专利名称：：脱水收缩的抑制方法
技术领域：
：本发明涉及一种抑制含有氧化锌等金属氧化物的水包油型乳化组合物的脱水收縮的方法。
背景技术：
：此前，氧4七锌或氧化钛等金属氧化物，以基于其吸油性的患部干燥作用、耐皮脂作用、紫外线遮蔽作用、除臭作用等，在医药品领域、化妆品领域等广泛用作皮肤外用剂等。作为这些皮肤外用剂，从金属氧化物分散稳定性的观点出发，主要使用油包水型乳化组合物，但在多数情况下油腻感强、不能获得良好的使用感。而由于水包油型乳化组合物具有水润的使用感，可赋予化妆品、医药品以良好的使用感。但是，水包油型乳化组合物中，存在水性成分从组合物中不断渗出的现象，即所谓的脱水收縮作用(Syneresis)。通常，水包油型乳化组合物不同于油包水型乳化组合物，前者的连续相为粘性低的水相，因此认为由于某些原因油滴不断地凝集，从而使组合物凝集，进而发生水相渗出，其发生原因的详情尚不清楚，认为也有配合成分等的影响。脱水收縮是造成水包油型乳化组合物质量不断下降的原因。特别是在医药品领域，由于脱水收縮而使药效成分的均匀性受到损坏，从安全性的观点出发，也可能会成为问题。作为这种水包油型乳化组合物的脱水收縮的抑制方法，例如，已知有提高作为连续相的水相的粘性的方法。这种方法通过提高水相的粘性而提高油滴的分散性，从而抑制脱水收縮(参照专利文献l、2、3及4)。另外，作为含有可将表面进行良好疏水化处理的氧化锌的水包油型乳化组合物体系中脱水收縮的抑制方法，例如，已知有配合柠檬酸或其盐的方法(参照专利文献5)。专利文献l:特表2003-502356号公报专利文献2:特表2004-522751号公报专利文献3:特表2003-518010号公报专利文献4:特表2003-518008号公报专利文献5:特开2007-277191号公报
发明内容本发明的目的在于提供一种针对含有氧化锌等金属氧化物的水包油型乳化组合物的脱水收縮的抑制方法。另外，本发明提供一种针对发生脱水收縮的、含有金属氧化物的7jC包油型乳化组合物的脱7jC收縮抑制剂，以及脱水收縮受到抑制的、含有金属氧化物的水包油型^^化组合物。为了抑制含有氧化锌或氧化l太等金属氧化物的水包油型乳化组合物体系中发生的脱水收縮，本发明人等首先研究了其发生原因。结果发现，此体系中，添加金属氧化物是发生脱水收縮的原因。即，在没有添加金属氧化物这样的粒子的状态下不发生脱水收縮，由于添iJt]金属氧化物，凝胶发生疑集，从而发生脱水收縮(参照后述参考例)。为了抑制这种脱水收縮，本发明人等根据现有技术，尝试通过提高组合物的粘性来抑制脱水收縮。但是，含有氧化锌或氧化钛等金属氧化物的7jC包油型乳化组合物中，只借助配合通常用于提高粘性的水溶性高分子等增粘剂和滑石等粉体来提高稠度，则难以抑制脱水收縮。另外，由于过度提高粘性也是使用组合物时造成发黏的原因，还是造成使用感变差的原因，因此增粘剂的配合必然是有限度的。因此，本发明人等进一步深入研究发现，二氧化硅在保持良好使用感的同时，还可抑制含有金属氧l七物的水包油型乳化组合物的脱水收缩，从而完成了本发明。艮卩，本发明涉及以下[1][15]。一种通过配合二氧化硅来抑制含有金属氧化物的水包油型乳化组合物的脱水收縮的方法。如[l]所述的方法，其中，所述金属氧化物为氧化锌或氧化钛。如[1]或[2]所述的方法，其中，所述二氧化硅为初级粒子平均粒径是0.001/rni0.5^m的亲水性二氧化硅。一种含有金属氧化物的水包油型乳化组合物的脱水收縮抑制剂，其中，所述的脱水收縮抑制剂含有二氧化硅。[5]如[4]所述的脱水收縮抑制剂，其中，所述金属氧化物为氧化锌或氧化钛。如[4]或[5]所述的脱水收縮抑制剂，其中，所述二氧化硅为初级粒子平均粒径是O.001/miO.5/mi的亲7K性二氧化硅。—种7jC包油型乳化组合物，其中，所述组合物含有金属氧化物及二氧化硅。—种7K包油型乳化组合物，其中，所述组合物含有金属氧化物及作为抑制脱水收缩的成分二氧化硅。一种脱水收縮受到抑制的水包油型乳化组合物，其中，所述组合物含有金属氧化物及二氧化硅。—种水包油型乳化组合物，其特征在于，含有金属氧化物的水包油型乳化组合物中还含有二氧化硅。一种XK包油型乳化组合物，其特征在于，含有金属氧化物的水包油型乳化组合物中，为了抑制脱水收縮还含有二氧化硅。—种脱水收縮受到抑制的水包油型乳化组合物，其特征在于，含有金属氧化物的水包油型乳化组合物中还含有二氧化硅。如[7][12]任一项所述的水包油型乳化组合物，其中，所述金属氧{七物为氧{七锌或氧化钛。如[7][13]任一项所述的水包油型乳化组合物，其中，所述二氧化硅为初级米立子平均粒径是0.00^m0.5/mi的亲水性二氧化硅。如[7][14]任一项所述的水包油型乳化组合物，其中，所述水包油型乳化组合物为医药品或化妆品。根据本发明，可得到脱水收縮受到抑制、且使用感良好的含有氧化锌等金属氧化物的水包油型乳化组合物。具体实施例方式本发明使用的"金属氧化物"，具体例如有氧化锌或氧化钛等。优选的金属氧化物例如有氧化锌。本发明中，对金属氧化物的形状(球状、棒状、针状、片状、无定形、鳞片状、纺锤状等)和粒子结构(多孔、无孔等)没有特别限制。另外，金属氧化物其表面也可以进《亍疏水化处理。这里，作为表面的疏水化处理，只要是由通常的医药品、化妆品等粉体形成，则没有特别限制，例如可以使用甲基氢聚硅氧烷(hydrogenmethylpolysiloxane)烧镀、二甲基聚硅氧垸烧镀、全氟垸基甲硅烷基化剂处理、脂肪酸铝皂包覆处理、聚乙烯包覆处理、卵磷脂包覆处理、酰基谷氨酸铝包覆处理等，本发明中也可以将多种处理组合使用。本发明的金属氧化物优选氧化锌或氧化钛，更加优选氧化锌。作为医药品做成制剂时的氧化锌，优选修订日本药典第十五版(第十五改正曰本药局方，TheJapanesePharmacopoeiaFifteenEdition)中记载的氧化锌。本发明的金属氧化物可以使用市售品等，具体的市售品例如有氧化锌(堺化学工業社制造)、氧化钛A-HR(7口^lV卜産業制造)等。对金属氧化物的初级粒子平均粒径并没有特别限制，但是从分散稳定性的观点出发，优选0.01^ml/mi，特别优选0.01/mi0.7/mi。另夕卜，氧化锌的初级粒子平均粒径可以采用激光衍射/散射法进行测定。对本发明的水包油型乳化组合物中的氧化锌或氧化钛等金属氧化物的含量并没有特别限制，但是从分散稳定性和药理效果等观点出发，相对于水包油型乳化组合物的总质量，所述含量的质量百分比优选为1%40%,特别优选为3%20%。另外，本发明的抑制脱水收縮的方法和脱水收縮抑制剂中，从分散稳定性和药理效果等观点出发，配合二氧化硅后的金属氧化物的含量，优选配合以达到上述范围内的量。本发明使用的"二氧化硅"，例如有将四氯化硅在氢氧焰中进行水解等得到的亲水性二氧化硅、或将亲水性二氧化硅的表面进行疏水化处理的疏水性二氧化硅。本发明中，从脱7jC收縮抑制效果的观点出发，优选亲水性二氧化硅。本发明中，可以使用市售品等，具体的市售品例如有Aerosil130、Aerosil200、Aerosil300、Aerosil380、AerosilR972、AerosilR974、AerosilR202、AerosilRY20O(以上为日本7工口、^W丰土制造)、Adsolider101(以上为7口^乂卜社制造)等。对二氧化硅的初级粒子平均粒径并没有特别限制，但是^A脱水收縮抑制效果和分散稳定性等的观点出发，优选为0.001/mi0.5/mi，更加优选为0.0025〃m0.25〃m，特别优选为0.005/rni0.1^m。另外，二氧化硅的初级粒子平均粒径可以采用动态光散射法进行测定。此夕卜，对二氧化硅的比表面积并没有特别限制，但是从脱水收縮抑制效果的观点出发，优选为lm2/g1000m2/g,特别优选为5mVg500mVg。另外，二氧化硅的比表面积、可以采用BET法进行测定。对本发明的水包油型乳化组合物中的二氧化硅含量并没有特别限制，但是从水包油型乳化组合物的脱水收縮抑制效果的观点出发，相对于水包油型乳化组合物总质量，所述含量的质量百分比优选为0.01%5%，更加优选0.05%3.5%，特别优选0.1%2%。另外，本发明的抑制脱水收縮的方法和脱水收縮抑制剂中，从水包油型乳化组合物的脱水收缩抑制玄女果的观点出发，配合二氧化硅后的二氧化硅的含量，优选配合以达到上述范围内的量。对本发明的水包油型乳化组合物中的氧化锌或氧化钛等金属氧化物与二氧化硅的含量比并没有特别限制，但是从水包油型乳化组合物的脱水收縮抑制'效果的观点出发，相对于1质量份的氧化锌等金属氧化物，优选二氧化硅为0.0210质量份，更加优选为0.052质量份，进一步优选为0.10.5质量份，特别优选为0.10.3质量份。另外，本发明的抑制脱水收縮的方法和脱水收縮抑制剂中，从水包油型乳化组合物的脱水收縮抑制效果的观点出发，水包油型乳化组合物中的金属氧化物与二氧化硅的含量比，优选配合以达到上述范围内的量。本发明中，"水包油型乳化组合物"是指连续相为水相的乳化剂型的总称，即使是水包油包水等复合乳化剂型，只要作为连续相存在水相，则也包含在"水包油型乳化组合物"中。另外，本发明的"水包油型乳化组合物"的特征在于，作为脱水收縮抑制剂含有二氧化硅。对本发明的水包油型乳化组合物中的水含量并没有特别限制，但是从乳化体系稳定性的观点出发，相对于本发明的水包油型乳化组合物的总质量，优选含有3099质量份，更加优选含有4095质量份，特别优选含有5090质量份。另夕卜，本发明的抑制脱水收縮的方法和脱水收縮抑制剂中，从乳化体系的稳定性的观点出发，配合二氧化硅后的水的7含量，优选配合以达到上述范围内的量。作为构成本发明的水包油型乳化组合物的油相的油性成分，只要是医药品、化妆品等中使用的成分，则没有特别限制，具体例子可以举出烃类(白凡士林、液体石蜡、轻质液体石蜡、角鲨垸等)、蜡类(白蜂蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、羊毛脂等)、油脂类(豆油、硬脂、蓖麻油、橄榄油等)、醇类(鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、胆固醇等)、酯类(己二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯、肉豆蔻酸辛基月桂酯、乳酸十六醇酯等)、脂肪酸类(棕榈酸、硬脂酸、油酸等)、硅油(甲基聚硅氧烷等)、维生素衍生物类(维生素A棕榈酸酯、生育酚乙酸酯等)，它们可以单独使用或2种以上组合使用。对本发明的水包油型乳化组合物中的这些油性成分的含量并没有特别限制，但是从乳化体系的稳定性的观点出发，相对于本发明的水包油型乳化组合物的总质量，总量上优选含有150质量份，更加优选含有530质量份，特别优选含有1020质量份。另外，本发明的抑制脱水收縮的方法和脱水收縮抑制剂中，配合二氧化硅后的油性成分的含量，优选配合以达到上述范围内的量。作为本发明的水包油型乳化组合物使用的乳化剂，只要是医药品、化妆品等中使用的成分，则没有特别限制，具体例子可以举出聚氧乙烯烷基醚(聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十八垸基醚等)、聚氧乙烯垸基苯基醚(聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚等)、聚氧乙烯聚氧丙烯垸基醚(聚氧乙烯聚氧丙烯十六垸基醚等)、聚氧乙烯脂肪酸酯(硬脂酸聚烃氧基酯等)、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯(聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯等)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚山梨酸酯等)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇蜂蜡、蔗糖脂肪酸酯、单酰基甘油(单硬脂酸甘油酯等)、二酰基甘油(二硬脂酸甘油酯等)、聚甘油脂肪酸酯(二甘油单硬脂酸酯(diglycerylmonostearate)等)、聚氧乙烯羊毛脂、聚氧乙烯羊毛脂醇、聚氧乙烯甾醇、聚氧乙烯脂肪酸酰胺(聚氧乙烯硬脂酸酰胺等)、卵磷脂、聚乙二醇脂肪酸酯(聚乙二醇单月桂酸酯等)、丙二醇脂肪酸酯(丙二醇单硬脂酸酯等)、山梨、糖醇酐脂肪酸酯(山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯等)、烷基硫酸钠(月基醚磷酸盐(聚氧乙烯十六垸基醚磷酸钠、聚氧乙烯月桂基醚磷酸钠等)等，它们可以单独使用或2种以上组合使用。对本发明的水包油型乳化组合物中的这些乳化剂的含量并没有特别限制，但是从乳化体系的稳定性的观点出发，相对于本发明的水包油型乳化组合物总质量，总量上优选含有O.510质量份，更加优选含有1IO质量份，特别优选含有210质量份。另外，本发明的抑制脱水收縮的方法和脱水收縮抑制剂中，从乳化体系的稳定性的观点出发，配合二氧化硅后的乳化剂的含量，优选配合以达到上述范围内的量。本发明的7jC包油型乳化组合物中，对水相与油相的质量比并没有特别限制，但是从乳化体系的稳定性的3见点出发，水相/油相优选为1/1100/1，更加优选2/120/1，特别优选3/110/1。本发明的水包油型乳化组合物中，除了上述成分以外，按照使用目的、形态等各种条件，根据需要可以含有水性成分、防腐剂、抗氧化剂、其他药效成分等。另外，防晒化妆品使用的水包油型乳化组合物中，为了遮蔽紫外线，也可以配合金属氧化物和二氧化硅以外的粉体成分，但是从脱水收縮抑制效果的观点出发，优选基本上不含有金属氧化物(特别是氧化锌)和二氧化硅以外的粉体成分。作为水性成分，例如可以举出低级醇类(乙醇、异丙醇等)、多元醇类(1,3-丁二醇、甘油、丙二醇等)、水溶性高分子类(甲基纤维素、乙基纤维素、P圣乙基纤维素、羧基乙烯基聚合物、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、水溶性胶原蛋白、透明质酸等)、氨基酸类(甘氨酸、丙氨酸等)、其他(柠檬酸、磷酸、乳酸、乳酸钠、氯化钠等)等，它们可以单独使用或2种以上组合使用。另外，本发明的水包油型乳化组合物，优选基本上不含有双果糖酐、肉桂酸衍生物等有机化合物类紫外线吸收剂或己酰基杜鹃醇。作为防腐剂，例如可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等，它们可以单独使用或2种以上组合使用。作为抗氧化剂，例如可以举出二丁基羟基甲苯、生育酚等，它们可以单独使用或2种以上组合使用。作为其他药效成分，可以根据本发明的水包油型乳化组合物的使用目的适当选择，具体来讲例如可以配合消炎止痒剂(氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、曲安西龙、倍他米松、阿克他利、阿西美辛、安吡昔康、布各芬、吲哚美辛、依托度酸、酮洛芬、扎托布洛芬、双氯芬酸、舒林酸、塞来昔布、噻洛芬酸、替诺昔康、萘普生、吡罗昔康、联苯乙酸、普拉洛芬、氟比洛芬、甲芬那酸、Mediccoxib、美洛昔康、莫苯唑酸、罗非昔布、洛索洛芬、氯苯扎禾u、氯诺昔康、丁苯羟酸、安替比林、甘草次酸、甘草酸、水杨酸、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、水杨酸乙二醇、山金车酊、欧洲七叶树种子提取物、山栀子干燥提取物、樟脑、薄荷醇等)、抗菌剂(克霉唑、咪康唑、益康唑、氯康唑、异康唑、硝吡咯菌素、布替萘芬、特比萘芬、奥莫康唑、拉诺康唑、伊曲康唑、氟康唑、硫康唑、联苯苄唑、利拉萘酯、托萘酯、二甲噻蒽(Thianthol)、异丙基甲酚、磺胺米隆、氯己定、磺月安嘧啶、三氯均二苯脲等)、抗组胺剂(苯海拉明、马来酸氯苯那敏等)、局部麻醉剂(氨基苯甲酸乙酯、利多卡因、地布卡因、聚氧乙烯月桂基醚(ThesitDesitin)等)、减充血剂(decongestant)(麻黄碱、甲基麻黄碱等)、创伤愈合剂(尿囊素、尿囊素氯羟基铝等)、保湿剂(1,3-丁二醇、甘油、丙二醇、甘氨酸、丙氨酸等、透明质酸、肝素类似物、山梨糖醇、海藻糖、尿素、乳酸、乳酸钠、吡咯烷酮羧酸盐等)等，它们可以单独使用或2种以上组合使用。对本发明的水包油型乳化组合物的稠度并没有特别限讳U，但是从发黏等使用感的观点出发，优选为3g30g，更加优选为5g20g，特别优选为5g10g。这里，稠度表示在25°C，使直径lcm的金属球以30mm/min的速度进入lcm时的应力的最大值，例如可以用流变仪(3002D-L，FUDOH社制造)进行湖[l定。本发明的水包油型乳化组合物的pH，从皮肤刺激的观点出发，优选为39，更加优选48。本发明的水包油型乳化组合物，根据使用目的可以制成霜剂、乳液、洗剂(lotion)、软膏等剂型，只要是将连续相作为水相的乳化剂型，则没有特别限伟U。本发明的水包油型乳化组合物，可根据具体的剂型等按照通常的方法制备。本发明的水包油型乳化组合物，根据基于氧化锌所具有的吸油性的患部干燥-(乍用、耐皮脂作用、紫外线遮蔽作用和除臭作用等，例如可应用于下述方面治疗或缓解痱子、糜烂、斑疹、瘙痒等症状的皮肤外用剂；防晒^七妆品；除臭化妆品等。实施例下面用实施例对本发明进行具体说明，但是本发明并不限定于这些实施例。实施例1将lg羟乙基纤维素(Natrosol250HHR:HERCULES社制造)及0.2g柠檬酸水合物添加到适量的纯净水中，使得总量达到100g,加热到80°C，将其作为7jC相。另一方面，添加4g硬脂酸、2.5g鲸蜡醇、6g肉豆蔻酸辛基月桂酯、5g轻质液体石蜡、1.5g硬脂酸聚烃氧基酯40、1.5g聚山梨酸酯20以及O.5g山梨糖醇酐单油酸酯，加热混合到8(TC，将其作为油相。水相中加入油相，于80'C搅拌、混合，乳化后，冷却到5(TC以下，加入lg二氧化硅(Aerosil300:日本7工口、》H4制造；初级粒子平均粒径约7nm(采用动态光散射法进行测定)；比表面积约300m2/g(采用BET法进行测定))以及10g氧化锌(日本药典；氧化锌堺化学工業社制造)，搅拌，冷却到室温，制备实施例l的霜剂。实施例2将实施例1中二氧化硅的配合量设定为2g，制备实施例2的霜剂。参考例1按实施例1中不配合氧化锌，制备参考例1的霜剂。比较例1按实施例1中不配合二氧化硅，制备比较例1的霜齐IJ。比较例2将比较例1中的肉豆蔻酸辛基月桂酯的配合量设定为7.5g，制备比较例2的霜剂。比较例3按实施例l中配合0.3g黄原胶(通常用作增粘剂)代替二氧化硅，制备比较例3的霜剂。比较例4按比较例2中进一步配合0.1g黄原胶，制备比较例4的霜剂。比较例5按实施例1中配合10g滑石代替二氧化硅，制备比较例5的霜剂。试验例1关于实施例1、实施例2、参考例1及比较例15的霜剂，对刚配制后的稠度、在6(TC保存l个月后有无脱水收缩以及使用感进行了评价。关于稠度，使用流变仪(3002D-L，FUDOH社制造)、作为在25°C使直径lcm的金属球以30mm/min的速度进入lcm时的应力的最大值进行测定。关于有无脱水收縮，将霜剂充填到玻璃制密闭容器中，于6(TC保存l个月后，通过目测评价外观，没有出现脱水收縮的表示为O，出现脱水收縮的表示为X。关于4吏用感，通过感官检验进行评价。由5名专业i平委进行了感官检验。关于使用感的评价，半数以上的专业评委回答"没有感到发黏、使用感良好"的表示为O，回答"感到发黏"的表示为X。试验例1的结果如表l所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由上述试验结果表明，含有氧化锌等金属氧化物的水包油型乳化组合物中，通过进一步使其含有二氧化硅，可得到脱7jC收縮受到抑制、且使用感良好的水包油型乳化组合物。权利要求1.一种通过配合二氧化硅来抑制含有金属氧化物的水包油型乳化组合物的脱水收缩的方法。2.如权利要求1所述的方法，其中，戶万述金属氧化物为氧化锌或氧化钛。3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述二氧化硅为初级米立子平均粒径是0.001//m0.5/mi的亲水性二氧化硅。4.一种含有金属氧化物的水包油型乳化组合物的脱水收縮抑制齐U，其中，所述的脱水收縮抑制剂含有二氧化硅。5.如权利要求4所述的脱水收縮抑制齐!J，其中，所述金属氧化物为氧化锌或氧化钛。6.如权利要求4或5所述的脱水收缩抑制齐U，其中，所述二氧化硅为初级粒子平均粒径是0.001/rni0.5/mi的亲水性二氧化硅。7.—种水包油型乳化组合物，其特征在于，含有金属氧化物的水包油型乳化组合物中还含有二氧化硅。8.如权利要求7所述的水包油型乳化组合物，其中，所述金属氧化物为氧化锌或氧化钛。9.如权利要求7或8所述的水包油型乳化组合物，其中，所述二氧化硅为初级粒子平均米立径是0.001nm0.5nm的亲水性二氧化硅。全文摘要本发明提供一种含有金属氧化物的水包油型乳化组合物的脱水收缩的抑制方法。另外，本发明涉及一种通过配合二氧化硅来抑制含有金属氧化物的水包油型乳化组合物的脱水收缩的方法。文档编号A61K8/25GK101627954SQ20091014866公开日2010年1月20日申请日期2009年6月25日优先权日2008年6月30日发明者川岛弘行,沢井勇申请人:兴和株式会社