专利名称：：一种治疗肝病的中成药及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及中成药，具体涉及治疗肝病的中成药及其制备方法。
背景技术：
：目前，慢性、活动性肝炎、肝硬化、肝功能异常等类疾病在我国发病人员约占正常人群的30%左右，在诸多治疗慢性、活动肝性炎、肝硬化、肝功能异常等肝脏疾患的中成药中，大多数存在着处方组成复杂，从而导致产品对人体有多重复杂的作用，甚至诸多副作用的缺点，为患者所不能忍受；或价格太高，为患者所不能承受，或在服药期间对患者限制性要求太多，影响患者的正常工作与生活等等。
发明内容本发明要解决的技术问题是提供一种治疗肝病的中成药(俗称肝乐胶囊)，组方简单、疗效好，对人体的副作用少(几乎没有什么副作用)，而且价格合理，为大多数患者所能承受；在服药期间对患者无限制性要求，不影响患者的正常工作与生活。本发明要解决的另一个技术问题是提供这种中成药的制备方法。本发明通过以下技术方案实现-一种治疗肝病的中成药，由下列重量份的原料，部分经粉碎、部分经提取有效物质混合后，制成胶囊、粉剂、或片剂；冬虫夏草或虫草菌粉4-30，枳实2-10，丹参10—16，土鳖虫10-30，黄芪20—40，赤芍10—20。进一步优选为冬虫夏草或虫草菌粉5-10，枳实3-6，丹参11一15，土鳖虫13-20，黄芪25—35，赤芍12—18。一种治疗肝病中成药的制备方法，包括下列步骤(1)取枳实、丹参、赤芍放入蒸馏容器内，加水6倍重量，浸泡40—90分钟，水蒸气蒸馏1.5-3.5h，得到油水混合物，再对油水混合物进行分馏得到挥发油；以7-12倍重量3-环糊精包合挥发油，在65士5。C包合1.5-3小时，得到包合物；对蒸馏后的剩余物料进行液固分离，得到药渣和药液；(2)将步骤(1)的药渣，用乙醇回流提取2次，第一次加7-10倍重量的浓度为60%-85%乙醇，回流提取1.5-2.5小时，过滤后的药渣再加7-10倍重量的浓度为60%_80%乙醇，回流提取1.5-2.5小时，合并两次提取液，并在负压状态下回收乙醇，直至提取液无醇味，得到含脂溶性物质的液体；对回流后的剩余物料进行液固分离，得到药渣；(3)将步骤(2)的药渣与土鳖虫、黄芪混合，煎煮2次，每次各40-90分钟，第一次加7-10倍重暈水，第二次加5-9倍重量水，合并两次煎煮、过滤后的药液，以及步骤(1)得到的药液，在45—75。C负压浓縮至相对密度为1.10-1.15后，再加入步骤(1)的包合物、步骤(2)的含脂溶性物质的液体，混合均匀后，喷雾干燥成粉状，然后加入粉碎好的冬虫夏草或其人工培养品粉，混合均匀后，采用负压干燥至含水量《5。^后，将其装入胶囊，或制成片剂，或制成颗粒散剂。步骤(3)所述的喷雾干燥，干燥塔内的烘干压力为100—150Pa，干燥塔的进口温度为180±5°C，出口温度为80±5°C;所述的负压浓縮为容器内的液体温度在75-8(TC之间的浓缩；所述的负压干燥为容器内的固体处于75-8(TC之间的干燥。以下为本发明的中成药与大黄庶虫丸的疗效对比分析。大黄庶虫丸具有扶正化淤、破血通络的功能，对肝病具有一定的治疗作用，是临床上用于抗肝纤维化的药物之一，因此，选用大黄庶虫丸作为对照组。在"双盲"的条件下对临床主要症状、肝功能、肝纤维化等血清学指标进行观察对比、分析。1.对象与方法1.1对象。观察对象150例，均为慢性乙型肝炎患者，其中男80例，女70例；年龄20—65岁，平均年龄为38岁，伴黄疸者58例，有蜘蛛痣和/或肝掌者28例，脾肿大者64例。L2分组150例随机分成治疗组75例，其中男40例，女35例，年龄21-65岁，伴黄疸者29例，有蜘蛛痣和/肝掌者14例，脾肿大者32例。对照组75例，其中男40例，女35例，年龄20-64岁，伴黄疸者29例，有蜘蛛痣和/肝掌者14例，脾肿大者32例。两组性别、年龄分布及病情基本一致，治疗组服用本发明的中成药(每粒胶囊装药粉0.3克)，每天3次，每次3-6粒；对照组服大黄庶虫丸每天3次，每次2-3粒。对症治疗一致，疗程3个月，随访半年。1.3观察项目。(1)症状(乏力，目黄，纳呆，腹胀，肋痛，尿黄，恶心)。(2)肝功能血清白蛋白(ANB)含量、白球蛋白比值(A/G)、总胆红质(TB)含量和丙氨酸基转移酶(ALT)活性。(3)肝纤维化指标血清透明质酸(HA)、层粘蛋白(LN)与IV胶原(IV-C)含量。(4)HBVM。(5)ALT恢复正常时间。2.疗效比较2.1治疗前后症状变化两组患者治疗后主要症状均获得明显改善，结果见(表l)。表1治疗前后症状变化(例数)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>2.2治疗前后肝功能变化:血清ALT活性。治疗组，治疗前异常者72例，治疗后70例恢复正常(复常率96.0%)，复常时间10-50d，平均30.ld。对照组治疗前异常者69，治疗后47例恢复正常(复常率68.0%)，复常时间10-90d，平均42.8d。比较两组复常率、复常时间，两者均有显著性差异(P<0.05)。血清TB含量。治疗组，治疗前58例升高，治疗后44例恢复正常(复常率75.9%)，12例降低，2例升高；对照组，治疗前36例升高，治疗后20例恢复正常(复常率55.6%)，12例降低，2例升高；对照组，治前36例升高，治后20例恢复正常(复常率55.6%)，4例降低，4例升高。两组都有2例治疗前正常，治疗后升高，但两组比较，以治疗组降低血清胆红质效果好。血清ALB含量。两组治疗前均值均在正常范围，治疗组中ALB〈35g/L者15例(20.0%)，对照组中ALB<35g/L者19例(25.3%)。治疗后，治疗组均值升高,ALB〈35g/L者仅2例(2.67%);对照组均值无变化，ALB〈35g/L者12例(16.0%)。血清A/G比值治前两组均偏低，治疗后，治疗组升高，而对照组无变化，结果见(表2)。治疗前后血清HA、LN与IV-C含量变化。血清HA、LN与IV-C检测结果，患者均明显升高。其中HA患者(120例)为378±298ug/L(p〈0.01)。LN患者(122例)与正常人(120例)均为273±69ug/L(p〈0.01)。IV-C患者(92例)与正常人(120例)均为494士23ug/L(p〈0.01)。治疗后两组LN均明显下降，以治疗组下降幅度更显著。HA与IV-C也均下降，但以治疗组较明显，结果见(表2)。表2治疗前后血清ALB、AG、HA、LN、IV-C变化(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>注表中括号内的数字为例数。治疗前后比较P〈0.01;两组治差比较AP〈0.05，△△△P<0.01。2.3治疗前后HBVM变化选择HBsAg与HBeAg两项持续阳性者，观察药物对HBsAg与HBeAg系统影响。治疗组72例、对照组70例，结果是治疗组中有6例、对照组中有1例HbeAg指标由阳转阴，两组间有显著性差异。结果见(表3)表3治疗后HbsAg与HbeAg系统变化组别HbsAg转阴抗Hbs转阳HbeAg转阴抗Hbe转阳治疗组5/72(6.9%)0/36(0%)30/72(42.7%)16/72(22.2%)对照组1/70(1.4%)0/30(0%)10/70(14.3%)7/70(10.0%)注表中数据为转阴例数/治疗例数。2.4随访与疗效。治疗组ALT恢复正常的56例中，随访时5例升高；对照组ALT恢复正常的36例中12例升高。HBVM中治疗组HbsAg6例转阴者中有2例复呈阳性，4例阳性者转阴，HbeAg30例转阴者中3例复呈阳性，2例由阳性转阴。对照组HbsAgl例转阴者复呈阴性，HbeAglO例转阴者2例复呈阳性，1例由阳性转阴。至随访结束HbsAg与HbeAg转阴率治疗组分别为5.6ycK40.1%;对照组分别为0%、12.9%。疗效判断治疗组有效71例，无效4例，有效率94.7%;对照组有效51例，无效24例，有效率68.0%，两组间疗效显著差异。3.本发明设计依据及对肝病的治疗机制。3.1慢性乙型肝炎病程长，病情复杂，而血瘀在慢性乙型肝炎演变过程中起着重要作用。故治则上主张以活血化瘀，扶正固本为主。肝乐胶囊由冬虫夏草、8枳实、丹参、赤芍等扶正化瘀药物组成。冬虫夏草乃名贵药材，在传统意义上冬虫夏草"入肺、肾二经。""补虚损，益精气，止咳化痰。"主治"痰饮喘嗽，虚喘，痨嗽，咯血，自汗盗汗，阳痿遗精，腰膝酸痛，病后久虚，不复等。"主要用于补肺，壮肾阳，治痰饮喘嗽"。现代医学研究表明，冬虫夏草具有①增强人体免疫功能，诱导白细胞干扰素、IgM及IgE显著增加。有研究表明冬虫夏草含有白细胞介素2使细胞生长旺盛，细胞寿命延长，生理代谢作用增强。这些都利于增强机体的抗乙肝病毒作用。②对T细胞受抑制的动物具有保护T细胞的作用。对刺激反应低下的各种变化使其功能趋于正常化。黄芪尚能延缓人胚肺2倍体细胞的自然衰老过程。这将进一步提高机体自身的御病能力(胡熙明，张立平中国药物大全中药巻[M]北京人民卫生出版社.1991.320-340)③增强吞噬细胞的吞噬功能。保护溶酶体膜，减少或延缓溶酶体的破裂。保护肾小管上皮细胞。④人体代谢过程中不断产生具有高度活性的自由基，并不断清除。若体内自由基积存过多，则引起衰老或导致疾病。黄芪有抗自由基作用并调节机体平衡(田劲，杨伟俊，黎磊石等冬虫夏草对用庆大霉素后大鼠离体灌注肾的影响[J]中华肾脏病志.1991.7(5):270-272)。根据传统中医药组方"君、臣、佐、使"的有关理论，用赤芍、丹参的活血、行血之功效辅佐君臣诸药发挥保肝培本之效；利用黄芪"理气"之特殊功效，辅助主药冬虫夏草起到调节并增强人体免疫功能的作用；利用枳实之"破气、散痞，泻痰、消积"，治胸腹胀满，胸痹，痞痛，痰癖，水肿，枳实入肝、脾二经；土鳖虫入心、肝、脾三经，逐瘀、破积，通络理伤的特点协同枳实行引诸药入肝之效，并协同富集于肝的处方诸药有效成分发挥"逐瘀、破积，通络理伤；破气、散痞，泻痰、消积"之治疗作用；清除瘀积于肝脏毒结，并增强其修复功能。符合了慢性乙型肝炎的基本病机。在肝炎后肝硬化的临床与实验研究中，证明该方能改善患者的免疫功能与肝脏功能(使异常的肝功能ALT恢复正常)，抑制肝纤维化的形成。大黄庶虫丸，也具有扶正化瘀、破血通络作用，研究证明对慢性肝病有较好的治疗作用，也是临床上习惯用于抗肝纤维化药物之一。因而选其作为对照。3.2慢性乙型肝炎治疗的主要环节是抑制与清除肝炎病毒、抗肝细胞损害以及阻止或延缓纤维化的过程。经治疗对比，两组在明显改善症状的同时，对降低异常血清ALT活性与胆红质含量都有一定的作用。但以治疗组明显，尤其是异常血清ALT复常率和复常时间(治疗组为10-50d平均30.1d，对照组为15-90d，平均42.8d)，治疗组与对照组有显著性差异(P<0.05)。治疗组治后ALB含量与A/G比值均上升，对照组无变化。两组有效率分别为87.5%、68.4%，表明两种药物都有一定的抗肝损伤和改善肝功能的作用，本发明的作用尤其明显(二者具显著性差异P〈0.05)。治疗和随访结果均表明，肝乐胶囊具有一定的抑制与清除肝炎病毒的作用(使部分HBsAg与HBeAg持续阳性患者转阴)这与文献报道相符(肖丽华，覃顺寿，覃昱等冬虫夏草黄芪对乙肝表面抗原阳性转阴的研究中国当代儿科杂志[J]2000.2(3).231-232)。但本文所提供的肝乐胶囊的治疗费用更低，能使绝大多数用不起冬虫夏草的患者(即一般的普通百姓)承受，也能享受高层次(或有钱人)人群的治疗。3.3LN与HA均为结缔组织的基质主要成分，作为肝纤维化血清学的指标已得到普遍承认。LN是基膜的特有成分，随着纤维化程度的的增加和病变加重，血清LN相应增加，并与门脉压力呈正相关。HA是糖胺多糖，肝纤维化或肝硬化血清HA明显上升，并与肝组织的病变与肝功能指标呈正相关。IV-C主要存在于肝窦周围是肝基底膜的主要成分，肝纤维化时IV-C时显增加，并与纤维化程度呈正相关，目前认为血清IV-C含量也是判别肝纤维化程度的良好指标。本文中患者血清LN、HA与IV-C均明显高于正常人，经治疗后两组LN、HA与IV-C均下降，但以肝乐胶囊明显，这一结果提示了两种药物对阻止或减缓肝纤维化的过程都有一定的作用，但以肝乐胶囊作用更强。3.4抑制与清除肝炎病毒在慢性乙型肝炎治疗中最为关键。近年来肝炎病毒的生物分子学科研究进展很快，但是在治疗手段上并无突破。西药中比较公认的是a干扰素，HBeAg转阴率40-50%，中医药抗乙肝病毒的报道频多，疗效差异很大，HBeAg转阴率16.8-71.4%不等。本文治疗与随访结果肝乐胶囊与大黄庶虫丸HBeAg转阴率分别为42.7%与14.3%，揭示对抑制乙肝病毒的复制可能有一定的作用。由于药物抗肝炎病毒的研究与疗效评估较为复杂，因而这一作用尚待于进一步观察。肝乐胶囊安全性评价本组治疗及随访中对血、尿常规、心电图、肾功能等一般项目进行观察，未发现有明显的毒副反应。本发明具有以下优点一、本发明用于慢性、活动性肝炎、肝硬化、肝功能异常等肝脏疾患的治疗，较其他治疗方法具有疗效确切，副作用小，治疗费用低的优点。并且在治疗过程中对患者的限制性要求少，不影响患者的正常的工作与生活。二、本发明根据处方中药材有效成分的不同特性确定相应的制备流程，从根本上解决了处方药材有效成分充分有效的提取分离问题。其中"提取"操作中，本发明先将处方中的枳实、丹参和赤芍，以水蒸气蒸馏提取挥发油(并对挥发油采用e-环糊精包合技术)，这样可最大限度地减少挥发油的损失，提高疗效；再以乙醇浸出回流提取脂溶性物质，然后再将提取有效成分后的"药渣"与处方中的土鳖虫、黄芪合并，用"水提法"提取有效成分，最后合并提取物，进入下一步操作。对提取物的浓縮和干燥，本发明采用低温(75-8(TC)减压浓縮和低温(75-80°C)减压干燥等操作方法，从而有效克服了高温处理对有效成分的破坏。处方中冬夏草(或其人工培养品)为主(君)药，因其虫体和孢子体均可直接入药，为防止有效成分的破坏和造成不必要的损失浪费，故将其直接干燥粉碎，药粉与其他各药提取干燥物混合，再制成胶囊、粉剂、或片剂。从降低成药价格角度考虑，可选用人工培养品，当比例适当时，其作用与冬虫夏草相当。通过上述所采取的制备措施，有效地解决了生产操作中可能造成的挥发油等有效成分的丢失，保证了制剂质量，提高了药效。三、本发明通过控制制成品的水分<5%，以达到保证制剂有效质量，而不受生物污染。具体实施方式.-实施例l。制备过程包括下列步骤(1)取枳实3公斤、丹参11公斤、赤芍12公斤放入蒸馏容器内，加水6倍重量，浸泡lh，水蒸气蒸馏3h，得到油水混合物，再对油水混合物进行蒸馏得到挥发油；以10倍重量P-环糊精包合挥发油，在60土5。C包合2小时，得到包合物；对蒸馏后的剩余物料进行液固分离，得到药渣和药液；(2)将步骤(1)的药渣，用乙醇回流提取2次，第一次加10倍重量的重量浓度为80%乙醇，回流提取2小时，过滤后的药渣再加8倍重量的重量浓度为60%乙醇，回流提取2小时，合并两次提取液，并在负压状态下回收乙醇，直至提取液无醇味得到含脂溶性物质的液体；对回流后的剩余物料进行液固分离，得到药渣；(3)将步骤(2)的药渣与土鳖虫13公斤、黄芪25公斤混合，煎煮2次，每次各1小时，第一次加8倍重量水，第二次加6倍重量水，合并两次煎煮、过滤后的药液，以及步骤(1)得到的药液，在在65—75。C之间负压浓縮至相对密度为1.10-1.15后，再加入步骤(1)的包合物、步骤(2)的含脂溶性物质的液体，混合均匀后，喷雾干燥成粉状(干燥塔内的烘干压力为120—130Pa，12干燥塔的进口温度为180±5°C，出口温度为80土5。C);然后加入粉碎好的冬虫夏草或其人工培养品粉5公斤，混合均匀后，在75-8(TC之间采用负压干燥；干燥至含水量《5%后，将其装入胶囊，每粒胶囊装药粉0.3克。实施例2。取冬虫夏草或虫草菌粉7公斤，枳实5公斤，丹参13公斤，土鳖虫16公斤，黄芪30公斤，赤芍16公斤。其余实施如实施例l。实施例3。取冬虫夏草或虫草菌粉9公斤，枳实6公斤，丹参15公斤，土鳖虫20公斤，黄芪35公斤，赤芍18公斤。其余实施如实施例l。权利要求1、一种治疗肝病的中成药，其特征在于由下列重量份的原料，部分经粉碎、部分经提取有效物质，混合后，制成胶囊、粉剂、或片剂；冬虫夏草或虫草菌粉4-30，枳实2-10，丹参10-16，土鳖虫10-30，黄芪20-40，赤芍10-20。2、如权利要求l所述的一种治疗肝病的中成药，其特征在于冬虫夏草或虫草菌粉5-10，枳实3-6，丹参11一15,土鳖虫13-20，黄芪25—35，赤芍12—18。3、一种治疗肝病中成药的制备方法，其特征在于包括下列步骤按照权利要求1或2所述的原料重量份，(1)取枳实、丹参、赤芍放入蒸馏容器内，加水6倍重量，浸泡40—90分钟，蒸馏L5-3.5h，得到油水混合物，再对油水混合物进行分馏得到挥发油；以7-12倍重量P-环糊精包合挥发油，在65士1(TC包合1-3小时，得到包合物；对蒸馏后的剩余物料进行液固分离，得到药渣和药液；(2)将步骤(1)的药渣，用乙醇回流提取2次，第一次加7-IO倍重量的浓度为60%—85%乙醇，回流提取1.5-2.5小时，过滤后的药渣再加7-10倍重量的重量浓度为60%—80%乙醇，回流提取1.5-2.5小时，合并两次提取液，并在负压状态下回收乙醇，直至提取液无醇味得到含脂溶性物质的液体；对回流后的剩余物料进行液固分离，得到药渣；(3)将步骤(2)的药渣与土鳖虫、黄芪混合，煎煮2次，每次各40-90分钟，第一次加7-IO倍重量水，第二次加5-9倍重量水，合并两次煎煮、过滤后的药液，以及步骤(1)得到的药液，负压浓縮至相对密度为1.10-1.15后，再加入步骤(1)的包合物、步骤(2)的含脂溶性物质的液体，混合均匀后，喷雾干燥成粉状，然后加入粉碎好的冬虫夏草或其人工培养品粉，混合均匀后，采用负压干燥至含水量《5%后，将其装入胶囊，或制成片剂，或制成颗粒散剂。4、如权利要求3所述的一种治疗肝病的中成药的治疗方法，其特征在于步骤(3)所述的喷雾干燥，干燥塔内的烘干压力为100—150Pa，干燥塔的迸口温度为170士1(TC，出口温度为80士5'C;所述的负压浓縮为容器内的液体温度在70-80'C之间的浓縮；所述的负压干燥为容器内的固体处于70-8(TC之间的干全文摘要本发明公开了一种治疗肝病的中成药及其制备方法。所述中成药由下列重量份的原料经粉碎、或经提取有效物质混合后，制成胶囊、粉剂、或片剂。冬虫夏草或虫草菌粉4-30，枳实2-10，丹参10-16，土鳖虫10-30，黄芪20-40，赤芍10-20。本发明(俗称肝乐胶囊)用于慢性、活动性肝炎、肝硬化、肝功能异常等肝脏疾患的治疗，较其他治疗方法具有疗效确切，副作用小，治疗费用低的优点。并且在治疗过程中对患者的限制性要求少，不影响患者的正常的工作与生活。文档编号A61P1/00GK101574426SQ200910025388公开日2009年11月11日申请日期2009年3月13日优先权日2009年3月13日发明者曹正雨,柳德春,谷爱香申请人:淮安市楚州医院