呋咯地辛具有高度反应的缺失p53(p53 deleted)的CLL 病例的值。图4示出了对苯达莫司汀或氟达拉滨治疗具有低敏感性或无敏感性的CLL病例的 呋咯地辛治疗数据。图5A和5B示出了呋咯地辛/苯达莫司汀和呋咯地辛/氟达拉滨的组合指数 (combination index)数据。图6详细说明了呋咯地辛/利妥昔单抗的组合指数数据。碰如本文所描述的，用呋咯地辛治疗诱导原代CLL细胞的依赖于时间和剂量的细 胞死亡。使用2μΜ呋咯地辛和20μΜ dGuo，在48%的病例中观测到了高于60%的细胞
5毒反应，在仅仅9%的病例中，细胞毒性低于40%。对于基因异常，例如17pl3(TP53)和 llq22-q23(ATM)缺失、在晚期疾病中获得的且与耐药性和CLL患者的短期存活相关的基因 异常而言，没有观察到反应的差别。具有P53或Ilq改变的那些CLL病例对呋咯地辛显示 高度敏感(表示48小时时平均细胞毒性60. 1% )，在化疗耐药(chemorefractory) CLL患 者中获得良好的细胞毒反应。呋咯地辛与临床抗白血病治疗方案的组合增强体外细细胞毒 反应，观察到呋咯地辛和低剂量的苯达莫司汀、单克隆抗体抗-CD20利妥昔单抗或环磷酰 胺的联合具有强的协同效应。相反，发现与氟达拉滨存在拮抗效应。因此，呋咯地辛代表能 够绕过ATM/p53途径而诱导CLL细胞凋亡的新颖化疗方法。因此，某些实施方案提供治疗对象的血液学癌症的方法，其包括以下步骤对该对 象给予有效量的嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂；以及对该对象给予有效量的烷化剂或抗 CD20 剂。在某些实施方案中，PNP抑制剂是呋咯地辛。在某些实施方案中，烷化剂选自芥衍生物、亚硝基脲衍生物、钼化合物和咪唑羧酰 胺化合物。在某些实施方案中，烷化剂是芥衍生物。 在某些实施方案中，所述烷化剂是苯达莫司汀。在某些实施方案中，抗-CD20剂是利妥昔单抗。在某些实施方案中，同时给予PNP抑制剂和烷化剂或抗CD20齐U。在某些实施方案中，按序给予PNP抑制剂和烷化剂或抗⑶20剂。在某些实施方案中，给予PNP抑制剂之前，给予烷化剂或抗CD20剂一次或多次。在某些实施方案中，血液学癌症选自慢性淋巴细胞白血病和急性成淋巴细胞白血 病。在某些实施方案中，血液学癌症是慢性淋巴细胞白血病。在某些实施方案中，血液学癌症是急性成淋巴细胞白血病。在某些实施方案中，对所述对象给予有效量的烷化剂。在某些实施方案中，对所述对象给予有效量的抗CD20剂。在该方法的某些实施方案中，该方法包括对所述对象给予有效量的PNP抑制剂、 有效量的烷化剂和有效量的抗CD20剂。在某些实施方案中，同时给予PNP抑制剂、烷化剂和抗⑶20剂。在某些实施方案中，按序给予PNP抑制剂、烷化剂和抗⑶20齐IJ。在某些实施方案中，给予PNP抑制剂之前，给予烷化剂和抗⑶20剂一次或多次。某些实施方案提供治疗对一种或多种化疗剂耐药的对象的血液学癌症的方法，其 包括以下步骤鉴定对一种或多种化疗剂耐药的对象；以及对所述对象给予PNP抑制剂。在某些实施方案中，所述对象对选自烷化剂和嘌呤核苷类似物的一种或多种化疗 剂耐药。在某些实施方案中，烷化剂是苯达莫司汀。在某些实施方案中，嘌呤核苷类似物是氟达拉滨(fluradadine)。某些实施方案提供治疗患有血液学癌症的对象的方法，包括以下步骤检测来自 该对象的样本中一种或多种癌细胞中的P53缺失；以及对所述对象给予PNP抑制剂。
在某些实施方案中，该方法可进一步包括检测17p缺失的存在。在某些实施方案中，该方法可进一步包括确定样本中的一种或多种癌细胞是否对 一种或多种化疗剂耐药。在某些实施方案中，所述一种或多种癌细胞对选自烷化剂和嘌呤核苷类似物的一 种或多种化疗剂耐药。某些实施方案提供药物组合物，其包含PNP抑制剂和烷化剂或抗⑶20剂。在某些实施方案中，该组合物包含呋咯地辛和苯达莫司汀。在某些实施方案中，该组合物包含呋咯地辛和利妥昔单抗。在某些实施方案中，该组合物包含PNP抑制剂、烷化剂和抗⑶20剂。在某些实施方案中，该组合物包含呋咯地辛、苯达莫司汀和利妥昔单抗。某些实施方案提供试剂盒，其包含PNP抑制剂和烷化剂或抗⑶20剂。在某些实施方案中，该试剂盒可进一步包含PNP抑制剂、烷化剂、抗⑶20剂或它们 的任意组合的递送系统。在某些实施方案中，该试剂盒可进一步包含治疗对象用的说明书。在某些实施方案中，该试剂盒包含PNP抑制剂和烷化剂。在某些实施方案中，该试剂盒包含PNP抑制剂和抗CD20剂。在某些实施方案中，该试剂盒包含呋咯地辛和苯达莫司汀。在某些实施方案中，该试剂盒包含呋咯地辛和利妥昔单抗。在某些实施方案中，该试剂盒包含PNP抑制剂、烷化剂和抗CD20剂。在某些实施方案中，该试剂盒包含呋咯地辛、苯达莫司汀和利妥昔单抗。某些实施方案提供包含PNP抑制剂的试剂盒。在某些实施方案中，该试剂盒包含标签，该标签指出将内含物给予对烷化剂耐药 的患者。在某些实施方案中，该试剂盒进一步包含标签，该标签指出将内含物给予具有p53 缺失的对象。在某些实施方案中中，该试剂盒进一步包含标签，该标签指出将内含物与烷化剂 或抗⑶20剂一起给药。不像其它核苷类似物，呋咯地辛不并入DNA中。呋咯地辛治疗导致CLL细胞中dGTP 增加，并且该增加与细胞的细胞毒性相关，这表明在呋咯地辛治疗之后达到的dGTP水平将 是指示细胞毒反应的代用标志(surrogate marker)。CLL对呋咯地辛的敏感性可能归因 于在该细胞中观察到的高dCK活性(由Ser-74上的dCK磷酸化所正调节的活性)。在磷 酸-dCK/dCK比率与呋咯地辛诱导的凋亡之间观察到显著的正相关。dCK也催化数种抗白血 病核苷类似物(如氟达拉滨、吉西他滨或克拉屈滨)的活化所需的磷酸化。在呋咯地辛与 氟达拉滨之间观察到的拮抗效应可以通过联合氟达拉滨与呋咯地辛之后观察到的dGTP水 平的下降来解释。这些结果显示，dCK磷酸化和后续的dGTP增加作为CLL细胞中呋咯地辛 的凋亡诱导(apoptosis induction)的第一步而发挥重要作用。已经提议数种dGTP介导的细胞死亡的机制。例如，积累的脱氧核苷可以通过脱氧 鸟苷激酶和胸苷激酶在线粒体中被磷酸化，导致了可能干涉线粒体DNA合成和修复的dNTP 的异常积累，提供对线粒体损害、P53活化和凋亡的增加的敏感性。线粒体dGTP的不平衡
7还可以影响线粒体ATP合成和/或线粒体电子传递链的抗氧化剂酶的失活，导致ROS产生。 线粒体基因组对可迅速引发凋亡的氧化应激损害高度敏感。如本文所述，呋咯地辛通过产 生ROS和Δ ψπι损失而激活线粒体凋亡途径，导致胱冬酶依赖性和胱冬酶非依赖性的凋亡。 通过线粒体电子传递来产生R0S，并且在严重的氧化应激下，02_、OF或H2O2水平的增加引 起Δ Vm的损失和细胞死亡。由呋咯地辛诱导的这些事件通过用Tiron和NAC(02_的特异 性清除剂)预孵育CLL细胞来回复(reverted)，这支持了在线粒体凋亡途径的活化之前的 氧化应激的作用。P53的磷酸化和活化通过DNA损害反应来诱导，而且通过数个应激信号来 诱导。超氧化物超量生产和后续的DNA损害的诱导能够通过活化ROS介导的线粒体途径和 P53活化来诱发凋亡。在这种意义上讲，由呋咯地辛诱导的ROS产生可以用作p53活化的上 游调节剂。本文描述了证明野生型p53 CLL病例中的p53稳定化以及呋咯地辛在具有p53 改变的病例中活化线粒体凋亡途径的结果，显示呋咯地辛通过与P53无关的不同的和/或 另加的机制起作用。氧化应激和ROS产生还导致转录因子E2F-1的活化，其通过不同途径 调节依赖于P53的凋亡以及与p53无关的凋亡。E2F-1增加也响应DNA损害而发生磷酸化 的残基处的P53磷酸化，而且能够通过经由与p53无关的凋亡途径活化p53同源性p73来 诱导细胞死亡。对ROS产生如何能够调节E2F-l、p53和/或p73活化以及细胞死亡仍然认 识甚少。线粒体凋亡途径的一个早期事件是形成凋亡体和活化胱冬酶_9，其裂解并活化胱 冬酶_3以及胱冬酶_8。呋咯地辛诱导胱冬酶_9和胱冬酶-3的与时间有关的活化，以及 与胱冬酶-9活化同时(发生)的胱冬酶_8酶原(pro-caspase-8)的与时间有关的活化。 进而，胱冬酶_8诱导BID蛋白裂解为其促凋亡的截短形式，这激活线粒体凋亡途径。胱冬 酶-8的选择性抑制减少了由呋咯地辛诱导的△ Ψπι损失，但对于晚期阶段细胞死亡的效应 被节制，这表明胱冬酶-8/BID导致线粒体凋亡途径的放大环路(amplification loop)。胱 冬酶_9活化可能本身不足以诱导凋亡，所以胱冬酶-8/BID的活化与凋亡XIAP和存活蛋白 (survivin)的抑制剂的减少一起提高胱冬酶_9和胱冬酶_3活性，因此加强由呋咯地辛诱 导的凋亡。蛋白的BCL-2家族控制细胞凋亡的执行。在促存活BCL-2成员(如BCL-2和MCL-1) 与促凋亡 BCL-2 成员(BAX、BAK 和唯 BH3 域蛋白 BIM、PUMA、NOXA、BAD、BID、BMF、BIK 和 HRK) 之间的平衡控制许多死亡信号转导途径的输出。在CLL患者中，高水平的BCL-2和MCL-I 与疾病进程、低存活率和无法获得对使用烷化剂、核苷类似物和利妥昔单抗的疗法的完全 反应相关。呋咯地辛诱导积累BIM蛋白以及降低MCL-I水平，而不改变BCL-2水平。在CLL 细胞中，BIM与MCL-I相关，所以降低MCL-I水平将使得CLL细胞对该唯BH3域蛋白敏感。 BIM与截短Bid均具有作为抗凋亡BCL-2成员的抑制剂和促凋亡BAX和BAK的直接活化剂 的双重功能。在这种意义上讲，增加BIM水平连同活化Bid将导致BAX和BAK活化，并且随 着MCL-I的降低，剩余的BCL-2抗凋亡能力将被倾覆。本文提供的结果表明，呋咯地辛所产 生的MCL-I降低程度以及BIM增加程度显著地与凋亡诱导相关，且MCL-I和BIM基础水平 可以确定CLL细胞对呋咯地辛的敏感性。已经证明线粒体凋亡途径的活化不依赖于p53状态。已有报道，p73诱导(p53的 转录靶标)能够克服对缺乏功能性P53的CLL细胞的凋亡的抗性。响应于数种化疗药物， P73的促凋亡形式(TAp73)反式激活数种p53靶基因，所述靶基因以依赖性方式但与p53状态无关地控制细胞周期停滞和凋亡。已经发现，呋咯地辛在具有功能性(functional)p53 的CLL细胞中诱导p53以及TAp73，但有趣的是，p73mRNA和蛋白水平在具有p53缺失的CLL 细胞中也得到增加。氧化应激和ROS产生导致TAp73以及E2F1的活化，二者均为牵涉到 通过依赖于P53的机制和与p53无关的机制活化线粒体凋亡途径的蛋白。因此，由呋咯地 辛诱导的ROS的升高可提供活化E2F-1和/或上调TAp73的信号。转录因子的FOXO家族 调节涉及凋亡的许多基因的表达，并且可通过增加的氧化应激来活化。F0X01和F0X03a是 E2F-1的转录靶标，并且已表明对于ROS诱导的凋亡是必需的，同时是造血细胞中BIM表达 的转录因子。另外，在数种凋亡刺激下，ROS清除剂阻断F0X03a和BIM的诱导。已有描述， FOXOla和BIM 二者的表达以及后续的凋亡通过缺乏p53的肿瘤细胞中的p73来调节。在 呋咯地辛治疗后，显示了与P53状态无关的p73和BIM的蛋白和mRNA显著上调，同时F0X01 和F0X03a水平增加，与在早期阶段检测到的水平相比增加。可以通过任何FOXO成员来控 制FOXO调节的靶基因的表达，如由F0X01A和F0X03A 二者产生的BIM转录调节所示，表明 了具有丰富(redundant)的作用机理。因此，本文所述的结果提供涉及呋咯地辛在CLL细胞中诱导与p53状态无关的细 胞死亡的机制的证据，揭示了不同程序性细胞死亡途径可以在相同细胞中共存，并且可以 被各种刺激选择性诱导。这些结果显示，呋咯地辛作为单一药剂，或者与苯达莫司汀或利妥昔单抗组合，在 CLL的治疗中是高度有效的。因此，例如在具有低毒性特性(profiles)的口服和静脉内制 剂中可利用的呋咯地辛是对预后差(例如17p_)的患者、具有难治疾病的患者的治疗选择 和/或对年长患者的治疗选择。在复发CLL患者中已经启动呋咯地辛的多中心、开放标记 I期临床试验。A.血液学癌症的治疗方法本文提供治疗对象的血液学癌症(例如血癌)的方法。这些类型的癌症的实例 包括例如急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞白血病(ALL)、慢性 淋巴细胞白血病(CLL)、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤和脊髓发育不良综合征、霍奇金淋 巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom' s macroglobulinemia)。在一些实施方案中，血液学癌症是CLL。在其它实施方案中，血液学 癌症是ALL。对象可以包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括例如人；非人灵长目，例如猿 和猴；牛 ’马；绵羊；大鼠；小鼠；猪；和山羊。非哺乳动物包括例如鱼和鸟。在一个实施方案中，该方法包括对所述对象给予嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂 和烷化剂或抗CD20剂。在某些实施方案中，给予PNP抑制剂和烷化剂。在另一个实施方案 中，给予PNP抑制剂和抗CD20剂。在又一个实施方案中，在鉴定对一种或多种化疗剂(例 如苯达莫司汀或氟达拉滨)耐药的对象之后给予PNP抑制剂。在又一个实施方案中，在检 测对象中的P53缺失之后给予PNP抑制剂。不受理论约束，PNP抑制剂可以诱导血浆2'-脱氧鸟苷(dGuo)的升高和细胞 内三磷酸脱氧鸟苷(dGTP)的积累，导致细胞死亡诱导。PNP抑制剂的非限制性例子可以 包括转让给 BioCryst Pharmaceuticals, Inc.的美国专利 Nos. 4，985，433 ;4，985，434 ； 5，008，265 ；5, 008，270 ；5, 565，463和5，721，240中所公开的那些抑制剂，这些专利的公开内容通过引用并入本文。在某些实施方案中，PNP抑制剂是呋咯地辛或其盐，包括HCl盐
不受理论约束，烷化剂是指化学上修饰DNA并破坏其功能的化疗化合物。一些烷 化剂引起在双链DNA分子的同一条链或互补链上的核苷酸之间形成交联，而另一些烷化剂 引起DNA链之间的碱基对错配。烷化剂可以是芥衍生物、亚硝基脲衍生物、钼化合物或咪唑 羧酰胺化合物。烷化剂的实例包括苯达莫司汀、白消安、卡钼、卡莫司汀、顺钼、苯丁酸氮芥、 环磷酰胺、达卡巴嗪、六甲基三聚氰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、氮芥、美法仑、米托坦、丝裂 霉素、哌泊溴烷、丙卡巴胼、链佐星、塞替派和曲他胺。在一些情况下，烷化剂可以是苯达莫 司汀或其盐，包括HCl盐
权利要求
治疗对象的血液学癌症的方法，其包括下列步骤(a)对所述对象给予有效量的嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂；以及(b)对所述患者给予有效量的烷化剂或抗CD20剂。
2.权利要求1所述的方法，其中所述PNP抑制剂是呋咯地辛。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述烷化剂选自芥衍生物、亚硝基脲衍生物、钼化 合物和咪唑羧酰胺化合物。
4.权利要求3所述的方法，其中所述烷化剂是芥衍生物。
5.权利要求4所述的方法，其中所述烷化剂是苯达莫司汀。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述抗CD20剂是利妥昔单抗。
7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中同时给予所述PNP抑制剂和烷化剂或抗 CD20 剂。
8.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中按序给予所述PNP抑制剂和烷化剂或抗 CD20 剂。
9.权利要求8所述的方法，其中给予所述PNP抑制剂之前，给予所述烷化剂或抗CD20 剂一次或多次。
10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述血液学癌症选自慢性淋巴细胞白血 病和急性成淋巴细胞白血病。
11.权利要求10所述的方法，其中所述血液学癌症是慢性淋巴细胞白血病。
12.权利要求10所述的方法，其中所述血液学癌症是急性成淋巴细胞白血病。
13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中对所述对象给予有效量的烷化剂。
14.权利要求1-12的任一项所述的方法，其中对所述对象给予有效量的抗CD20齐IJ。
15.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述方法包括对所述对象给予有效量的 PNP抑制剂、有效量的烷化剂和有效量的抗CD20剂。
16.权利要求15所述的方法，其中同时给予所述PNP抑制剂，烷化剂或抗CD20剂。
17.权利要求15所述的方法，其中按序给予所述PNP抑制剂，烷化剂或抗CD20剂。
18.权利要求17所述的方法，其中给予所述PNP抑制剂之前，给予所述烷化剂和抗 ⑶20剂一次或多次。
19.治疗对一种或多种化疗剂耐药的对象的血液学癌症的方法，其包括下列步骤(a)鉴定对一种或多种化疗剂耐药的对象；以及(b)对所述患者给予PNP抑制剂。
20.权利要求19所述的方法，其中所述PNP抑制剂是呋咯地辛。
21.权利要求19或20所述的方法，其中所述对象对一种或多种选自烷化剂和嘌呤核苷 类似物的化疗剂耐药。
22.权利要求21所述的方法，其中所述烷化剂是苯达莫司汀。
23.
24.权利要求21-23中任一项所述的方法，其中所述血液学癌症选自慢性淋巴细胞白 血病和急性成淋巴细胞白血病。
25.权利要求24所述的方法，其中所述血液学癌症是慢性淋巴细胞白血病。
26.权利要求24所述的方法，其中所述血液学癌症是急性成淋巴细胞白血病。
27.治疗患有血液学癌症的对象的方法，其包括下列步骤(a)检测来自所述对象的样本中一种或多种癌细胞中的p53缺失；以及(b)对所述对象给予PNP抑制剂。
28.权利要求27所述的方法，其中所述PNP抑制剂是呋咯地辛。
29.权利要求27或28所述的方法，其进一步包括检测17p缺失的存在。
30.权利要求27-29中任一项所述的方法，其进一步包括确定样本中的一种或多种癌 细胞是否对一种或多种化疗剂耐药。
31.权利要求30所述的方法，其中所述一种或多种癌细胞对一种或多种选自烷化剂和 嘌呤核苷类似物的化疗剂耐药。
32.权利要求27-31中任一项所述的方法，其中所述血液学癌症选自慢性淋巴细胞白 血病和急成性淋巴细胞白血病。
33.权利要求32所述的方法，其中所述血液学癌症是慢性淋巴细胞白血病。
34.权利要求32所述的方法，其中所述血液学癌症是急性成淋巴细胞白血病。
35.药物组合物，其包含PNP抑制剂和烷化剂或抗⑶20剂。
36.权利要求35所述的组合物，其中所述PNP抑制剂是呋咯地辛。
37.权利要求35所述的组合物，其包含呋咯地辛和苯达莫司汀。
38.权利要求35所述的组合物，其包含呋咯地辛和利妥昔单抗。
39.权利要求35-38中任一项所述的组合物，其包含PNP抑制剂、烷化剂和抗⑶20齐IJ。
40.权利要求39所述的组合物，其包含呋咯地辛、苯达莫司汀和利妥昔单抗。
41.试剂盒，其包含PNP抑制剂和烷化剂或抗⑶20剂。
42.权利要求41所述的试剂盒，其进一步包含所述PNP抑制剂、所述烷化剂、所述抗 CD20剂或它们的任何组合的递送体系。
43.权利要求41或42所述的试剂盒，其进一步包含用于治疗对象的说明书。
44.权利要求41-43中任一项所述的试剂盒，其包含PNP抑制剂和烷化剂。
45.权利要求41-43中任一项所述的试剂盒，其包含PNP抑制剂和抗⑶20剂。
46.权利要求41-45中任一项所述的试剂盒，其中所述PNP抑制剂是呋咯地辛。
47.权利要求41-46中任一项所述的试剂盒，其包含呋咯地辛和苯达莫司汀。
48.权利要求41-47中任一项所述的试剂盒，其包含呋咯地辛和利妥昔单抗。
49.根据权利要求41-48的任一项所述的试剂盒，其包括PNP抑制剂、烷化剂和抗⑶20剂。
50.权利要求49所述的试剂盒，其包含呋咯地辛、苯达莫司汀和利妥昔单抗。
51.试剂盒，其包含PNP抑制剂。
52.权利要求51所述的试剂盒，进一步包含标签，其指出将内含物给予对烷化剂耐药 的对象。
53.权利要求51或52所述的试剂盒，其进一步包含标签，其指出将内含物给予具有 P53缺失的对象。
54.权利要求51-53中任一项所述的试剂盒，其进一步包含标签，其指出将内含物与烷 化剂或抗⑶20剂一起给药。
全文摘要
本申请涉及血液学癌症的治疗方法，该治疗方法可包括例如给予嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂、烷化剂和/或抗CD20剂，以及相关组合物和试剂盒。
文档编号A61K35/00GK101969947SQ200880126808
公开日2011年2月9日 申请日期2008年12月10日 优先权日2007年12月10日
发明者P·布雷特菲尔德, S·班蒂亚, Y·S·巴布 申请人:拜奥克里斯特制药公司