下瘀血汤新制剂(新型给药系统)及其制备方法

专利名称：下瘀血汤新制剂(新型给药系统)及其制备方法
技术领域：
本发明为一种治疗肝硬化的下瘀血汤新制剂(新型给药系统)(新型给药系统) 及其制备方法，属于生物医药领域。
背景技术：
中药现代化和中药品种的研发在我国医药产业布局中占有很重要的战略地位。 而现代化剂型将成为新药研发和老产品改造的重点。近几年，中药新剂型的研究和发展极为迅速，随着制药工业和新药开发的不断 进展，我国中药制剂水平已从传统经验型逐步上升到科学制药水平，现代制药设备的引 进和新技术的应用，使一批现代中药新剂型显现出巨大的临床应用前景。新制剂包括了诸如喷雾剂、速崩片、缓控释制剂、靶向制剂、智能化给药等一 系列新型给药系统。如国内外目前发展较多的喷雾剂，它是不含抛射剂，仅通过雾化装置借助压缩 空气产生的动力使药液雾化并喷出的一种新剂型，由于其不含抛射剂，不使用耐压容 器，目前应用越来越广泛。其优点是喷出的雾滴较细，在鼻腔或口腔内分布均勻、不易 流失、吸收快、生物利用度高。同时，喷雾剂具有剂量小、分布均勻、奏效快、使用方 便等特点，吸入时可减少胃肠道副作用，还可外用避免对创面的刺激，其用定量阀门控 制剂量，有速效定位作用。中药喷雾剂临床上广泛用于心绞痛、哮喘、癫痫等急症的治 疗，有效改变了中药制剂只能治疗慢性疾病的传统观点。而滴丸剂，属于老技术的新应用。现代的滴丸剂是利用新的固体分散技术，采 用滴制的方法制备的丸剂，即将固体或液体药物溶解混悬或乳化在基质中，然后滴入到 与药物基质不相溶的液体冷却剂中，经收缩冷凝成球型或扁球型的丸剂，可供内服、腔 道或制备溶液等用。滴丸剂的最大技术优势在于生物利用度高、起效迅速、生产操作 简单、成本较低等。由于滴丸剂型可提高难溶性药物的生物利用度，舌下含服在3分钟 内就可起效，解决了中药起效慢、质量控制不稳定等难题，因而疗效比传统剂型好，因 而滴丸剂将是未来实现中药现代化的一个重要的发展方向。同时，应该看到缓控释制剂技术在中药二次开发中的应用将是未来20年的发展 热点。缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物达到延长药效的一类制剂，而 控释制剂系指药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在 有效浓度范围的制剂。前者药物释放主要是一级速率过程，后者则以零级速率释放或者 被控制在作用器官等特定部位释放。中国进入WTO以后，西药的仿制日趋艰难，随之， 中药市场的开发已迫在眉睫，虽然目前制备中药缓控释制剂尚有许多困难，但它的前景 还是非常乐观的。中药丸剂中(尤其是蜜丸和蜡丸)因含大量的辅料使其释药缓和而持 久，实为最早的一种长效制剂。与西药缓/控释制剂研究相比，中药缓控释制剂的研究 尚处于初始阶段，但发展后劲十分充足。靶向制剂(TDDS)又称为靶向给药系统，是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。目 前，按照靶部位分，国内外靶向给药系统研究主要集中在肝、脾、肺、脑、肾、淋巴、 骨等部位。靶向制剂是通过载体使药物选择性浓集于病变部位的给药系统，靶向制剂不 仅要求药物到达病变部位，而且要求具有一定浓度的药物在这些靶部位滞留一定时间。 靶向制剂应具备定位浓集、控制释药、无毒及生物可降解性等要素。与注射剂，片剂等 普通制剂比较，靶向制剂可以提高药物疗效，降低药物毒副作用，提高用药的安全性、 有效性和可靠性。靶向制剂技术的发展动力首先来源于临床用药的需求，传统药物剂型 在疗效、毒副作用、使用频次和储运方面的不足，需要开发新的药物剂型加以解决，而 近年来各种功能性药物辅料的出现则为开发新的靶向制剂提供了条件。靶向制剂克服了 传统制剂需要频繁用药的麻烦，而且释药平稳、疗效明显、毒副作用小，同时研制药物 新剂型投资少、研制周期短、难度小，因此靶向制剂有着更加广阔的发展前景。而大黄、桃仁、蛰虫三味药材的组合物，来源于东汉末年著名医学家被人 称为医圣的张仲景经典著作《金匮要略》(卷下)，其组成为大黄9克桃仁20枚螗虫20 枚(熬，去足)；原制法为将上药三味为末，炼蜜和为4丸。以酒200毫升，煎1丸， 取160毫升，顿服之；其功能主治产妇瘀阻腹痛，及瘀血阻滞，经水不利，腹中症块 等。其精义在于配伍方中用大黄入血分，荡热逐瘀，推陈致新；桃仁活血化瘀润燥， 螗虫善攻干血，破结逐瘀；三味合用，破血之力峻猛，为防伤正，用蜜为丸，以缓急润 燥。以酒煎药丸，既能引药入血分直达病所，又可奏和血之功。该方经后代、以及现代临床验证，本方确属攻下逐瘀之峻剂，荡热逐瘀，破结 润燥。《医林改错》加甘遂为末冲服或水煎服治血臌腹大。而《腹证奇览》则认为脐 下有瘀血，小腹痛不可忍，甚则手不可近者，为本方所主之证，其腹证为脐下触指有硬 物。现代临证，本方用于产后恶露不下、闭经、慢性肝炎、肝硬化之肝脾肿大、跌打损 伤、肠粘连、盆腔炎等疾病而见瘀热互结之病机者。中国传统的大黄、桃仁、蛰虫制品以及现代开发的各类产品，不外乎汤剂(口 服液)、丸剂、或颗粒剂片剂等，一方面因加工工艺的影响，使大黄、桃仁、蛰虫中主 要有效成分得不到充分的提取，同时，口服后在人体内不能得到有效的吸收。为了解决 大黄、桃仁、蛰虫组合物深度开发的临床需求，本发明提供了一种新的下瘀血汤新制剂 (新型给药系统)(新型给药系统)的技术方案。

发明内容
本发明的目的是提供一种有效治疗肝硬化的下瘀血汤新制剂(新型给药系统) 及其制备方法，其特征是由大黄、桃仁、蛰虫三味药材组合物的提取物或原药材、配以 (也可以不配)药用辅料，最后制成的具有产后恶露不下、闭经、慢性肝炎、肝硬化之肝 脾肿大、跌打损伤、肠粘连、盆腔炎等，以及预防或治疗肝硬化、恶性肝癌、宫颈癌、 子宫癌的新制剂，即可以发挥大黄、桃仁、蛰虫组合最佳疗效的新型给药系统。本发明基于传统中国中医药大黄、桃仁、蛰虫的药理功能以及现代新型给药系 统，由大黄、桃仁、蛰虫的复方制剂《下瘀血汤》在我国已有近1500年的应用历史， 明代名医赵以德评价血之干燥凝著者，非润燥荡涤，不能去也；芍药、枳实不能治， 须用大黄荡逐之；桃仁润燥，缓中破结；螗虫下血；用蜜补不足，止痛和药，缓大黄之急，尤为润也(《金匮玉函经二注》)。清代名医尤在泾论述腹痛服枳实芍药而不 愈者，以有瘀血在脐下，着而不去，是非攻坚破积之剂不能除矣。大黄、桃仁、螗虫下 血之力颇猛，用蜜丸者，缓其性不使骤发，恐伤上二焦也。酒煎顿服者，补下治下制以 急，且去疾惟恐不尽也(《金匮要略心典》)。尤其是清代名医吴谦给予更为深刻的评 价产妇腹痛，属气结血凝者，枳实芍药散以调之。假令服后不愈，此为热灼血干，著 于脐下而痛，非枳实芍药之所能治也，宜下瘀血。主之下瘀血汤，攻热下瘀血也，并主 经水不通，亦因热灼血干故也(《医宗金鉴·订正金匮要略注》)。近代名医冉雪峰认为本方则专用血药，不杂气药，所以然者，此方须与金匮本 条上文枳实芍药散合看。盖腹痛，烦渴不得卧，为二方适应之所同。求之气分未愈者， 再求之血分。原条语意甚为明显，是合二方为一治，分一治为二方，和之分之，各有义 蕴，学者所当着眼。桃仁与大黄同用，原是桃仁承气汤制，但桃仁承气汤，所治为蓄 血，此方所治为瘀血，服桃仁承气后，当微和，服本方后，瘀血下如豚肝，效征亦各不 同。本方证治，桃仁承气扣不着，不得不兼大黄蛰虫虫丸之制，而加蛰虫，又变汤为 丸，直捣下焦，复以丸为煎，质气交融，缓急相济，借水谷悍会之酒以鼓荡之，方制服 法，较量极精。(《历代名医良方注释》)。现代药理药效研究证明对肝硬化肝腹水、肝癌、子宫肌瘤、宫颈癌、以及脑 血栓形成中风后遗症等等具有十分肯定的疗效。而新型给药系统，包括固体分散体技术、粘膜给药技术、缓控释制剂技术、自 乳化释药技术、靶向给药技术等等，在开发新型中药中显示了巨大的应用前景，因此应 用上述新型制剂技术对下瘀血汤进行二次开发，将获得疗效更佳、质量可控、副作用降 低、服药更方便的新制剂，可以满足临床上的迫切需要。本发明的具体技术方案如下1.配方下瘀血汤新制剂(新型给药系统)由按质量比由如下三部分组成大黄、桃仁、蛰虫分别按1-99%的比例组合提取有效成分(或原药材)；溶媒为上述三味药材组合的1-12倍；药用辅料0-55%;2.制备工艺第一步，将大黄、桃仁、螗虫分别按1-99%的比例组合，将药材洗净干燥后予 以粉碎，放入纯净水、并按一定比例添加有机溶媒浸泡2-24个小时，然后通过常规提取 方法，或应用微波提取技术，提取大黄、桃仁、螗虫组合物中的有效成分；第二步，将 大黄、桃仁、螗虫的提取物进行进行浓缩乃至干燥成固体颗粒；第三步，将浓缩或干燥 好的大黄、桃仁、螗虫组合物提取物，加入适当的药用辅料制备成新制剂；第四步，对 上述新制剂按有关质量指标进行质检，合格后即成。本发明的技术特点或优点如下1.大黄、桃仁、蛰虫提取有效部位群的方法通过改进的提取工艺、以及新型 节能技术的应用，其中十几类化合物在提取液中大幅地提高；尤其是可以确保大黄、桃 仁、蛰虫中挥发油中某些关键成分的提取效率和不致变性。2.下瘀血汤制备的新制剂，即新型给药系统，重点实现肝靶向给药、腔道给 药、以及腔粘膜给药。不仅仅可以实现有效成分的生物利用度大幅提高，更重要的是实现靶向给药，通过我们的肝硬化细胞生物学研究，发现大黄、桃仁、蛰虫有效成分能有 效地进入肝网状内皮系统，其肝中浓度比普通制剂提高了 300倍以上。3.靶向给药药理模型的进一步研究，将有利于我们发现和探索致肝硬化的调控 靶点以及病变机制，这一思路以及未来所能产生的科研成果其意义是非凡的深刻揭示 肝硬化的病变机理以指导提早预防、指导新型药物的研发、充分发挥中药在当代治疗疑 难杂症的综合优势；尤其是中药现代化十分迫切的情况下、中医药传统理论的科学性受 到严重质疑的情况下，以实例验证中药传统理论的科学性，以及结合现代新技术实现中 医药的现代化之路！
具体实施例方式实施例1 处方大黄、桃仁、蛰虫各IOg ；黄酒IOml；乙醇(75% ) IOML ；蜂蜜适量；纯净水40ml。制备方法首先将洗净干燥好的大黄、桃仁、蛰虫粉碎，与加入适量的纯净水浸泡8h，浸 泡时可以加入适量的黄酒；第二步，浸泡好的药材使用微波辅助提取，50°C煎煮约60-100分钟，然后过 滤收集药液备用；第三步，将收集的药液浓缩，得稠膏待用；第四步，向稠膏中加入乙醇、适量蜂蜜溶解均质、过滤、质检、灌装成喷雾剂 即成。实施例2 处方大黄、桃仁、蛰虫分别为9g、10g、IOg ；乙醇适量；聚乙二醇6g豆磷脂Ig聚丙二醇0.Ig;胆固醇0.5&制备方法首先将洗净干燥好的大黄、桃仁、蛰虫粉碎，与加入适量的35%乙醇浸泡8h;第二步，浸泡好的药材使用超声法，并在65°C煎煮约100-120分钟，然后过滤 收集药液备用；第三步，将收集的药液浓缩、干燥得固体颗粒待用；第四步，先将聚乙二醇加热融化，趁热加入上述稠膏搅拌均勻，稍稍冷却后加入豆磷脂、胆固醇、聚丙二醇再行搅拌均匀，过滴丸机制成滴丸，冷却、检验即成。实施例3 处方大黄、桃仁、蛰虫各30g ；乙醇适量；炼蜜适量。制备方法首先将洗净干燥好的大黄、桃仁、蛰虫粉碎，加入适量乙醇与6倍量的水浸泡 8h ；第二步，浸泡好的药材使用回流法，并在100°C煎煮约4-8小时，然后过滤收集 药液备用；第三步，将收集的药液加浓缩，得稠膏待用；第四步，先将炼蜜加热融化，趁热加入上述稠膏搅拌均勻，冷却、检验，灌装 即成。
权利要求
1. 一种有效治疗肝纤维化、肝硬化、以及各类妇科疾病等的下瘀血汤新制剂(新型给 药系统)及其制备方法，其特征是由大黄、桃仁、螗虫三味药材组合物的提取物、配以 (也可以不配)药用辅料，最后制成的具有治疗妇女产后瘀血内停致少腹疼痛、附件炎、 闭经、子宫肌瘤、肝癌变、宫颈癌、乳腺癌、腰椎间盘突出症、慢性前列腺炎，以及治 疗肝纤维化、肝硬化、以及其它妇科疾病等的新制剂，即可以发挥由大黄、桃仁、螗虫 等组成的中药传统复方方剂的最佳疗效的新型给药系统。
2.权利要求1所述的新制剂，是指如下新型给药系统 喷雾剂；膏剂(或糖浆剂)； 滴丸剂； 气雾剂； 口腔速崩片； 缓控释制剂； 靶向给药制剂。
3.权利要求1所述的新制剂各成分按重量比组成如下大黄、桃仁、螗虫三味药材组合的提取物(或有效部位群)1-85% ； 药用辅料0-55% ； 溶媒1-12倍。
4.权利要求2所述的新制剂，其制备方法或工艺如下第一步，将大黄、桃仁、螗 虫按一定比例组合的药材洗净干燥后予以粉碎，放入纯净水、并添加一定的有机溶媒浸 泡2-24个小时，然后通过常规提取方法，或应用微波提取技术，提取大黄、桃仁、螗虫 组合物中的有效成分；第二步，将大黄、桃仁、螗虫的提取物进行进行浓缩乃至干燥成 固体颗粒；第三步，将浓缩或干燥好的大黄、桃仁、螗虫组合物提取物，加入适当的药 用辅料制备成新制剂；第四步，对上述新制剂按有关质量指标进行质检；合格后即成。
5.权利要求3所述的大黄、桃仁、螗虫三味药材组合物的提取物可以是其中的原 药材，也可以是大黄、桃仁、螗虫主要成分组成的有效部位群，其组成的复方方剂各药 材的重量比例如下大黄1-99% 桃仁1-99% 螗虫1-99%
6.权利要求3所述的药用辅料是由如下的一种或数种组成冰片、聚乙二醇(或 聚乙二醇单月桂酸酯)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧乙烯单硬脂酸脂(S-40)、硬脂 酸钠、甘油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、氢化植物油、硬脂醇、鲸蜡醇、 半合成脂肪酸酯、植物油、二甲基亚砜、甘油、乙醇、丙醇、丙二醇、植物油、乙酸乙 酯、聚山梨醇酯、十二烷基苯磺酸钠、月桂酸钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、羟丙基 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、卡波姆、明胶、2，3-十二醇酯、苯扎氯铵、癸 酸、西曲溴铵、西吡氯铵、壳聚糖、壳聚糖-4-硫代丁胺、壳聚糖-4-硫代乙醇酸、柠檬 酸、环糊精、硫酸葡聚糖、氮酮、EDTA、乙二醇、磷脂(卵磷脂、豆磷脂)、胆固醇、 二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱、L-赖氨酸、凝胶蛋白酸、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、油酸甲酯、油酸、聚至十聚甘油硬脂酸酯、聚丙 二醇、水山梨醇酯、吐温、蔗糖酯、琥珀酸单甘酯、柠檬酸单甘酯、油酸单甘酯、聚氧 乙烯(20)十六烷基醚、聚L-精氨酸、、5-甲氧基水杨酸钠、柠檬酸钠、脱氧胆酸钠、 EDTA钠盐、糊精(以及相关聚合物)、丁香油、甘草甜素、甘露醇、海藻酸钠、薄荷 (香精)、人工合成香精(或天然香精)、山梨酸钾、苯甲酸钠、蜂蜜、蔗糖、果糖、乳 糖、葡萄糖、木糖醇、合成甜味剂等。
7.权利要求4所述的下瘀血汤新制剂其制备方法或工艺中的第一步至少包括如下 基本步骤浸泡、提取、过滤等，其中为了有效成分的充分提取，所加的有机溶媒是指 如下的一种或几种乙醇、黄酒、白酒、葡萄酒、丙酮、乙醚、石油醚等。
8.权利要求4所述的下瘀血汤新制剂其制备方法或工艺中的第一步大黄、桃仁、 螗虫有效成分的常规提取方法是指可以单独使用一种溶媒提取，也可以分别使用一种 溶媒或复合的溶媒提取再合并提取物，以及应用浸渍法、渗漉法、回流法、超声法等。
9.权利要求4所述的下瘀血汤新制剂其制备方法或工艺中的第一步大黄、桃仁、 螗虫有效成分的微波提取方法是指在应用常规提取法(即应用浸渍法、渗漉法、回流 法、超声法等)时，提取温度只需35-80°C，加上适当功率的微波辅助提取装置即可。溶 媒相应减少20-60%，提取时间相应减少到原来的二分之一至十分之一。
10.权利要求4所述的下瘀血汤新制剂其制备方法或工艺中的第三步，制成的新制剂 是指根据需要，按有关制剂的常规工艺将大黄、桃仁、蛰虫的提取物添加适当的辅料分 别制成喷雾剂、膏剂(或糖浆剂)、滴丸剂、气雾剂、口腔速崩片、靶向给药制剂、以及 缓控释制剂。
全文摘要
一种治疗肝硬化的下瘀血汤新制剂(新型给药系统)及其制备方法，属于生物医药领域。本发明以大黄、桃仁、蛰虫三味药材组合物的提取物为主要原料，经过提取分离后，再适当地添加药用辅料，最后按喷雾剂、膏剂(或糖浆剂)、滴丸剂、气雾剂、口腔速崩片、靶向制剂、缓控释制剂等剂型的常规工艺制备而成；本发明通过改进的技术，使传统的复方方剂进一步提高了疗效、实现了现代中药的质量可控技术要求，同时降低了副作用，并提高了临床用药的顺应性。新制剂具有治疗妇女产后瘀血内停致少腹疼痛、附件炎、闭经、子宫肌瘤、腰椎间盘突出症、慢性前列腺炎，以及肝纤维化、肝硬化、以及其它妇科疾病等疑难病症的独特功效，尤其是在治疗肝癌变、以及宫颈癌、乳腺癌、子宫内膜异位症等方面具有独特的临床应用价值。
文档编号A61P15/00GK102008567SQ20091017022
公开日2011年4月13日 申请日期2009年9月8日 优先权日2009年9月8日
发明者刘亚欢, 周艳, 柴韦, 王海涛, 王登之, 陈 峰, 高建义 申请人:周艳