专利名称：：治疗类风湿关节炎用药物的制作方法
技术领域：
：本发明属于中药领域，特别是一种纯中药制作而成的治疗类风湿关节炎的中药制剂。
背景技术：
：类风湿关节炎，是最为常见的系统性自身免疫性疾病。以慢性、对称性、多关节炎症为主要表现，受累关节疼痛、肿胀、功能下降，病变呈持续、反复发作过程。该病致残率高，在自身免疫性结缔组织病中其患病率列首位，是一种危害人们健康的常见病。如不能及时治疗，可发展为关节僵直、畸形、致残，严重影响患者的身体健康和生活质量。根据统计数据，未经治疗的患者两年致残率约为50%，3年致残率为70%。目前西医临床治疗以非甾体抗炎药物、免疫抑制剂、糖皮质激素等为主，但这些药物副作用大，患者多难以坚持治疗。中医对本病的认识，多偏重于风寒湿瘀，对活动期湿热毒瘀的病机认识不足，导致治疗效果不理想。发明创造内容本发明的目的在于提供一种治疗类风湿关节炎用药物，从清热解毒祛湿入手，辨证施治，疗效高。本发明是这样实现的治疗类风湿关节炎用药物，其特征在于制成有效成分的原料组成按重量配比为黄柏10—15、金银花18—22、苍术28—32、红藤18—22、地耳草18—22、土茯苳18—22、猫眼草12—17、薏苡仁28—32、羌活12—17、独活18—22、威灵仙8—12、荜澄茄10—15、白芥子10—15、川牛膝18—22和甘草4—9。本发明采用上述配方后，具有如下临床效果1、有效治疗类风湿关节炎，临床总有效率90.00%，临床治愈率为16.67%，显效率为40.00%,有效率为33.33%。2、能有效改善关节症状，达到止痛消肿的目的，进而改善关节功能。3、能有效改善患者免疫功能。4、纯中药制剂，服用方便，毒副作用小。治疗机理(1)组方分析方中重用黄柏、金银花为君。黄柏，苦寒沉降，能泻火解毒，清热燥湿，为治三阴湿热之专药，《脾胃论》曰"除湿热为痿，救足膝无力，亦除阴汗、阴痿"，又能泻肾家有余之火，以泻为补，使火去不复伤阴。金银花性寒，善泄热，正如《本草正义》中载"善于化毒，故治痈疽、肿毒、疮癣、杨梅、风湿诸毒，诚为要药。"；其味甘，清热不伤阴，甘寒不伤胃；性偏宣散，芳香透达不遏邪。二药相伍，清热解毒利湿而不伤阴。苍术，辛苦性温，芳香燥烈，与苦寒下降之黄柏配伍，一者畅中焦以杜湿邪之源，二者承黄柏下走之性以祛已成之湿，三者以其辛温之性而杜黄柏寒凝湿遏之虞。红藤，味苦性平，有清热解毒之功，兼活血散瘀止痛之力，与金银花清热解毒相伍，花得藤加强通经达络，除热痹疼痛之功，藤得花加强清热解毒，透达风热之效，热毒清，血热平，气血调畅，脉络畅通而痹证自除。土茯苳，甘淡性平，解毒，除湿，利关节。《本草正义》称"利湿去热，能入络，搜剔湿热之蕴毒"，又可"通，祛湿热，补脾胃。脾胃健则营卫从，风湿除则筋骨利"(《本草备要》)。地耳草，又名田基黄，微苦寒，清热解毒，利湿退黄，散瘀止痛，《日华子本草》称其"破风毒结气"。猫眼草，味苦性寒，有小毒，可清热解毒、利湿消肿、散结，主要用于上肢小关节肿胀、积液。土茯苓，甘淡性平，"利湿祛热，能入络，搜剔湿热之蕴毒"，又可"健脾胃，强筋骨，去风湿，利关节，治拘挛骨痛"(《本草纲目》)偏于治疗下肢大关节肿胀、积液。五药合用，即可加强君药清热解毒除湿之功效，又防苦寒之品碍胃，共为臣药。薏苡仁，利水渗湿、健脾除痹、清热排脓，能祛湿不伤阴，清热不伤阳，为佐药。《本经》曰"主筋急拘急，不可屈伸，风湿痹，下气。久服轻身益气"。外感风寒湿邪是形成热痹的外因，多数患者或多或少存在寒湿滞留于肌表经络，寒束热郁的状况。因此佐以味苦燥湿、辛散祛风、善治腰以上风寒湿痹之芜活；辛温味苦，可下达腰膝足胫以搜风祛湿，善止下部痹痛之独活以袪除风寒湿邪，通利关节。合而用之，即可祛肌表经络之邪，又杜绝外感肌表之寒湿渐次深入脏腑筋骨，应手辄效。与寒凉之品配伍，一冷一热，一阴一阳，阴阳相济，最得制方之妙，所以有成功而无偏胜之害也。烕灵仙，辛咸温，祛风除湿，通络止痛，辛散善走，通达经络。《药品化义》言"其性猛急、善走不守，宣通十二经络"，引诸药达于全身经络关节，发挥药4力，亦作佐药。白芥子，性温，辛润，"除寒暖中，利气豁痰，散肿止痛"(《本草纲目》)；且涤痰搜剔要药，朱丹溪云"痰在胁下及皮里膜外，非白芥子莫能达"。荜澄茄，味辛、性温，功能温中散寒、行气止痛。《本草纲目》"暖脾胃，止呕吐咹逆。"二者合用以防清热解毒及活血化瘀药寒凉伤胃之虞，为反佐药。川牛膝补肝肾，强筋骨，活血通经，弓l药、弓l热、引血下行，同时又能利湿通淋，其导热下行，消足膝红肿，对于下焦病证湿热痹尤为适宜，前人有"无牛膝不过膝"之说。《神农本草经》曰"主寒湿痿痹，四肢拘挛，膝痛不可屈伸，逐血气"。且与入下焦之黄柏配伍，治下部湿热更为奇功，用为佐使药。甘草，味甘性平，归脾、胃、心、肺经。《本草正》曰"甘草得中和之性，有调补之功，故毒药得之解其毒，刚药得之和其性，表药得之助其外，下药得之缓其速"。故以甘草为使药，调和诸药，缓和烈性及减轻毒副作用。(2)疗效机理1.抗感染作用现代药理研究证实，方中金银花、川牛膝、红藤等对病原微生物有不同程度的抑制和杀灭作用。金银花、土茯苓对多种革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、病毒、致病真菌均有抑制作用，具有抗菌作用强、抗菌谱广的特点；尤其对大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、福氏痢疾杆菌等肠道阴性菌有较强的抑制作用。药理研究证明方中土茯苳、金银花等药物之间的抗菌谱可以互补，抑制或杀灭作用可协同加强。经动物实验表明黄柏煎剂、水浸出液或乙醇浸出液对化脓性细菌抑菌作用强，尤其对金黄色葡萄球菌、表皮球菌、化脓性链球菌等阳性球菌有较强的抑菌效果，对绿脓杆菌也有抑制作用，但较弱。土茯苳对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、福氏痢疾杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌等细菌有一定抑制作用。因此本发明配方在清除或抑制病原微物，阻断关节炎发病的触发环节，减少抗原对机体的刺激和免疫损伤等方面具有积极的意义。2.抗炎、镇痛作用现代药理研究资料显示金银花具有明显抗炎及解热作用注射给药时可明显抑制新鲜鸡蛋清、鹿角菜胶等所致大鼠脚跖水肿，明显抑制巴豆油性肉芽囊大鼠的炎性渗出和炎性增生。尾静脉注射落新妇甙(土茯苓的有效成分)能明显抑制小白鼠冰醋酸扭体反应次数；能延长小鼠热板引起的痛反应潜伏期，表明落新妇甙具有明显的镇痛作用；土茯苳还明显地抑制二甲苯所致的耳壳及蛋清所致的小鼠足趾炎症反应。红藤中葡萄糖苷能显著抑制羊精囊中前列腺素合成酶，表明其有抗炎作用。3.免疫调节作用结合中药免疫药理学研究资料金银花可促进巨噬细胞的吞噬功能。土茯苓水提取物在抗原致敏后及攻击后给药均明显地抑制2，4，6—三硝基氯苯所致的小鼠接触性皮炎和绵羊红细胞所致的足反应，其中攻击后给药时作用较强；土茯苓水提取物还明显地抑制了二甲苯所致的耳壳及蛋清所致的小鼠足炎症反应，其作用特点为选择性地抑制致敏T淋巴细胞释放淋巴因子以后的炎症过程，即选择性地抑制细胞免疫反应，而不抑制体液免疫反应。牛膝多糖能提高小鼠单核巨噬细胞吞噬功能；能提高NK细胞杀伤活性。4.改善微循环与血液流变学作用现代药理研究结果表明红藤水溶液提取物经体内外给药均可抑制血小板聚集，并有促进血小板解聚作用。牛膝煎液能对血液流变学的各项指标除纤维蛋白原含量外均有一定的降低作用，可延长家兔体外凝血时间。单味白术能使TH细胞明显增加，提高TH/TS比值，纠正T细胞亚群分布紊乱状态，可使低下的IL-2水平显著提高，并能增加T淋巴细胞表面IL-2R的表达。说明白术可提高免疫抑制动物脾细胞体外培养存活率，延长淋巴细胞寿命，增强机体清除自由基的能力，具有明显的抗氧化作用。上述药物针对血液粘滞的各个环节，协同发挥作用。又有研究证明清热解毒与活血药物配伍，不但有利于解毒、消炎和炎症治疗；还可加速血液循环，以利毒素的清除；降低血液粘度，提高过氧化物歧化酶活力方面也有协同作用。因此，活血化瘀治疗对阻止血管炎的持续及改善预后具有积极作用。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作详细说明。实施例1:取黄柏12g、金银花20g、苍术30g、红藤20g、地耳草20g、土茯苓20g、猫眼草15g、薏苡仁30g、羌活15g、独活20g、威灵仙10g、荜澄茄12g、白芥子12g、川牛膝20g和甘草6g。将上述诸药筛选挑净，放入砂锅内，清水浸泡。然后用先武后文之火煎煮，煎煮时间15—20分钟，煎煮后所剩药液以200mL为宜，用纱布过滤后备用。再用首次同量的水将上述已煎煮过的诸药再次煎煮，所得药液(同样200mL为宜)和首次药液混合后，口服使用。日一剂，每日饭后半小时，早晚各一次，一次200mL，2个月为一疗程，可有效治疗类风湿关节炎。实施例2:取黄柏10g、金银花22g、苍术28g、红藤22g、地耳草18g、土茯苓22g、猫眼草12g、薏苡仁32g、羌活12g、独活22g、威灵仙8g、荜澄茄15g、白芥子10g、川牛膝22g和甘草4g。制作及服用方法同实施例l，也可有效治疗类风湿关节炎。实施例3取黄柏15g、金银花18g、苍术32g、红藤18g、地耳草22g、土茯苓18g、猫眼草17g、薏苡仁28g、羌活17g、独活18g、威灵仙12g、荜澄茄10g、白芥子15g、川牛膝18g和甘草9g。制作及服用方法同实施例1，也可有效治疗类风湿关节炎。临床实验为验证本发明药物，申请人于2004年^2008年在山东省聊城市人民医院进行如下临床试验-1、资料和方法1.1诊断标准1.1.1西医诊断标准参照1987年美国风湿病学会修订的分类标准-①晨僵持续至少1小时(每天)，病程至少6周；②有3个或3个以上关节肿，至少6周；③腕、掌指、近端指间关节肿至少6周；④对称性关节肿至少6周；⑤有皮下结节；手X线改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)；⑦血清类风湿因子含量升高。有上述7项中4项者即可诊断为类风湿关节炎。1.1.2中医诊断标准参照1999年国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》。①初起多以小关节呈对称性疼痛肿胀，多发于指关节或背脊，晨僵，活动不利。②起病缓慢，反复迁延不愈，逐渐形体消瘦。常因感受风寒湿邪而反复7发作。③病久受累关节呈梭形肿胀，压痛拒按，活动时疼痛。后期关节变形僵直，表面光滑，周围肌肉萎縮。少数病例有皮下结节。④血查类风湿因子阳性，发作期血沉可增快。x线摄片可见骨质疏松改变，或关节骨面侵蚀呈半脱位或脱位，以及骨性强直，关节面融合。l丄3.中医证候诊断标准参照1999年国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》，具备下属条件者可辨证为湿热阻络证。主症①关节肿痛，皮色发红；②关节发热，重着，屈伸不利。次症①发热；②口渴；③小便黄浊；④烦闷不安。舌脉舌质红，苔黄厚、腻，脉滑数或弦滑。诊断主症2项+舌、脉象或主症1项+次症1项+舌、脉象1.2—般资料全部纳入病例共60例，山东省聊城市人民医院。随机分为治疗组30例和对照组30例。治疗组30例男8例，女22例，男女之比为l:2.75。发病年龄最小23岁，最大53岁，平均发病年龄44.1±11.6岁；病程最短2个月，最长240个月，平均45.8±54.4个月；对照组30例男10例，女20例，男女之比为l:2;发病年龄最小25岁，最大64岁，平均发病年龄42.7±9.84岁；病程最短2个月，最长283个月，平均54.4±683个月。治疗前两组病例从性别、发病年龄、平均每年复发次数、病程、辨证分型、初次发病诱因方面进行比较均无显著性差异(PX).05);治疗前两组病例病情资料比较亦无显著性差异(P〉0.05)。两组病例具有可比性。1.3方法治疗组给予本发明药物，常规水煎服，日一剂。2个月为1疗程，部分病例观察23个疗程。对照组给予双氯芬酸钠50mg，每日两次口服。1.4观察项目(1)关节症状及体征包括关节疼痛、肿胀、晨僵、畸形等。(2)全身症状及体征。(3)舌象、脉象。(4)实验室观察指标以红细胞沉降速率(ESR)、C反应蛋白(CRP)作为观测指标。81.5疗效评定标准1.5.1疾病疗效疾病疗效评定标准1.临床控制主要症状、体征消失，实验室各项检查指标恢复正常。2.显效主要症状体征整体改善率》75%。血沉及C反应蛋白正常或者明显改善。或者接近正常。3.有效主要症状、体征整体改善率》30%。血沉及C反应蛋白有改善或者无改善4.无效主要症状、体征整体改善率<30%。血沉及C反应蛋白无改善。附主要症状体征是指关节压痛个数、关节肿胀个数、晨僵时间，整体改善率是指上三项的改善百分率。相加后求其平均值。1.5.2证候疗效评定标准(根据《中药新药临床研究指导原则》(试行)结合临床具体情况拟定)1.临床控制中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少》95%。2.显效中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少》70%，<95%。3.有效中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少》30%，<70%。4.无效中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。计算公式(尼莫地平法)疗效率=[(治疗前分值一治疗后分值)/(治疗前分值)X100%1.6统计学处理应用SPSS13.0统计软件分析，计量资料用t检验，以均数士标准差(s)表示；计数资料用X2检验；等级资料采用Ridit分析。PO.05为差异显著，有统计学意义。2.治疗结果2.1对关节炎主要症状与体征的疗效比较及分析表l:治疗组与对照组治疗前后症状体征改善情况比较d±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>关节肿胀数307.6±2.893.92±2.66、7Y307.96±3.085.76土2.93V关节肿胀度303.66±1.931.67±2.irA303.93±1.962.93±2.33V关节疼痛度303.93±1.732.43±1.79、7T304.07±1.653.13±1.79V关节压痛度302.14±1.880.87±0.96、7血222.05±1.781.40±0.73A晨僵303.20±2.021.73±1.63、7T303.28±2.032.1±2.llv屈伸不利301.79±0.940.97±1.10、7T302.24±0.741.27±1.14v乏力301.56±0.870.28±0.46、7T301.08±0.760.60±0.50v口干301.08±0.950.32±0.56、300.92±0.570.52±0.59v注V与本组治疗前比较，PO.05;A与本组治疗前比较P〉0.05;T与对照组治疗后比较，P<0.05;A与对照组治疗后比较PX).05。从表l可以看出，各项主要症状体征治疗前后进行对比，治疗组及对照组均降低，组内治疗前后比较均有显著性差异(P<0.05)。治疗后组间比较，在关节疼痛程度、压痛程度及数目、肿胀数目、晨僵、关节屈伸不利、乏力方面，两组有显著性差异(P<0.05)，治疗组优于对照组。在关节肿胀程度、口干方面，两组无显著性差异(P>0.05)。2.2对实验室检査指标的疗效分析表2:两组治疗前后异常实验指标改善情况比较(例)实验室指标-治疗组(N=30)对照组(N=30)治疗前治疗后治疗前治疗后ESR(咖h—')43.16±18.9125.38±15.24VA40.96±16.2429.50±13.95VCRP(mg!/')11.15±12.135.44±4.32VT13.74±11.717.75±7.16A注V与本组治疗前比较，P<0.05;V与对照组治疗后比较，P<0.05;A与对照组治疗后比较，P>0.05。从表2可以看出，治疗后二组ESR、CRP数值，较本组治疗前均有显著性差异(P<0.05);组间比较亦有显著性差异(P<0.05)。说明在降低ESR、CRP数值方面二组均有效，治疗组优于对照组。23疾病总疗效分析表3:两组疾病总疗效比较(例)组别N临床控制(%)显效(％)有效(％)无效(％)总有效(%)治疗组305(16.67)12(40.00)10(3333)3(l謹)27(90.00)对照组302(6.67)6(20.00)14(46.67)8(26.67)22(7333)注上述数据经过Ridit分析，治疗组与对照组比较P〈0.05。从表3可以看出，治疗后，治疗组总有效率为90.00%，对照组总有效率为7333%，两组之间有显著性差异(P<0.05)，治疗组优于对照组。临床试验研究表明，本发明对于类风湿关节炎活动期的主要症状、体征、理化检査指标均有明显的改善作用，能够有效地改善关节功能，能够显著地抑制亢进的体液免疫，消除免疫性炎症反应。3、具体病例病例l.患者王某某，女，38岁，以"四肢关节疼痛3个月"为主诉，于2005年11月29日来聊城市人民医院治疗。3个月前因受凉出现左膝关节疼痛，左踝肿痛。后逐渐累及双侧手指、腕、颈项等。曾在当地医院就诊，査血常规WBC:25.3X109/LN%:89.4%.PLT566X109/LESR84mm/h，CRP1534mg/L，RF567IU/ml。诊为"风湿"，给以雷公藤多甙、双氯芬酸钠等口服，有暂效，停药病情即加重。目前一直服用此两种药物。现在左踝肿痛，行走困难，右腕及双肩疼痛。晨僵大于半小时。恶风怕冷。病情变化与阴雨天关系不大。纳食可，眠差，二便调。既往体健。査患者中年女性，神志清，精神可，自主体位，查体合作。两手部分近指关节及左踝肿胀。左膝关节浮髌试验(+)。舌淡，边有齿痕和瘀斑，苔白膩。脉象细数。辅助检査ESR82mm/h，PLT566X109/L。诊断中医诊断痹证(湿热痹阻)；西医诊断类风湿关节炎。治疗给予本发明汤剂，每日一剂口服。治疗观察三个疗程。患者症状减轻，双手小关节疼痛减轻，右胸锁关节痛重，左膝关节疼痛，无关节肿胀。双手晨僵时间明显縮短，恶风怕冷感较前减轻。舌红，苔薄白，脉沉缓。査血沉16mm/h,类风湿因子26IU/ml，CRP7.79mg/L，iiPLT379X109/L，尿常规、心电图及肝肾功能均正常。病例2.患者任某某，女，50岁，2006年2月8日以四肢大小关节疼痛1年余为主诉来诊。患者3年前无明显诱因出现部分足趾关节疼痛，经静滴青霉素后好转。之后每次感冒后均出现四肢关节疼痛，时轻时重，近l年来症状加重。2006年因症状加重伴发热于当地医院诊为"类风湿关节炎"。住院期间给予氟美松10mg静滴及美络昔康15mgtid。治疗后好转出院。既往体健，否认内外科疾病史。现四肢大小关节均疼痛，右侧肩关节为甚，阴雨天症状加重。恶风怕冷。晨僵约半小时。余无明显不适。纳眠可，二便调。现服用痹琪胶囊、帕扶林、地塞米松不规则静脉滴注。查老年女性，神智清，精神可，活动欠灵活。双手中指、拇指、掌指关节梭形肿胀。右侧肩关节上抬受限。蹲起困难。舌红，苔黄腻，脉缓滑。RF56IU/L，ESR84mm/h，CRP19.32mg/L。中医诊断痹证(湿热阻络)；西医诊断类风湿关节炎。给予本发明汤剂，每日一剂口服。3个疗程后就诊。患者自诉症状续减，关节基本不痛。双膝以下怕风冷。口干苦，晨起明显，腹胀，饭后甚。舌红苔黄少津，脉弦滑。RF56IU/L，ESR30mm/h,CRP7.03mg/L，血尿常规、心电图及肝肾功能均正常。患者病情基本稳定，嘱其坚持服药以巩固疗效。权利要求1、治疗类风湿关节炎用药物，其特征在于制成有效成分的原料组成按重量配比为黄柏10--15、金银花18--22、苍术28--32、红藤18--22、地耳草18--22、土茯苓18--22、猫眼草12--17、薏苡仁28--32、羌活12--17、独活18--22、威灵仙8--12、荜澄茄10--15、白芥子10--15、川牛膝18--22和甘草4--9。2、根据权利要求1所述的治疗类风湿关节用药物，其特征在于所述原料的重量配比为黄柏12、金银花20、苍术30、红藤20、地耳草20、土茯苳20、猫眼草15、薏苡仁30、羌活15、独活20、威灵仙IO、荜澄茄12、白芥子12、川牛膝20和甘草6。全文摘要本发明为治疗类风湿关节炎用药物，属于中药领域，特点是由黄柏、金银花、苍术、红藤、地耳草、土茯苓、猫眼草、薏苡仁、羌活、独活、威灵仙、荜澄茄、白芥子、川牛膝和甘草按一定重量比配制而成，可有效治疗类风湿关节炎，临床总有效率90.00％，临床治愈率为16.67％，显效率为40.00％。文档编号A61P29/00GK101518631SQ200910020498公开日2009年9月2日申请日期2009年4月12日优先权日2009年4月12日发明者侯新华,刘一帆,磊张,董凤仙申请人:侯新华