具有心血管活性的苯并咪唑类衍生物、其制备方法及用途的制作方法

专利名称：具有心血管活性的苯并咪唑类衍生物、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并咪唑类衍生物，本发明还公开了这些苯并咪唑类衍生物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗 高血压、充血性心衰以及通过双重阻断血管紧张素II (AT1)受体和内皮素(ETa)受体来治疗 其它疾病或病症中的应用。
背景技术：
高血压是21世纪常见的严重危害人类健康的疾病，也是许多其它心脑血管疾病 的诱因。目前有三分之一的高血压患者用药后病情未得到显著改善，抗高血压药物的研制 仍然将是人们关注的热点。肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压调节与水_电解质平衡中起着重要的作用。 其中血管紧张素II是活性激素，AII受体拮抗剂因降压效果显著，副作用小而备受关注。自 从第一个非肽类AII受体拮抗剂氯沙坦问世以来，迄今已有7种AII受体拮抗剂上市。研究发现，AII受体拮抗剂和内皮素受体拮抗剂在结构和功能上有很大的相似之 处。综合两类拮抗剂的结构特征，发展了对AT1受体和ETa受体都有拮抗活性的一类新化合 物，即Α /ΕΤα双重受体拮抗剂(DRARs)。DRARs的降血压效果比单独使用AT1或ETa受体拮 抗剂的效果更好。第一代DARAs =Walsh等将亚甲基二氧苯基上引入ETa受体拮抗剂的药效基团酰 基磺酰胺得到L-746，072，它对AT1受体和ETa受体都有拮抗作用。第二代DARAs 2002 年，Murugesan等发现联苯磺酰胺类ETa受体拮抗剂如BMS-193884和AT1受体拮抗剂如 Irbesartan有相似的联苯分子骨架，并假设将两类分子的有效部位对接，结果获得了对AT1 受体和ETa受体具有双重拮抗活性的化合物L-945，028。第三代DARAs =Tellew等将选择 性ETa受体拮抗剂BMS-193884与氯沙坦的结构进行比较后发现二者分子骨架有相似性。将 二者的结构进行拼合，设计合成出4’ -咪唑甲基联苯-2-磺酰胺类衍生物，并筛选出活性 较高的候选物 BMS-453216。(参见 l.ffalsh TF, Fitch KJ, Williams DL, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995，5 (11) 1155-1158 ；2. Murugesan N, Tellew JE, Gu Ζ, et al. J. Med. Chem. 2002，45，3829-3835 ；3. Tellew J Ε, Baska RAF, Beyer S Μ, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003，13，1093—1096.)。我们选择了已上市的以及正在I、II、III期临床阶段研究的AT1拮抗剂39个，进 行了化合物的结构参数和定量构效关系的研究，根据计算机辅助药物设计的研究结果，我 们发现，有三类结构的化合物具有较高的AT1拮抗活性，其中一类是苯骈咪唑类化合物(AT1 拮抗的PA2值为8. 0-9. 0)，通过分析ETa拮抗剂结构与活性之间的关系，结合药物设计的基 本原理，我们设计合成了一系列新型的苯骈咪唑类衍生物。

发明内容
为寻找具有更强心血管活性的Α /ΕΤα双重受体拮抗剂类新药，本发明找到了4’ -[(2-取代-1H—苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二取代-5-异噁唑基)[1，1’ -取 代联苯]-2-磺酰胺类结构的新化合物，从而提供了一系列具有通式(I)结构特性的衍生 物。通式(I)拓展了现有AIVETa双重受体拮抗剂类药物的结构特征和结构范围。本发明要解决的技术问题是研究新结构类型的具有Α /ΕΤα双重受体拮抗活性的 化合物，并进一步提供一种治疗高血压、充血性心衰及其它疾病或病症的药物组合物，其疗 效优于现有在研的DARAs。本发明的另一目的是提供上述药用组合物在制备通过阻断AT1/ ETa双重受体来治疗其它疾病或病症的药物方面的用途。为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案通式(I)的化合物或其可药用盐
其中R1表示氢、羟基、烷氧基、醛基、羧基、酯基、胺基、酰胺基、卤素。R2表示氧、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的链烯基、C2-C6直链或支 链的炔基、C1-C6直链或支链的烷氧基。R3表示乙氧甲基、甲氧甲基、2-氟乙氧甲基、(3，3- 二甲基-2-氧-1-吡咯啉基) 甲基、丙基、氰甲基、羟甲基、氟、氯。R4表示氢、烷氧基、C1-C4的烷基。R5表示氢、烷氧基、C1-C4的烷基。通式(I)的化合物或其可药用盐更为理想的是其中R1代表氢、羧基或酯基；R2代 表氢或C1-C4直链烷基；R3代表氢、丙基或乙氧甲基；R4代表氢或甲基；R5代表氢或甲基。本发明包括一种用于治疗哺乳动物，优选于治疗人类疾病或病症的药物组合物， 其包括治疗高血压、充血性心衰、心肌肥厚、血管痉挛和通过双重阻断α /ΕΤα受体来治疗 其它疾病或病症的有效量的通式(I)的化合物或其盐和可药用载体。本发明还包括通式(I)的化合物或其盐在制备治疗高血压、充血性心衰、心肌肥 厚、血管痉挛以及通过双重阻断Α /ΕΤα受体来治疗其它病症的药物中的应用。反应1 反应2 反应3 参照反应图解1，取代邻苯二胺(1)和取代羧酸混合，酸性介质中，优选盐酸，回流
l-5h，经碱化，制得相应的式⑵化合物。将所得式(2)的化合物溶于DMF中，0-10°C时加入
钠氢，搅拌15-30min，再将取代对溴溴苄溶于DMF中滴入上述反应体系，0_25°C搅拌l_6h，
制得相应的式(3)化合物。参照反应图解2，向丁醇中加入金属钠，钠消失后，加入取代腈(4)和二甲苯，再加
入乙酸乙酯，于80-115°C回流l_3h，酸化，蒸馏，得制得相应的式(5)化合物，将式(5)化合物与盐酸羟胺、水混合，加入碱溶液，回流l_5h，制得相应的式(6)化合物。向邻溴苯硫酚、水和二氯甲烷中，通氯气，于5-10°C反应l_5h，制得2-溴苯磺酰氯 并溶于吡啶中，加入式6)化合物，反应10-24h，制得相应的式(7)化合物。向上述化合物中 加入钠氢，搅拌15-30min，再加入MEMCl，搅拌l_8h，制得相应的式(8)化合物。将甲苯，四氢呋喃，硼酸三正丁酯与式(8)化合物混合，于-40°C以下，滴加正丁基锂，搅拌30-60min，加入酸，再碱化得相应的式(9)化合物。将式(3)化合物和式(9)化合物在丙醇/水中混合溶解，加入醋酸钯，三苯基膦， 在碱性溶液中，回流l_6h，加水，继续反应3-5h，得相应的式(10)化合物。将化合物10溶于乙醇中，加入酸，回流l_4h，碱化后，再酸化，得式(I)目标产物。下面是本发明的部分化合物的药理学试验及数据，药理试验中化合物代号对应的 结构见实施例。IJ^Ang II引起的正常大鼠的胸主动脉环收缩的拮抗作用动脉环制备正常大鼠放血处死后开胸，取出分离胸主动脉，置于饱和氧的Kerbs 液中。去除血管周围的结缔组织，剪成2. 5mm的动脉环，置于37°C的恒温水浴槽中，通氧，动 脉环通过自制平衡记录仪记录收缩反应，每隔20分钟换一次液，平衡Ih后，开始试验。动脉环经预处理后，加入浓度为ICT5M的AII 10 μ 1，终浓度为10、，记录收缩 幅度，作为标准对照。给药组分别加入受试化合物8a_c，lla-c, 15a-c (10 μ mol/Γ1)孵育 30min后，再加入IO-5M的All 10 μ 1，以血管紧张素受体拮抗剂Losartan (10 μ mol/L—1)作 为阳性对照，记录收缩情况。血管紧张素受体拮抗剂抑制率的计算AII所致血管收缩张力 为A(g)，分别加入受试化合物8a-c，lla-c, 15a-c (10 μ mol/L—1)孵育30分钟后AII引起的 血管收缩张力为B (g)，则其抑制百分率为(A-B)/A X 100%。2、对内皮素引起的正常大鼠胸主动脉环收缩的拮抗作用正常大鼠放血处死后开胸，取出分离胸主动脉，去除内皮，切成2. 5mm的血管环， 置于通有纯Kerbs液的IOml浴皿中，恒温37°C，调节静息张力为lg。平衡60min后用 1 μ mol/T1盐酸去氧肾上腺素使其收缩，待收缩稳定后，加乙酰胆碱观察其是否舒张证实内 皮已去除。洗脱后定容，给药组分别加入受试新化合物8a_c，lla-c, 15a-c (10 μ mol/Γ1)孵 育20分钟后，加入ET-I QOOOpmol/L—1)，观察30min内其对内皮素的血管收缩反应的拮抗 作用。已知ET受体拮抗剂BosentanaOymol/L—1)作为阳性对照。内皮素拮抗剂抑制率 的计算ET-1所至血管收缩20min时的张力为A(g)，分别加入受试新化合物8a_c，lla-c, lSa-cdOymol/r1)孵育20分钟后，ET-I引起的血管收缩张力为B (g)，则其抑制百分率为 (A-B) /A X 100%。实验结果(i)新化合物对AII引起的大鼠胸主动脉环收缩的拮抗作用在正常大鼠的血管 环上，15a的抑制作用与Losartan相似，能拮抗AII所致的血管收缩活性(P < 0. 05)见 Table I0Table 1对AII引起的大鼠胸主动脉环收缩的拮抗作用( χ 士s，η = 5), ρ < 0. 05vs Losartan ( )对ET-I引起的去内皮的大鼠的胸主动脉环收缩的拮抗作用在正常大鼠的 血管环上，15a的抑制作用与Bosentan相似，能拮抗ET-I所致的血管收缩活性(P < 0. 05) 见 Table 2。Table 2对ET_1引起的去内皮的大鼠的胸主动脉环收缩的拮抗作用( x±s，η = 5), *p < 0. 05 vs Bosentan (iii) 15a静脉给药对麻醉RHR大鼠血压及心率的影响实验用二肾一夹型肾性高血压大鼠(RHR)模型，用氨基甲酸乙酯(1. Og/kg-1)腹 腔注射麻醉。动物麻醉后行颈总动脉插管测量血压，颈静脉插管给药。手术后至少观察血 压2小时以上，待血压稳定后给药。观察静脉给药15a对血压的影响。急性降压试验结果 见Table 3。给药期间15a组及Losartan组SAP最大降压幅度分别为20、16mmHg，DAP最 大降压幅度分别为16、21mmHg。两组降压幅度相近；给药2小时血压已明显下降，15a组降 压持续6 8小时，Losartan持续时间也为6 8小时，说明15a具有较强的降压活性，与 Losartan相当。对心率影响，两组试验结果无明显差异(P > 0. 05)。Table3 15a对麻醉RHR大鼠的急性降压试验结果 注:1.* :P < 0. 1 ；** :P < 0. 05 ；*** =P < 0. 01，与对照组比较。2.血压(心率)绝对变化值(Δ )=给药后血压(心率)-给药前血压(心率)
具体实施例方式实施例1IH-苯并咪唑邻苯二胺(1)(5. 40g，0. 05mol)和甲酸(2. 64g，0. 06mol)混合，加入 4mol/L 盐酸 (60ml)回流2h，加入氨水调pH至碱性，过滤，水洗，95%乙醇重结晶，得白色固体2. 65g，收 率45· 0%, m. p. 172-173°C。(文献mp :172_173°C )实施例22-甲基-IH-苯并咪唑参照IH-苯并咪唑的制备方法，得白色结晶，收率53. 7%，m.p. 176-178°C。(文 献:m. ρ· 177-177. 5 °C )实施例32-乙基-IH-苯并咪唑参照IH-苯并咪唑的制备方法，得白色结晶，收率48. 7%，m.p. 173_175°C。(文 献m.p. 174. 5 °C )实施例42-丙基-IH-苯并咪唑参照IH-苯并咪唑的制备方法，得白色结晶，收率63.0%，m.p. 156_158°C。(文 献:m. ρ· 157-157. 5 °C )实施例52- 丁基-IH-苯并咪唑参照IH-苯并咪唑的制备方法，得白色结晶，收率56. 1%，m.p. 153_155°C。(文 献m. p. 155-155. 5°C )实施例6
l-(4-溴苄基)_苯并咪唑取IH-苯并咪唑(0. 47g, 4. Ommo 1)溶于 5mlDMF 中，O °C 时加入钠氢(0. 48g, 12. Ommol) (60%分散在矿物油中)，搅拌15min，再将对溴溴苄(1. Og, 4. Ommol)溶于3mlDMF 中滴入反应体系。升至室温搅拌5h。加饱和食盐水析出白色固体，95%乙醇重结晶得固体 0. 7g，收率64. 0%。m. ρ· 90-91 "C。1Hnmr(Dmso-C^sooHz), ( δ , ppm) :5· 318(s，2H)，7· 02-7· 84(m，8H)，7· 94(s，ih)。 MS-ESI (m/z) 287/289 [M+H]309/311 (M+Na+)。实施例7l-(4-溴苄基)-2_甲基-IH-苯并咪唑参照l-(4-溴苄基)_苯并咪唑的制备方法，得白色结晶，收率56. 1 %, m. ρ· 94-96"C。实施例81-(4-溴苄基)-2-乙基-IH-苯并咪唑参照1- (4-溴苄基)-苯并咪唑的制备方法，得白色结晶，收率92. 5 %， m. p. 102-105°C。实施例91-(4-溴苄基)-2-丙基-IH-苯并咪唑参照1- (4-溴苄基)-苯并咪唑的制备方法，得白色结晶，收率85. 7 %， m. p. 126-128°C。实施例101-(4-溴苄基)-2-丁基-IH-苯并咪唑参照1-(4_溴苄基)_苯并咪唑的制备方法，得白色结晶，收率90 %， m. ρ· 86-88"C。实施例112-甲基-3-氧代丁腈称取丁醇(74g，lmol)，加入500ml烧瓶中，投入金属钠(11. 5g，0. 5mol)，待金属 钠消失后，加入丙腈(27. 5g，0. 5mol)和150ml 二甲苯，再慢慢滴加乙酸乙酯58g，滴毕， 于115°C回流3h，反应毕，加盐酸调pH至3，加水，使氯化钠溶解，分液，水层用50ml甲苯 提取，合并有机层，用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层至中性，无水MgSO4干燥，过滤，蒸馏，取 145-146°C馏分，得27g浅黄色油状物，收率55-67 %。实施例123，4- 二甲基-5-异噁唑胺向IOOml三颈瓶中加入2-甲基_3_氧代丁腈(9. 7g，0. lmol)，盐酸羟胺(7g，0. lmol)和20ml水，另将氢氧化钠(4g，0. lmol)溶于IOml水中，于40°C滴入反应瓶，滴毕， 回流3h，(以TCL跟踪，甲苯乙酸乙酯=1 1)。反应毕，瓶中上层为浅黄色油状物，下 层无色水层，放置过夜，上层白色析出晶体3. 7g，收率32. 7%，m. p. 123_125°C。实施例132-溴苯磺酰氯向250ml三颈瓶中加入邻溴苯硫酚(18. 9g，0. lmol)，75ml水和75ml 二氯甲烷，通氯气搅拌，于5-10°C反应lh。混合物用300ml 二氯甲烷稀释，再用冷的5%碳酸氢钠溶液洗涤(2 X 50ml)，水洗(3 X 100ml)，无水硫酸镁干燥，浓缩得黄色固体。m. p. 50-51 °C，收率 90%。(文献m.p.51-52°C )实施例14N- (3,4- 二甲基-5-异噁唑基)_2_溴苯磺酰胺将2-溴苯磺酰氯(3. 0g，11.74mmol)溶于30ml吡啶，加入3，4_ 二甲基_5_异 噁唑胺(1. 32g，11. 74mmol)，室温下搅拌过夜。加入150ml冰水抽滤。滤液用6N的盐酸 调PH至2，抽滤出固体，乙醇/水重结晶得到黄色固体，加硅胶柱层析(以石油醚乙酸乙 酯醋酸=200 200 1洗脱)得白色晶体1.68，收率40%，111. .124-1261。(文献 m. p. 125-126°C )实施例152-溴-N-(3,4- 二甲基_5_异噁唑基)_N_(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺取N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-溴苯磺酰胺(1.53g,0. 046mol)溶于20ml THF中使温度降至0°C以下，分批加入钠氢(0.445g，0. Ollmol) (60%分散在矿物油中)，通 氮气保护，搅拌15min。加入MEMCl (0.87g，0.056mol)后升至室温搅拌5h。浓缩混合物，力口 水25ml稀释，乙酸乙酯(3X15ml)提取，合并有机层，浓缩，加硅胶柱层析(以石油醚乙 酸乙酯=3 1洗脱)得白色固体1.48，收率70.6%，111. .63-651。实施例162-二羟硼基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺向50ml三颈瓶中加入13ml甲苯，8ml THF，硼酸三正丁酯(3. 2ml，11. 8mmol)， 2-溴-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺(3. 30g,7. 9mmol), 通氮气保护，冷至-40°C以下。滴加正丁基锂(4.8ml，11.8mm0l)使温度控制在_40°C以 内，搅拌30mins，升温至_20°C加入2mol/L的盐酸8ml。升至室温后将反应液转移至60ml 分液漏斗，有机层留用，水层用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7，再用固体氯化钠饱和， THF(3X IOml)提取，合并有机层。浓缩，加硅胶柱层析(以石油醚乙酸乙酯=1 3洗 脱)得红色粘稠物1. 2g，收率38. 6%。实施例174’-[(1Η-苯并咪唑-1-基)_甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙 氧甲基)[1，1’ -联苯]-2-磺酰胺将1-(4-溴苄基)_ 苯并咪唑(0. 3g，l.(kimol)，2-二羟硼基-N_(3，4-二 甲 基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺(0. 6g,1.6mmol)溶于丙醇/水15ml，通氮 气保护，室温搅拌使固体溶解，再加入醋酸钯(2mg，0.01mmol)，三苯基膦(8mg，0. 03mmol), 2mol/L碳酸钠溶液1. 0ml，加热回流lh，加水4ml，撤去氮气，反应3h，冷至室温，加乙酸乙 酯5ml分液，水层再用乙酸乙酯(3X20ml)提取，合并有机层，依次用5%的碳酸氢钠溶液 20ml，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩，加硅胶柱层析(以石油醚乙 酸乙酯=13洗脱)得浅黄色油状物。MS-ESI (m/z) 547 [M+H]+，569 (M+Na+)。实施例184，-[(2-甲基-IH-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N_(3，4- 二甲基_5_异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)[1，1’ _联苯]-2-磺酰胺(8a)参照4’-[(1Η-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲 氧乙氧甲基)[1，1’ -联苯]-2-磺酰胺的制备方法，得浅黄色油状物。MS-ESI (m/z) :561[M+H] +。实施例194’ -[(2-乙基-IH-苯并咪唑-1-基)_甲基]-N_(3，4-二甲基_5_异噁唑 基)-N_(甲氧乙氧甲基)[1，1’ _联苯]-2-磺酰胺(8b)参照4’-[(1Η-苯并咪唑-1-基)_甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲 氧乙氧甲基)[1，1’ -联苯]-2-磺酰胺的制备方法，得浅黄色油状物。MS-ESI (m/z) :575. 2 [M+H]+，597. 2 [M+Na]+，613. 2 [M+K] +实施例204’ -[(2-丙基-IH-苯并咪唑-1-基)_甲基]-N_(3，4-二甲基_5_异噁唑 基)-N_(甲氧乙氧甲基)[1，1’ _联苯]-2-磺酰胺(8c)参照4’-[(IH-苯并咪唑-1-基)_甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲 氧乙氧甲基)[1，1’ -联苯]-2-磺酰胺的制备方法，得浅黄色油状物。MS-ESI (m/z) :589. 2[M+H]+，611 [M+Na]+。实施例214’ -[(2- 丁基-IH-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N_(3，4- 二甲基_5_异噁唑 基)-N_(甲氧乙氧甲基)[1，1’ _联苯]-2-磺酰胺(Ila)参照4’-[(IH-苯并咪唑-1-基)_甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲 氧乙氧甲基)[1，1’ -联苯]-2-磺酰胺的制备方法，得浅黄色油状物。MS-ESI (m/z) :603[M+H]+，625[M+Na]+。实施例224’ -[(IH-苯并咪唑-1-基)_甲基]-N_(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’ -联 苯]-2-磺酰胺(lib)将4’-[(IH-苯并咪唑-1-基)_甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧 乙氧甲基)[1，1，-联苯]-2-磺酰胺(1.5g，2. 75mmol)溶于IOml 95%乙醇中，加入6mol/ L的盐酸10ml，加热回流2h，浓缩，溶液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至12，滤出不溶物， 再用盐酸调PH至4，析出白色固体，加硅胶柱层析(以二氯甲烷甲醇=20 1洗脱)得 白色固体 0. 7g,收率64. 0%,m. p. 212-214V。IR(KBr/cm_1) :2353，1650，1496，1336，1165。
1Hnmr(Dmso-C^sooHz), ( δ , ppm) :1.55(s，3H)，2.01(s，3H)，5.55(s，2H)，7. 18 8. 00 (m, 12H)，8· 47 (s, 1H)。MS-ESI (m/z) :459· 1 [M+H] +。实施例234，-[(2-甲基-IH-苯并咪唑-1-基)_甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1， 1，-联苯]-2-磺酰胺(Ilc)参照4’ -[(IH-苯并咪唑-1-基)_甲基]-N_(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1， 1’-联苯]-2-磺酰胺的制备方法，柱层析(以二氯甲烷甲醇=30 1洗脱)得白色固体，收率46. 5%, m. p. 214-215°C。IR(KBr/cm_1) :2924，1616，1467，1341，1168。1Hnmr(Dmso-C^sooHz)，( δ，ppm) :1· 54(S，3h)，i. 98(s，3h)，2· 63(s，3h)，5· 53 (s， 2Η)，7. 10 8. 01(m，12H)。ms-esi (m/z) :473· 1 [m+h] +。
实施例244，-[(2-乙基-ih-苯并咪唑-1-基)-甲基]-n_(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2_苯 磺酰胺(15a)参照4’ -[(IH-苯并咪唑-1-基)_甲基]-N_(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1， 1’-联苯]-2-磺酰胺的制备方法，柱层析(以二氯甲烷甲醇=30 1洗脱)得白色固 体，收率-J2. 3%, m. p. 196-198°C。IR(KBr/cm_1) :2946，1658，1464，1337，1167。1Hnmr(Dmso-C^sooHz)，( δ，ppm) :1· 39 i. 44(t，3h)，i. 59(s，3h)，2· 03(s，3h)， 3. 23 3. 30 (m, 2H)，5. 81 (s，2H)，7. 22 8. 06 (m, 12H)。ms-esi (m/z) :485· 1[m-h] +。实施例254’-[(2_丙基-IH-苯并咪唑-1-基)_甲基]_N_(3，4_ 二甲基_5_异噁唑基)[1， 1，-联苯]-2-磺酰胺(15b)实施例26参照4’ -[(IH-苯并咪唑-1-基)_甲基]-N_(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1， 1’-联苯]-2-磺酰胺的制备方法，柱层析(以二氯甲烷乙醇=5 1洗脱)得白色固体， 收率38. 1%, m. ρ· 238-2400C。IR(KBr/cm_1) :2967，1615，1464，1340，1164。1Hnmr(DmsO-CI6JOOHz), ( δ , ppm) 0. 95 1. 00 (t，3H)，1. 55 (s，3H)，1. 77 1. 84 (m, 2H)，1. 99 (s, 3H)，2. 84 2. 89 (t, 2H)，5. 55 (s, 2H)，7. 07 8. 00 (m, 12H)。ms-esi (m/z) :501· 1[m+h] +。实施例274’-[(2-丁基-IH-苯并咪唑-1-基)_甲基]-n-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1， 1，-联苯]-2-磺酰胺(15c)参照4，-[(IH-苯并咪唑-1-基)_甲基]-N_(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1， 1’-联苯]-2-磺酰胺的制备方法，柱层析(以二氯甲烷乙醇=5 1洗脱)得白色固体， 收率45. 7%, m. p. 178-180°C。IR(KBr/cm_1) :2956，1615，1464，1316，1163。1Hnmr(Dmso-C^sooHz), ( δ , ppm) :0·88 0.91(t，3h)，1.39 l42(m，2h)， 1. 43 (S，3H)，1. 74 1. 77 (m, 2H)，1. 84 (s, 3H)，2. 86 2. 89 (t, 2H)，5. 50 (s, 2H)，6. 98 8. 00(m,12H)。ms-esi (m/z) :513· 2 [m-h] +。实施例28片剂
实施例27方法制得的化合物15a 50g羟丙甲基纤维素E515g微晶纤维素MCC10218g8%聚维酮K30适量硬酯酸镁2g_
1000 片取上述配方，用常规方法制备成片剂。
权利要求
通式(I)的化合物或其可药用盐其中R1代表氢、羟基、烷氧基、醛基、羧基、酯基、胺基、酰胺基、卤素；R2代表氢、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的链烯基、C2-C6、链或支链的炔基、C1-C6直链或支链的烷氧基；R3代表氢、乙氧甲基、甲氧甲基、2-氟乙氧甲基、(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯啉基)甲基、丙基、氰甲基、羟甲基、氟、氯；R4代表氢、烷氧基、C1-C4的烷基；R5代表氢、烷氧基、C1-C4的烷基。F2009100254882C0000011.tif
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为氢、羧基或酯基。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R2为氢、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直 链或支链的烷氧基。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R2为氢或C1-C4直链烷基。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3为氢、丙基或乙氧甲基。
6.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R4为氢或甲基。
7.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R5为氢或甲基。
8.一种用于治疗哺乳动物，优选于治疗人类疾病或病症的药物组合物，其包括治疗高 血压、充血性心衰、心肌肥厚、血管痉挛和通过双重阻断Α /ΕΤα受体来治疗其它疾病或病 症的有效量的权利要求1的化合物或其盐和可药用载体。
9.权利要求1的化合物或其盐在制备治疗高血压、充血性心衰、心肌肥厚、血管痉挛 以及通过双重阻断AIVETa受体来治疗其它病症的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并咪唑类衍生物。本发明还公开了这些苯并咪唑类衍生物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗高血压、充血性心衰以及通过双重阻断血管紧张素II(AT1)受体和内皮素(ETA)受体来治疗其它疾病或病症中的应用。
文档编号A61P9/12GK101838263SQ200910025488
公开日2010年9月22日 申请日期2009年3月18日 优先权日2009年3月18日
发明者吴晓明, 徐进宜, 朱培清, 杨治华, 王秋娟, 许晓乐, 魏臻 申请人:中国药科大学