专利名称：复方虫草降糖中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明汲及一种治疗1型、2型糖尿病及其糖尿病所致的心血管疾病的中药组合 物及其制备方法。
背景技术：
糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病，具有难根治、并发症多、发 病高的特点。由于全身胰岛素分泌不足或作用缺陷，或由于两者同时存在而引起糖代谢紊 乱为主，包括脂肪和蛋白质代谢紊乱。临床以高血糖及多尿、多饮、多食、消瘦为特点。因其 发病率、致残率及死亡率日趋增高，目前已成为继心血管病、肿瘤之后的第三大疾病，西方 国家的发病率高达2 5%，我国为1. 5 2. 3%，总病人在5000万人以上，并且每年还以 150 200万人的速度递增，成为严重危害人类健康的重大疾病。以上可见，加强对糖尿病 防治方法的研究已显得十分迫切。 糖尿病最严重的后果是并发心、脑、肾等重要器的损害，最终危及生命。血液粘度 增高是糖尿病的重要临床特征之一，2型糖尿病患者多数存在"高粘滞血症"(类似中医的 血瘀证候)，"高粘滞血症"是糖尿病患者并发心、脑血管病、下肢血管病及糖尿病肾病发病 率明显增加的主要因素之一，它在动脉硬化、冠心病、脑梗塞等糖尿病并发症中起重要的促 进作用。同时也是影响糖尿病治疗效果的主要因素。因此在降低糖尿病患者的血糖、控制 其临床症状的同时，通过"活血通络"改善其血液粘度和血液循环状况，有利于提高糖尿病 患者的综合治疗效果，延缓其并发症的发生，是未来研制中药降血糖药物的重要方向之一。 然而经检索，明确以2型糖尿病患者证属阴虚燥热兼血瘀为适应病证的中药制剂目前尚属 少见，有鉴于此，我们提出本项目，旨在开发一种安全性好、降糖效果明显，又能改善其高粘 滞状况的适于长期服用的中药新药，以满足临床和市场的需求。
发明内容
本发明是以降血糖，血液流变学等动物模型为指标，从数百种中药中筛选一种治 疗1型糖尿病、2型糖尿病伴高粘滞血症者的复方中药新药。要求该药符合现代中药新药生 产的要求，即组方中的药味有效成分清楚，生产工艺技术先进，标准可控，质量稳定，服用安 全，作用指标明确，临床疗效确切，患者服用、携带方便。
本发明由以下列中药原料组成 冬虫夏草、地黄、红参、黄芪、绞股蓝苍术、枸杞子、菟丝子、海龙、鹿茸、肉苁蓉、肉 桂、黄狗肾 本发明优选的重量配比为 冬虫夏草5-15重量份地黄15-25重量份红参7_17重量份
黄芪10-20重量份份 绞股蓝10-20重量份 苍术10-20重量份
枸杞子5-15重量份 菟丝子5-15重量份 海龙7-17重量份
鹿茸5-15重量份 肉苁蓉5-15重量份 肉桂l-ll重量份
黄狗肾5-15重量份 本发明所述药物制备工艺，其特征在于包括以下步骤 (1)醇提工艺、冬虫夏草、黄狗肾、鹿茸、海龙、菟丝子、肉苁蓉、肉桂加适量70% 乙醇回流加热提取二次，每次1. 5小时，滤过，减压回收乙醇，浓縮成稠膏物备用；
(2)水提醇沉工艺绞股蓝加适量水煎煮二次，每次1. 5小时，滤过，滤液浓縮相对 密度为1. 15，加入适量乙醇，混匀，静置，滤过，滤液减压浓縮至稠膏状，得稠膏物备用；
(3)水提工艺地黄、枸杞子、黄芪、苍术与醇提工艺后的药渣，加水煎煮二次，滤 过，滤液减压浓縮成稠膏物。 上述提取物、进一步纯化，加入辅料可以制成胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、口服液 等剂型，该提取物具有养阴清热、益气和血、补肾助阳的作用，用于治疗l型、2型糖尿病及 糖尿病并发的心血管病。
实验数据
1.药理毒理研究 根据复方虫草降糖胶囊的功能主治，参照中药新药研究指南中有关药效学研究指 南，我们对该品进行了以下方面的药理研究1、对正常小鼠血糖和糖耐量的影响。2、对四氧 嘧啶糖尿病大鼠血糖、胰岛素的影响。3、对肾上腺素性高血糖小鼠血糖的影响。4、对甲亢 阴虚型小鼠的影响5、对气虚模型大鼠血液流变学的影响。6、对家兔血小板聚集及血栓形成 的影响。 实验结果表明1、对正常小鼠血糖没有明显降低作用，但能明显改善小鼠的糖耐 量。2、对四氧嘧啶糖尿病大鼠具有降血糖及促进胰岛素分泌作用。3、对肾上腺素性高血糖 小鼠具有降血糖作用。4、能提高甲亢阴虚型小鼠的耐缺氧存活能力，具有滋阴作用。5、能改 善气虚模型大鼠血液流变学，具有补气作用。6、能降低家兔血小板聚集率，抑制血栓形成， 具有活血化瘀作用。 复方虫草降糖胶囊进行急性毒性试验时，以最大浓度、最大体积给小鼠灌胃， 未能求出LD5。，其耐受量可达176g/kg。成人临床推荐用量为30g生药/日，按公斤体 重折算，相当于人临床用量的410倍(人按70kg计算，为0.43g/kg)。按体表面积计算 为45倍(按体表面积折算小鼠20g相当70kg成人用量的0. 0026倍。小鼠等效剂量为 30(g) XO. 0026/0. 02 (kg) = 3. 9g/kg)，动物未见明显毒性反应，小鼠急性毒性试验未发现 有急性毒性反应。表明复方虫草降糖胶囊在推荐人用剂量范围内用药是安全的。
复方虫草降糖胶囊大鼠长期毒性试验按低剂量8. 3g/kg、中剂量16. 5g/kg、高剂 量33g/kg (指生药量，下同，低、中、高剂量按公斤体重折算分别相当于70kg成人临床用药 剂量的19、3S、76倍。按体表面积折算分别相当于70kg成人临床用药剂量的3、6、12倍) 给大鼠连续灌胃给药13及26周，并停药观察4周，与对照组比较，对大鼠的一般状况、行为 活动、进食量、体重增长、脏器系数以及病理组织学等均无明显影响；对外周血象、血液生化 指标均无异常影响。结果表明，复方虫草降糖胶囊在大鼠长期给药中未出现明显的毒副作 用，现推荐的成人临床用药剂量是安全的。
4. 3临床研究结果 为客观评价降糖通络汤的临床疗效及安全性，我们进行了复方虫草降糖胶囊治疗 1型糖尿病、2型糖尿病伴高粘滞血症共90例的临床观察，90例患者中，治疗组(单用复方虫草降糖胶囊)共60例，对照组(单用参芪降糖胶囊，由河南羚锐制药有限公司生产)共 30例，结果显示治疗组、对照组均有较明显的降糖作用，两组治疗前后比较，在疾病疗效、证 候疗效、降糖幅度、证候积分的变化、改善患者血液高粘滞状态方面，治疗组疗效优于对照 组，差异有显著性意义；说明观察药复方虫草降糖胶囊作用优于对照药。在临床观察中，两 组患者均未观察到有何不良反应，各安全性观测指标未见异常改变。
〖份
地黄20重量份 绞股蓝15重量 菟丝子10重量 肉苁蓉10重量
份 份 份
红参12重量 苍术15重j 海龙12重j 肉桂6重量
:份 l:份 l:份 份
具体实施例方式实施例1 :胶囊剂
配方冬虫夏草10重邐 黄芪15重量份 枸杞子10重量份 鹿茸10重量份 黄狗肾10重量份 制备工艺
上述十二味，冬虫夏草、黄狗肾、鹿茸、海龙、菟丝子、肉苁蓉、肉桂加适量70%乙醇 回流加热提取二次，每次1. 5小时，滤过，减压回收乙醇，浓縮成稠膏物备用；绞股蓝加适量 水煎煮二次，每次1. 5小时，滤过，滤液浓縮相对密度为1. 15，加入适量乙醇，混匀，静置，滤 过，滤液减压浓縮至稠膏状，得稠膏物备用；地黄、枸杞子、黄芪、苍术与醇提后的药渣加水 煎煮，滤过，滤液减压浓縮成稠膏物与上述稠膏物合并，真空干燥，粉碎，加入适量辅料，混 匀，用乙醇制粒，干燥，装入胶囊，分装，即得。
化学成分研究 采用薄层层析法以化学对照品对照，胶囊剂能检出冬虫夏草中的腺苷、红参中人
参皂苷Rgl ;黄芪中的黄芪甲苷；枸杞子中的甜菜碱；肉苁蓉中松果菊苷、毛蕊花糖苷；鹿茸
中甘氨酸。 质量研究
(1) 水分的检查
取本品内容物，照水分测定法第一法(《中国药典》2005年版一部附录IX H)测 水分均未超过9.0%。
(2) 装量差异的检查
按《中国药典》2005年版一部制剂通则附录I L胶囊剂装量差异项下检查，本品每 粒内容物的装量与标示装量相比较，装量差异限度均在标示装量的± 10 %以内。
(3)崩解时限的检查 取本品，按(《中国药典》2005年版一部附录XI1 A崩解时限检查法胶囊剂项下方 法)检查，本品均在30分钟内全部崩解并通过筛网。
(4)重金属检查 照《中国药典》2005年版一部附录IX E重金属检查法对三批(批号20090502、
20090507、20080510)成品试验，结果表明本品含重金属低于IOPPM，按新药研究要求不列
入标准正文。 (5)砷盐检查
定，本f
照《中国药典》2005年版一部附录IX F砷盐检查法项下试验，对三批(批号
20090502、20090507、20080510)成品试验，结果表明本品含砷量低于2PPM，按新药要求可
不列入标准正文。 (6)微生物限度的检查 取本品，根据(《中国药典》2005年版一部附录XI II微生物限度检查法)，首先
通过验证试验，确定采用薄膜过滤法处理后测定本品细菌数，采用常规法测定霉菌及酵母
菌数和检查控制菌(大肠埃希菌)。同时，本品细菌、霉菌及酵母菌、大肠埃希菌均符合微生
物限度标准。 药品标准研究 采用薄层层析法以中国药品生物制品检定所提供的化学对照品对照对处方中地 黄、冬虫夏草、红参、黄芪、枸杞子、肉苁蓉建立了鉴别方法，方法专属性强，阴性无干扰；采 用高效液相色谱法建立测定了三七中人参皂苷Rgl的方法，经方法学考察和三批中试产品 测定表明方法成立，暂定本品每粒含红参以人参皂苷(C42H72014)计，不得少于4mg。
稳定性研究 (1)加速稳定性考察试验将胶囊剂(批号20090502、20090507、20080510)
在内包装用铝箔泡罩，外用聚酯/镀铝聚酯/聚乙烯药品包装用复合膜密封包装，置 40°C ±2°C、RH75% ±5%的条件下放置，分别于0月、1月、2月、3月、6月末取样检领"按中 国药典2005年版一部通则及胶囊剂质量标准(草案)规定，对其性状、鉴别、检查、含量测 定、微生物限度等项目进行检测，结果各项指标符合规定。 (2)长期稳定性考察试验将胶囊剂(批号20090502、20090507、20080510)在内
包装用聚乙烯瓶包装，置室温条件下放置，分别于0月，1月，3月，6月，9月、12月，18月末取
样检测，按中国药典2005年版一部通则及胶囊剂质量标准(草案)规定，对其性状、鉴别、
检查、含量测定、微生物限度等项目进行检测，结果各项指标符合规定。 上述研究结果说明本发明组方精简，主要有效成分清楚，制备工艺先进、合理、经
济、可行；质量稳定、安全、有效，所制定的标准能够控制产品的质量。 实施例2 :片剂 配方如下冬虫夏草8重量份地黄18重量份 红参10重量份 黄芪13重量份 绞股蓝13重量份苍术13重量份 枸杞子7重量份 菟丝子7重量份 海龙9重量份 鹿茸7重量份 肉灰蓉7重量份 肉桂3重量份 黄狗肾7重量份 按实施例1的步骤制备的中药粉状组合物，加入辅料适量，按已有片剂制片技术 制成片剂。 实施例3 :颗粒剂 配方如下冬虫夏草6重量份地黄22重量份 红参13重量份
黄芪17重量份绞股蓝17重量份苍术17重量份 枸杞子17重量份 菟丝子13重量份海龙15重量份 鹿茸10重量份 肉苁蓉13重量份 肉桂8重量份 黄狗肾12重量份
按实施例1的步骤制备的中药粉状组合物，加入辅料适量，按已有颗粒剂制粒技
术制成颗粒剂。 实施例4:丸剂 配方如下冬虫夏草5重量份地黄18重量份 红参12重量份 黄芪15重量份 绞股蓝13重量份苍术13重量份 枸杞子10重量份 菟丝子9重量份 海龙10重量份 鹿茸8重量份 肉苁蓉8重量份 肉桂55重量份 黄狗肾8重量份 按实施例1的步骤制备的中药粉状组合物，加入辅料适量，按已有丸剂制丸技术 制成丸剂。 实施例5:口服液 配方如下冬虫夏草12重量份地黄22重量份 红参15重量份 黄芪17重量份份 绞股蓝17重量份苍术17重量份 枸杞子12重量份 菟丝子12重量份海龙14重量份 鹿茸12重量份肉 苁蓉12重量份 肉桂7重量份 黄狗肾12重量份 按实施例1的步骤制备的中药粉状组合物，加入甜味剂、防适量，按已有合剂制备 技术制成合剂。
权利要求
复方虫草降糖中药制剂由下列中药原料组成冬虫夏草、地黄、红参、黄芪、绞股蓝 苍术、枸杞子、菟丝子、海龙、鹿茸、肉苁蓉、肉桂、黄狗肾
2. 根据权利1要求所述的复方虫草降糖中药制剂的中药组合物，其特征在于优选的重量配比为冬虫夏草5-15重量份地黄15-25重量份 红参7-17重量份黄芪10-20重量份绞股蓝10-20重量份苍术10-20重量份枸杞子5-15重量份 菟丝子5-15重量份海龙7-17重量份鹿茸5-15重量份 肉灰蓉5-15重量份 肉桂l-ll重量份黄狗肾5-15重量份
3. 根据权利1要求所述药物制备工艺，其特征在于包括以下步骤(1) 醇提工艺、冬虫夏草、黄狗肾、鹿茸、海龙、菟丝子、肉苁蓉、肉桂加适量70%乙醇回流加热提取二次，每次1. 5小时，滤过，减压回收乙醇，浓縮成稠膏物备用；(2) 水提醇沉工艺绞股蓝加适量水煎煮二次，每次1. 5小时，滤过，滤液浓縮相对密度为1. 15，加入适量乙醇，混匀，静置，滤过，滤液减压浓縮至稠膏状，得稠膏物备用；(3) 水提工艺地黄、枸杞子、黄芪、苍术与醇提工艺后的药渣，加水煎煮二次，滤过，滤液减压浓縮成稠膏物。
4. 根据权利1要求所述的中药组合物可以制成胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、口服液等剂型。(1) 上述方法制备的稠膏物进一步纯化，得到的药液加甜味剂、防腐剂可以制成口服液。(2) 上述方法制备的稠膏物进一步纯化，得到的药粉，根据不同的剂型分别加入各种辅料，可以制成胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂。
5. 根据权利1要求所述中药组合物制成的各种制剂具有养阴清热、益气和血、补肾助阳的作用，用于治疗1型、2型糖尿病及糖尿病并发的心血管病。
全文摘要
本发明提供一种中药组合物及制备工艺，尤其涉及用冬虫夏草、地黄、红参、黄芪、绞股蓝苍术、枸杞子、菟丝子、海龙、鹿茸、肉苁蓉、肉桂、黄狗肾十三种原料药组合而成的中药组合物，以及利用本发明的中药组合物制成各类制剂在医药领域中的应用，即本发明可用于治疗1型、2型糖尿病及其糖尿病所致的心血管疾病。
文档编号A61K36/815GK101700310SQ20091004478
公开日2010年5月5日 申请日期2009年11月20日 优先权日2009年11月20日
发明者朱怀玉, 朱文秀 申请人:朱文秀