专利名称：一种抗结核病注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗结核病药物注射液及其制备方法。
背景技术：
据资料报道，自20世纪90年代以来，结核病在全世界开始回潮并有蔓延之势头。发病率持续增加，目前全球约有结核病人2000万，新发病例呈明显的上升趋势，1997年为800万，1999年为840万，2005年达到1100万。
我国是世界结核病的主要受害国，结核病患者人数居世界第二位，年新发病约200万例，年死亡人数15万人。成为世界上结核病负担最重的22个国家之一。
目前用于临床一线的抗结核药物主要有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素等化学药。
利福平是由利福霉素SV经氧化、甲酰化及还原后，与甲基哌嗪胺縮合而得，其基础原料是叔丁胺。利福平是目前最有效的抗结核病药物，但长期服用可导致女性化加重，并诱发加重溃疡病和精祌病。
异烟肼由异烟酸与水合肼縮合而得，是一种高效、低毒、价格便宜的抗结核药物，但长期服用可导致黄疸及肝功能损害。
吡嗪酰胺是吡嗪的酰胺类衍生物，也是一种高效的抗结核病药物，但长期使用可造成肝、肾功能损害以及造血系统异常。
链霉素也是传统的抗结核的抗生素,但长期使用可产生不可逆的肾毒性及永久性耳聋，但是在没有新型对结核病有针对性抗生素问世的状况下，其仍是临床一线主要治疗结核病的药物。
乙胺丁醇是一种效力弱于异烟肼、链霉素的抗结核病药物，适用于对异烟肼、利福平有抗药性的病人的治疗，但长期使用可引起低钙、过敏、消化系统反应并诱发精神方面的疾病。
上述药物，由于受抗药性影响，有的药物已经逐渐减低和丧失疗效，治疗效果较慢，周期长，而且需要联合用药。。
发明内容
本发明的目的在于，针对现有抗结核病药物存在的缺点，克服中药注射剂质量稳定性差及临床应用副作用多等制剂技术缺陷，提供一种用于治疗骨关节结核、淋巴结核、肺结核等各种结核病以及瘤型麻风病等疾病的药物及其制剂工艺。
本发明涉及的注射液的组方和制备工艺是，
其组方所含药材有三七、黄芪、骨碎补、乳香、没药，其间的重量份为三七(80-150g)、黄芪(70-160g)、骨碎补(80-120g)、乳香(制)(80-120g)、没药(制)(70-150g)。所含辅料为注射用葡萄糖50g、聚山梨酯80 20ml、苯甲醇10ml，此三种辅料缺一不可。
3配方中各味药材的药性分析三七散瘀止血，消肿止痛。用于咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹刺痛，跌扑肿痛。
黄芪补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌。用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，
久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，痈疽难溃，久溃不敛，血虚痿黄，
内热消渴，慢性肾炎蛋白尿，糖尿病。骨碎补补肾强骨，续伤止痛。用于肾虚腰痛，耳鸣耳聋，牙齿松动，跌扑闪挫，筋骨
折伤；外治斑秃，白癜风。乳香调气活血，定痛，追毒。主治气血凝滞，心腹疼痛，痈疮肿毒，跌打损伤，痛经，
产后淤血刺痛。
没药行气活血，消肿定痛。用于痈疽肿痛，损伤瘀血，经闭癥瘕，胸腹诸痛；外可用敛疮生肌。
制备方法
制备时，将分类进行提取(水提取、醇提取)、浓縮、精制(醇沉、水沉)而成的提取液，经脱色、配液(加入辅料葡萄糖、聚山梨酯80、苯甲醇)、灌封、灭菌、包装而成骨痨敌注射液。具体步骤是
1、 原料三七、黄芪、骨碎补、乳香(制)、没药(制)五味中药饮片；三七、骨碎补、乳香(制)、没药(制)粗碎(通过IO目筛)；
2、 取三七粗粉，用纯化水回流提取两遍，每遍1 2小时，过滤，滤液备用；药渣加入黄芪、骨碎补粗粉，加纯化水煎煮两遍，每遍1 2小时，过滤，滤液与三七滤液合并，浓縮至相对密度为1.10 1.15;温度为40 5(TC，得水提浓縮液。
3、 将上述2制得的水提浓縮液，加入2倍量95%乙醇，混匀，静置24/48小时。离心分离，清液回收乙醇，再加入3倍量95%乙醇，混匀，静置24小时。离心分离，清液回收乙醇，加注射用水至300ml，混匀。静置24小时，离心分离，收集分离液，备用。
4、 取乳香(制)、没药(制)粗粉，用70%乙醇回流提取两遍，每遍1 2小时，过滤，滤液回收乙醇，得醇提浓縮液。
5、 将上述4制得的醇提浓縮液，加注射用水至200ml,混匀，用10Q/。盐酸溶液调PH值至2.0 5.0，静置24小时。离心分离，清液用10。/o氢氧化钠溶液调PH值至7.0 10.0，静置24小时。离心分离，收集分离液，备用。
6、 将上述4制得的分离液，加入活性炭脱色，煮沸10 20分钟，过滤，滤液与6制得的分离液混合，加入葡萄糖、聚山梨酯、苯甲醇，加热溶解、混匀，用1(P/。氢氧化钠溶液调PH值至7.0 8.0,静置8 24小时。离心分离，收集分离液，加注射用水稀释至1000ml，用10%氢氧化钠溶液调PH值至7.5 8.0，精滤，收集滤液。
7、 取上述6制得滤液按2.15ml/支，灌装洁净玻璃安瓿内，熔封瓶口；热压灭菌(温度115'C,时间30分钟，F。值》8)，检漏。8、取灭菌的灌药安瓿按包装规格装盒、装箱，即得成品。
本药物的使用方法是肌肉注射。 一次2 4ml， 一日1 2次。本发明药物的优点
1. 抗菌作用对结核杆菌有较强的抑制作用，对人型结核杆菌的治疗作用与链霉素相当。
2. 增加免疫作用本品能够激活T淋巴细胞，提高淋巴细胞的转化率，增进白细胞的吞噬功能。
3. 止血活血作用具有促进凝血酶的生成，增加血小板数的功能。既能够縮短凝血时间，又能够抑制血小板聚集。降低血粘度，从而具有止血活血作用。
产品特点-
1. 清除致病因子使病变组织生新修复，彻底治愈结核。完善防御机能缺陷，促进人体正气恢复，调动机体抗病能力。
2. 改善微循环疏通组织血液和淋巴管道淤塞，使药物直达病灶，提高血药浓度，输送营养物质，增加组织营养。
3. 不产生耐药菌株可单独用于产生耐药性或体质差病程较长的患者。药理研究结果
(一) 该药物抗结核杆菌作用明显,表现为
1. 对人型结核杆菌H37RV标准株的抗菌效价1:210:
2. 对人心结核杆菌H37RV标准株小鼠的体内的保护实验为0. 8744g/Kg. d, SL,为4WK，对感染人型结核杆菌地方株小数的体内保护实验为1. 0287g/Kg. d， SL为4WK.
3. 对豚鼠膝关节结核有显著疗效.
(二) 该药物提高机体免疫功能显著
1. 该药物明显促进T淋巴细胞形成玫瑰花结；
2. 该药物能迅速激活淋巴细胞，提高淋巴细胞转化率
3. 增强食欲，增加体重。
(三) 该药物临床应用安全有效临床应用疗效显著、副作用小。
本发明的有益效果是解决了中药注射剂生产过程传统膜过滤法易堵膜、穿膜而造成的
生产效率低、药液澄明度差、内毒素超标等因素导致成品质量不稳定、临床副作用大的技术
难题。通过多批试制并对试制产品进行长期稳定性考察及临床疗效观察，结果确证本发明
之注射液疗效显著、副作用小。
本发明之药物，具有益气养血，补肾壮骨，活血化瘀之功能。适用于肺结核，骨关结核，
淋巴结核等各种结核病以及瘤型麻风病等症。临床试验证明该药物对骨关节结核、肺结核、淋巴结核的疗效分别如下-
骨关节结核治愈率为33.9%，有效率为95.4%肿结核治愈率为45.0%，有效率为92.4%淋巴结核治愈率为53.3%,有效率为84.4%
图l..工艺流程示意图
具体实施例方式
下面结合附图，叙述三个实施例，对本发明做进一步说明 实施方案1.
组分及其配比三七80g、黄芪120g、骨碎补80g、乳香(制)120g、没药(制)80g 辅料及其配比注射用葡萄糖50g、聚山梨酯8020ml、苯甲醇20ml (单位g ml) 制备方法
1、 取三七粗粉用纯化水回流提取两遍，每遍1小时，过滤，滤液备用；药渣加入黄芪、 骨碎补粗粉，加纯化水煎煮两遍，每遍1小时，过滤，滤液与三七滤液合并，浓缩至相对密 度为U0 U5 U0 50。C)，得水提浓缩液。
2、 取I制得的水提浓縮液加入3倍量95%乙醇，混匀，静置24小时。离心分离，清液 回收乙醇，再加入2倍量95%乙醇，混匀，静置48小时。离心分离，清液回收乙醇，加注射 用水至300ml,混匀，静置24小时。离心分离，收集分离液，备用。
3、 取乳香(制)、没药(制)粗粉用70%乙醇回流提取两遍，每遍1.5小时，过滤，滤液回收 乙醇，得醇提浓縮液。
4、 取3制得的醇提浓縮液加注射用水至200ml，混匀，调PH值至3.5 5.0,静置24小 时。离心分离，清液调PH值至7.5 8.5，静置24小时。离心分离，收集分离液，备用。
5、 取2制得的分离液加活性炭脱色，煮沸20分钟，过滤，滤液与4制得的分离液混合， 加入葡萄糖、聚山梨酯、苯甲醇，加热溶解、混匀，调PH值至7.0 7.5，静置8 12小时。 离心分离，收集分离液，加注射用水稀释至1000ml，调PH值至7.5 8.0，精滤，收集滤液。
6、 取5制得滤液按2.15ml/支灌装洁净玻璃安瓿内，熔封瓶口；热压灭菌，检漏。
7、 取灭菌的灌药安瓿进行可见异物检査，剔除不合格安瓿；合格安瓿喷印品名、规格、 批号，按包装规格装盒、装箱，即得成品。
实施方案2.
组分及其配比三七120g、黄芪80g、骨碎补120g、乳香(制)80g、没药(制)120g 辅料及其配比注射用葡萄糖50g、聚山梨酯8020ml、苯甲醇20ml (单位g ml) 制备方法
1、 取三七粗粉用纯化水回流提取两遍，每遍2小时，过滤，滤液备用；药渣加入黄贫、 骨碎补粗粉，加纯化水煎煮两遍，每遍2小时，过滤，滤液与三七滤液合并，浓縮至相对密 度为U0 1.1S (45'C)，得水提浓縮液。
2、 取1制得的水提浓縮液加入2倍量95%乙醇，混匀，静置24小时。离心分离，清液 回收乙醇，再加入3倍量95°/。乙醇，混匀，静置24小时。离心分离，清液回收乙醇，加注射 用水至300ml,混匀，静置24小时。离心分离，收集分离液，备用。
63、取乳香(制)、没药(制)粗粉用70。/。乙醇回流提取两遍，每遍1小时，过滤，滤液回收乙 醇，得醇提浓縮液。
4、 取3制得的醇提浓縮液加注射用水至200ml，混匀，调PH值至2.5 3.5，静置24小 时。离心分离，清液调PH值至9.0 10.0，静置24小时。离心分离，收集分离液，备用。
5、 取2制得的分离液加活性炭脱色，煮沸10分钟，过滤，滤液与4制得的分离液混合, 加入葡萄糖、聚山梨酯、苯甲醇，加热溶解、混匀，调PH值至7.5 8.0，静置16 24小时。 离心分离，收集分离液，加注射用水稀释至1000ml,调PH值至7.5 8.0，精滤，收集滤液。
6、 取5制得滤液按2.15ml/支灌装洁净玻璃安瓿内，熔封瓶口；热压灭菌，检漏。
7、 取灭菌的灌药安瓿进行可见异物检査，剔除不合格安瓿；合格安瓿喷印品名、规格、 批号，按包装规格装盒、装箱，即得成品。
实施方案3.
组分及其配比三七100g、黄芪100g、骨碎补100g乳香(制)100g、没药(制)100g 辅料及其配比注射用葡萄糖50g、聚山梨酯8020ml、苯甲醇20ml (单位g ml) 制备方法
1、 取三七粗粉用纯化水回流提取两遍，每遍2小时，过滤，滤液备用；药渣加入黄芪、 骨碎补粗粉，加纯化水煎煮两遍，每遍1小时，过滤，滤液与三七滤液合并，浓縮至相对密 度为U0 1.15 (45°C)，得水提浓縮液。
2、 取1制得的水提浓縮液加入2倍量95%乙醇，混匀，静置48小时。离心分离，清液 回收乙醇，再加入3倍量95%乙醇，混匀，静置24小时。离心分离，清液回收乙醇，加注射 用水至300ml，混匀，静置24小时。离心分离，收集分离液，备用。
3、 取乳香(制)、没药(制)粗粉用70%乙醇回流提取两遍，每遍2小时，过滤，滤液回收乙 醇，得醇提浓縮液。
4、 取3制得的醇提浓缩液加注射用水至200ml，混匀，调PH值至2.0 2.5,静置24小 时。离心分离，清液调PH值至8.5 9.0，静置24小时。离心分离，收集分离液，备用。
5、 取2制得的分离液加活性炭脱色，煮沸15分钟，过滤，滤液与4制得的分离液混合， 加入葡萄糖、聚山梨酯、苯甲醇，加热溶解、混匀，调PH值至7.0 7.5，静置12 16小时。 离心分离，收集分离液，加注射用水稀释至1000ml,调PH值至7.5 8.0，精滤，收集滤液。
6、 取5制得滤液按2.15ml/支灌装洁净玻璃安瓿内，熔封瓶口；热压灭菌，检漏。
7、 取灭菌的灌药安瓿进行可见异物检査，剔除不合格安瓿；合格安瓿喷印品名、规格、 批号，按包装规格装盒、装箱，即得成品。
权利要求
1.一种抗结核病注射液，其特征在于组分中含药材三七、黄芪、骨碎补、乳香、没药，其间的重量份为三七80-150g、黄芪70-160g、骨碎补80-120g、乳香(制)80-120g、没药(制)70-150g；含辅料注射用葡萄糖50g、聚山梨酯8020ml、苯甲醇10ml，此三种辅料缺一不可。
2. 根据权利要求l所述抗结核病注射液的制备方法，其特征在于，具体步骤是-(1) 取三七粗粉(10目)，用纯化水回流提取两遍，每遍1 2小时，过滤，滤液备用；药渣加入黄芪、骨碎补粗粉，加纯化水煎煮两遍，每遍1 2小时，过滤，滤液与三七滤液合并， 浓縮至相对密度为1.10 1.15 (40 50°C)，制得水提浓縮液。(2) 将上述(l)制得的水提浓縮液，加入2倍量95%乙醇，混匀，静置24 48小时。离心 分离，清液回收乙醇，再加入3倍量95%乙醇，混匀，静置24小时。离心分离，清液回收乙 醇，加注射用水至300ml，混匀。静置24小时，离心分离，收集分离液，备用。(3) 取乳香(制)、没药(制)粗粉，用70%乙醇回流提取两遍，每遍1 2小时，过滤，滤液 回收乙醇，制得醇提浓縮液。(4) 将上述(3)制得的醇提浓縮液，加注射用水至200ml，混匀，用10。/。盐酸溶液调PH 值至2.0 5.0，静置24小时。离心分离，清液用10。/。氢氧化钠溶液调PH值至7.0 10.0，静 置24小时。离心分离，收集分离液，备用。(5) 将上述(2)制得的分离液，加入活性炭脱色，煮沸10 20分钟，过滤，滤液与(4)制得 的分离液混合，加入葡萄糖、聚山梨酯、苯甲醇，加热溶解、混匀，用10%氢氧化钠溶液调 PH值至7.0 8.0，静置8 24小时。离心分离，收集分离液，加注射用水稀释至1000ml，用 10。/。氢氧化钠溶液调PH值至7.5 &0，精滤，收集滤液。(6) 取上述(5)制得滤液按2.15ml/支，灌装洁净玻璃安瓿内，熔封瓶口；热压灭菌(温度 115。C，时间30分钟，F。值》8)，检漏。(7) 取灭菌的灌药安瓿按包装规格装盒、装箱，即得成品。
全文摘要
本发明涉及一种抗结核病注射液及其制备方法，组分中含药材三七、黄芪、骨碎补、乳香、没药；含辅料注射用葡萄糖、聚山梨酯、苯甲醇。通过制取浓缩液、离心分离、加热溶解、精滤等工艺制成。本发明解决了中药注射剂生产过程易堵膜、穿膜而造成的生产效率低、药液澄明度差、内毒素超标等导致成品质量不稳定、临床副作用大的技术难题。本发明之药物，具有益气养血，补肾壮骨，活血化瘀之功能。适用于肺结核，骨关结核，淋巴结核等各种结核病以及瘤型麻风病等症。
文档编号A61K36/481GK101664433SQ20091002427
公开日2010年3月10日 申请日期2009年10月12日 优先权日2009年10月12日
发明者瑛 张 申请人:瑛 张