便秘治疗药及其制造方法

专利名称：：便秘治疗药及其制造方法
技术领域：
：本发明涉及便秘治疗药及其制造方法，更具体地说，涉及用于将滞留在肠内的废物(宿便)顺畅地排出的便秘治疗药及其制造方法。
背景技术：
：排毒(detox)通常是指排泄体内有害的矿物质和毒素以净化体内的过程。该排毒通过消除便秘、摄取增补剂、绝食、按摩、洗澡等来进行。上述排毒之一的消除便秘中使用各种便秘治疗药，特别是近年来，随着对健康的重视，开始利用源于植物的成分。作为这种源于植物的成分，可以举出卵叶车前(Plantagoovata)的种皮。该卵叶车前是车前科(Plantaginaceae)车前属(Plantago)的植物，主要栽培于欧洲的地中海地区和印度、美国，是由春到秋结成白色的穗状、秋天结出黑褐色的种子的多年草本植物，种子的表面(种皮)富含粘液质，具有接触到水气时膨润的性质(非专利文献1)。由此认为卵叶车前的种皮是用于治疗便秘的优选物质。但是，在卵叶车前种皮通过膨润剌激肠壁以诱导排便的性质上，认为为了顺畅地排便必要的是，制剂均匀地吸收水分，以发挥更高的膨润性，而不是仅仅到达肠管内，这与其他的剌激成分是不同的。于是，作为为了改善水分散性而进行的研究，已知例如为了改善水分散性和速效性而添加糖类的技术(专利文献1)、含有水溶性高分子和硅酸化合物的技术(专利文献2)、分散于油脂中的方法(专利文献3)、配合氧化镁等的技术(专利文献4)等，但这些都不充分，在将滞留在肠内的废物(宿便)顺畅地排出的方面还期待有进一步的改善。专利文献1:日本特公平4-30925号公报专利文献2:日本特开2001-220352号公报专利文献3:日本特公平6-72106号公报专利文献4:日本特开2001-199894号公报非专利文献1-AlternativeMedlineReview,7(2)，155-159(2002).
发明内容因此，本发明的课题在于提供一种便秘治疗药，其以卵叶车前的种皮作为有效成分，能够将滞留在肠内的废物(宿便)顺畅地排出。本发明人为了解决上述课题，进行了深入的研究，结果发现，通过组合卵叶车前的种皮和特定的表面活性剂，能够快速均匀地吸收水分，发挥更高的膨润性。并且，本发明人还发现，通过将卵叶车前的种皮和上述表面活性剂混合，制成便秘治疗药，能够改善制剂的成型性和制造速度，从而完成了本发明。S卩，本发明涉及一种便秘治疗药，其特征在于，该便秘治疗药含有如下的成分(a)和(b):(a)卵叶车前的种皮、(b)下式(1)表示的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。H0-(C2H40)a-(C3H60)b-(C2H40)c-H(1)(式中，a+c为3200，b为567。)并且，本发明涉及一种便秘治疗药的制造方法，其特征在于，将卵叶车前的种皮与下式(1)表示的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇混合。H0-(C2H40)a-(C3H60)b-(C2H40)c-H(1)(式中，a+c为3200，b为567。)本发明的便秘治疗药的服用性优异，由于该治疗药的膨润速度快、膨润倍数高，因此能够将滞留在肠内的废物(宿便)顺畅地排出。并且，本发明的便秘治疗药对粪臭素的吸附性也优异，因此能够在减少滞留在肠内的有害物质的同时减轻排便时的臭味。因此，本发明的便秘治疗药能够适宜地用于便秘的治疗和排毒。并且，本发明的便秘治疗药的制造方法能够改善制剂的成型性和制造速度，因此能够高效地制造便秘治疗药。图1是实施例1制造的本发明品1的截面的电子显微镜照片。图2是实施例1制造的比较品1的截面的电子显微镜照片。图3是实施例1制造的比较品2的截面的电子显微镜照片。图4是实施例1制造的比较品3的截面的电子显微镜照片。图5是显示对实施例1制造的本发明品1和比较品13进行膨润倍数测定的结果的附图。图6是显示对实施例1制造的本发明品1和市售便秘治疗药1和2进行膨润倍数测定的结果的附图。图7是显示对实施例1制造的本发明品1和市售便秘治疗药1和2进行粪臭素的吸收试验的结果的附图。具体实施例方式本发明的便秘治疗药的成分(a)是卵叶车前的种皮。该卵叶车前的种皮具有能够吸收水分、使便适度柔软、增大量(体积)后顺畅地排出的作用。一日一次给药的情况下，该卵叶车前的种皮以成人每次的给药量为0.3755.5g、优选为2.05.0g的量配合在本发明的便秘治疗药中。并且，本发明的便秘治疗药的成分(b)是下式(1)表示的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。HO-(C2H40)a_(C3H60)b_(C2H40)C_H(1)式中的a+c为3200，优选为105160，b为567，优选为530。作为上述聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可以举出例如日油株式会社销售的PLONON(注册商标)系列和三洋化成工业株式会社销售的PEP系列，其中优选聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇和聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇，特别优选聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇。一日一次给药的情况下，上述聚氧乙烯聚氧丙烯二醇以成人每次的给药量为1333mg、优选为10450mg的量配合在本发明的便秘治疗药中。相对于成分(a)的卵叶车前的种皮，以质量比计，优选含有0.0020.025的上述成分(b)的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。通过按上述比例在本发明的便秘治疗药中含有这些成分，能够将滞留在肠内的废物(宿便)顺畅地排出。并且，除了上述成分外，本发明的便秘治疗药中进一步含有选自由如下成分(c)(e)组成的组中的至少一种生药或其提取物，优选成分(c)(e)都被含有。(c)戸荟(d)蕺菜(e)番泻需要说明的是，本说明书中，生药的提取物是指按照日本药局方等记载的常规方法从上述生药中提取出来的液态的提取物、其干燥物，即(干燥)提取物、酊剂等。上述生药之中，成分(c)的芦荟是由芦荟科(Aloaceae)芦荟属(Aloe)的开普芦荟(CapeAloe)(也称好望角戸荟(AloeferoxMiller))或其与非洲戸荟(AloeafricanaMiller)或女王锦戸荟(AloespicataBaker)的杂种的叶子得到的液汁经干燥而成的。通过将该芦荟配合到本发明的便秘治疗药中，能够增进肠蠕动，赋予使便顺畅地排出的作用。并且，一日一次给药的情况下，该芦荟以成人每次的给药量按换算成原生药(提取物)计为150380mg、优选为185375mg的量配合在本发明的便秘治疗药中。并且，成分(d)的蕺菜是三白草科(Saururaceae)蕺菜属(HouttuyniaThunberg)的蕺菜(Houttuyniacordate)的花期的地上部分。通过将该蕺菜配合到本发明的便秘治疗药中，能够辅助废物的排出，赋予改善皮肤粗糙的作用。另外，一日一次给药的情况下，该蕺菜以成人每次的给药量为502500mg、优选为200600mg的量配合在本发明的便秘治疗药中。此夕卜，成分(e)的番泻是苏木科(Caesalpiniaceae)番泻属(Senna)的狭叶番泻(CassiaangustifoliaVahl)或尖叶番泻(豆科)(CassiaangustifoliaDelile(Leguminosae))的小叶。通过将该番泻配合到本发明的便秘治疗药中，能够增进肠蠕动，使便顺畅地排出。另外，一日一次给药的情况下，该番泻以成人每次的给药量按番泻苷A和番泻苷B总量计为124mg、优选为616mg的量配合在本发明的便秘治疗药中。另外，除了上述成分(a)(e)以外，本发明的便秘治疗药中还可以含有土茯苓、莪术等l种或2种以上的生药或其提取物。这些生药之中，土茯苓是菝葜科(Smilacaceae)菝葜属(Smilax)土茯苓(Smilaxglabra)的块茎，已知其对小脓庖、皮肤粗糙等是有效的。并且，莪术是姜禾斗(Zingiberaceae)姜黄属(Curcuma)莪术(Curcumazedoaria)的块著，已知其对食欲不振、消化不良、胃弱、饮食过量、烧心等是有效的。通过将这些生药或其提取物配合到本发明的便秘治疗药中，能够使本发明的便秘治疗药变得更加优异。并且，一日一次给药的情况下，这些生药或其提取物以成人每次的给药量为303000mg、优选为100750mg的量配合在本发明的便秘治疗药中。除了要包含成人每次给药量的上述成分以外，含有上述成分的本发明的便秘治疗药可以依常规方法进行制造。并且，可以在制造过程中根据需要混合公知的制剂添加剂等。作为公知的制剂添加剂，可以举出阿斯巴甜、甘草酸二钾、三氯蔗糖、甘草末等甜味剂；羟丙基纤维素、D-山梨糖醇、D-甘露醇、柠檬酸钠水合物、结晶纤维素、还原麦芽糖、白糖、乳糖等赋形剂；滑石、轻质无水硅酸、含水二氧化硅等流动化剂；L-薄荷醇等香料；焦糖、焦油色素等食用色素。并且，对本发明的便秘治疗药的剂型不特别限制，只要是经口制剂即可，可以举出例如胶囊剂、细粒剂、片剂、快速崩解剂、散剂、颗粒剂等，特别优选制成颗粒剂。特别是在将本发明的便秘治疗剂的剂型制成颗粒剂的情况下，优选在混合上述成分(a)和成分(b)后进行挤出造粒，如此制造的颗粒剂能够快速均匀地吸收水分，发挥出更高的膨润性。如此得到的本发明的便秘治疗药通过1日12次、空腹时服用，能够改善便秘。作为本发明的便秘治疗药特别优选的实例，可以举出1日量中含有以下成分的例子。该便秘治疗药可以将l日量分数次服用。(a)卵叶车前的种皮25g(b)聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇1050mg(c)芦荟提取物185375mg(换算为原生药为370750mg)(d)蕺菜末200600mg(e)番泻苷牵丐(CalciumSennosides)16.544mg(以番泻苷A和番泻苷B总量计为616mg)本发明的便秘治疗药为上述配方，主药(卵叶车前的种皮、芦荟和番泻)与佐药(蕺菜)的配比较现有的市售便秘药高出1850%左右，值得期待更强大的排便效果。实施例以下通过实施例更具体地说明本发明，但本发明不受该实施例的任何限制。实施例1便秘治疗药的制造(1):按照下述表l的处方(1日份)，利用下述制造方法制造各便秘治疗药。并且，用电子显微镜对制造出的各便秘治疗药的截面进行了观察。各便秘治疗药的截面的电子显微镜照片见图14。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表中的数值单位均为mg。1)PL0N0腦188P(日油株式会社制造)2)SURFH0PESEPHA薩J-1816(三菱化学食品株式会社制造)3)聚山梨醇酯80(三洋化成工业株式会社制造)4)换算为原生药为750mg5)以番泻苷A和番泻苷B的总量计为14.4mg〈制造方法>将卵叶车前种皮、芦荟提取物、番泻苷钙、蕺菜末、部分甜味剂、部分赋形剂均匀混合，投入深江高速混合机FS-GS200E(深江Powtec制造)，将聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、剩余的赋形剂溶解在乙醇、纯净水的混合溶剂中，添加该溶液，混炼3分钟。接着，用立式造粒机对该混炼物进行挤出造粒，用FujiPaudal通气式干燥机(FujiPaudal制造)进行干燥，用德寿式振动筛(德寿工作所制造)整粒，添加流动化剂、剩余的甜味剂、香料等，充分混合，得到目的造粒物。其中，比较品中，除了不添加聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、或者以蔗糖硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐油酸酯代替之外，与本发明品1同样地进行制造。本发明品1通过将卵叶车前的种皮和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇混合来进行制造，与未添加表面活性剂的比较品1和配合了不同表面活性剂的比较品2和比较品3相比，成形性、制造速度得到了改善。并且，通过对各便秘治疗药的截面进行电子显微镜观察，可以发现，与没有加入表面活性剂的比较品1、配合有不同表面活性剂的比较品2和比较品3相比，本发明品1的颗粒截面积的空洞大，是蓬松柔软的颗粒。试验例1官能试验以3名受试人员(panelist)对实施例1中制造的各便秘治疗药(本发明品1和比较品13)的服用感进行自由评价。〈服用感的评价方法〉将实施例1制造的4种便秘治疗药各1包(1/4日量)分别在不同的杯中用100mL的水悬浮，1分钟后鼻子靠近杯子闻气味，进行评价。并且，让受试人员饮用实施例1中制造的4种便秘治疗药各1包，对饮用的容易性进行评价。本发明品1无异味，与配合有不同表面活性剂的比较品2和比较品3相比，其在口腔内附着于牙齿等方面得到改善，服用感舒适。另一方面，比较品2虽然无异味，但在口腔内附着于牙齿，服用感差，而且，比较品3有特殊的塑料味，在口腔内附着于牙齿，服用感特别差。试验例2膨润试验(1):用下述方法对实施例1制造的各便秘治疗药(本发明品1和比较品13)进行膨润试验。其结果见图5。〈膨润试验方法>将各便秘治疗药分别放入30号筛，盖上盖子，水平摇动3分钟，同时轻轻敲打振动。接着，将筛上残留的0.5g试样放入20mL量筒，轻轻敲打后，读取体积(Vl)。向量筒中沿着壁面向其中加入15mL水，轻轻敲打脱气。然后，在1分钟后、5分钟后、10分钟后、20分钟后和30分钟后再次读取体积(V2)。根据这些读取的值，利用下式求出膨润倍数。膨润倍数=V2/V1由图5可知，本发明品1在30分钟后的膨润倍数为4.2倍，但比较品1为3.6倍，比较品2为3.5倍，比较品3为3.5倍。并且，所有的便秘治疗药的膨润倍数在30分钟后不随着时间的经过而变化。另外，比较品13达到上述膨润倍数耗费了30分钟，而与此相对，本发明品1达到等同于比较品13的膨润倍数用了5分钟左右。因此，与未添加表面活性剂的比较品1和表面活性剂的种类不同的比较品23相比，本发明品1的膨润速度快，膨润倍数高。试验例3膨润试验(2):使用实施例1制造的本发明品1和市售便秘治疗药1和2，与试验例2同样地进行膨润倍数的测定。膨润倍数的测定结果见图6。其中，市售便秘治疗药1和2以1日量计含有卵叶车前的种皮20005000mg、以及番泻苷A和番泻苷B3050mg。需要说明的是，两种市售便秘治疗药中都不含有芦荟提取物、蕺菜末和表面活性剂。由图6可知，从开始时起30秒左右所有便秘治疗药都膨润了很多，但本发明品1的膨润速度高于市售便秘治疗药1和2。并且，所有便秘治疗药的膨润倍数在30分钟后不随着时间的经过而变化。对30分钟后的膨润倍数进行比较，结果发现，本发明品1与市售便秘治疗药1相比膨润了约1.2倍，与市售便秘治疗药2相比膨润了约1.7倍。试验例4粪臭素的吸附试验使用实施例1制造的本发明品1和市售便秘治疗药1和2，利用下述方法进行臭味之一的粪臭素的吸附试验。其结果见图7。〈粪臭素吸附试验〉在50mL施加有硅涂层的玻璃制离心沉淀管中分别放入各便秘治疗药(每个都统一为含有相当于600mg卵叶车前的量)，用甲醇溶解100mg粪臭素，制成20mL后，将50mL用Mcllvaine缓冲液(pH7.4)稀释为15yg/mL的粪臭素加入玻璃制离心沉淀管中，于37。C旋转1小时。然后，对玻璃制离心沉淀管以2，OOOrpm离心分离20分钟，量取5mL上清加入带螺纹的试管(screw-c即tube)，再以3，OOOrpm离心30分钟。此处得到的上清用0.45ym过滤器过滤，滤液用Mcllvaine缓冲液(pH7.4)稀释10倍。在100yL中，添加3yg/mL2-甲基吲哚100L作为内标物质，用HPLC对粪臭素进行定量。由图7可知，本发明品1的粪臭素吸附率为20.4±1.8%，市售便秘治疗药1的粪臭素吸附率为17.8±0.8%，市售便秘治疗药2的粪臭素吸附率为12.9±1.1%。在Tukey型多重比较检定中，本发明品1与其他市售便秘治疗药相比显示出具有明显差异的吸附率。试验例5服用试验让10名受便秘困扰的受试人员服用4天实施例1制造的本发明品1，1日2次、1次12包，用一杯凉水或温水进行服用。服用后，让这些受试人员对症状的改善效果、效果的速效性、易饮性、味道、整体的平衡方面进行评价。其结果如下所示。0102]〈症状的改善效果评价0103](评价)(人数)0104]满意2人0105]略满意6人0106]中等l人0107]略不满意l人0108]不满意o人0109]〈效果的速效性〉0110](评价)(人数)0111]满意o人0112]略满意8人0113]中等o人0114]略不满意o人0115]不满意2人0116]〈易饮性>0117](评价)(人数)0118]易饮用6人0119]普通3人0120]难饮用l人0121]〈味道>0122](评价)(人数)0123]好3人0124]普通6人0125]希望换口味l人0126]〈整体的平衡>:0131]略不满意:0132]不满意由以上结果可知，本发明的便秘治疗药在症状的改善效果、效果的速效性、易饮性、味道、整体的平衡方面是优异的。实施例2便秘治疗药的制造(2):按照下述的处方(1日份)，与实施例1同样地制造便秘治疗药(本发明品2)。(处方)成分含量(mg)卵叶车前的种皮4000聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇D20芦荟提取物2)375蕺菜末500番泻苷钙3)40甜味齐U100赋形剂500流动化剂24香料适量1)PL0N0N#188P(日油株式会社制造)2)换算为原生药为750mg3)以番泻苷A和番泻苷B总量计为14.4mg与本发明品1相同，本发明品2在症状的改善效果、效果的速效性、易饮性、味道、整体的平衡方面优异。并且，与试验例2同样地对本发明品2进行膨润试验，求出加水1分钟后的膨润倍数，为2.4倍。实施例3便秘治疗药的制造(3):按照下述的处方(1日份)，与实施例1同样地制造便秘治疗药(本发明品3)。(处方)成分含量(mg)卵叶车前的种皮3000聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇"15戸荟提取物2)300蕺菜末500番泻苷钙3)40土茯苳末150:0163]:0164]:0165]:0166]甜味剂赋形剂流动化剂香料2)换算为原生药为600mg3)以番泻苷A和番泻苷B的总量计为14.4mg与本发明品1相同，本发明品3在症状的改善效果、效果的速效性、易饮性、味道、整体的平衡方面优异。并且，与试验例2同样地对本发明品3进行膨润试验，求出加水1分钟后的膨润倍数，为2.2倍。实施例4便秘治疗药的制造(4):按照下述的处方(1日份)，与实施例1同样地制造便秘治疗药(本发明品4)。(处方)成分含量(mg)卵叶车前的种皮3000聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇1)15戸荟提取物2)300蕺菜末500番泻苷牵丐3)40甜味剂30赋形剂270流动化剂24香料适量1)PL0N0腦188P(日油株式会社制造)2)换算为原生药为600mg3)以番泻苷A和番泻苷B的总量计为14.4mg与本发明品1相同，本发明品4在症状的改善效果、效果的速效性、易饮性、味道、整体的平衡方面优异。并且，与试验例2同样地对本发明品4进行膨润试验，求出加水1分钟后的膨润倍数，为2.4倍。实施例5便秘治疗药的制造(5):按照下述的处方(1日份)，与实施例1同样地制造便秘治疗药(本发明品5)。(处方)成分含量(mg)卵叶车前的种皮4000聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇"20戸荟提取物2)375蕺菜末500[0198:[0199:[0200:[0201:[0202:[0203:[0204:[0205:[0206:4011250024番泻苷钙3)甜味剂赋形剂流动化剂香料适量1)PEP-101(三洋化成工业)2)换算为原生药为750mg3)以番泻苷A和番泻苷B的总量计为14.4mg与本发明品1相同，本发明品5在症状的改善效果、效果的速效性、易饮性、味道、整体的平衡方面优异'[0207:[0208:[0209:[0210:[02":[0212:[0213:[0214:[0215:[0216:[0217:[0218:[0219:[0220:[0221:[0222:[0223:[0224:实施例6便秘治疗药的制造(6):按照下述的处方(1日份)，与实施例1同样地制造便秘治疗药(本发明品6)(处方)成分含量(mg)卵叶车前的种皮3000聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇"15芦荟提取物2)蕺菜末番泻苷钙3)甜味剂赋形剂流动化剂香料适量1)PEP-101(三洋化成工业)2)换算为原生药为600mg3)以番泻苷A和番泻苷B的总量计为14.4mg与本发明品1相同，本发明品6在症状的改善效果、效果的速效性、易饮性、味道、300500403027024整体的平衡方面优异'[0225:[0226:工业实用性本发明的便秘治疗药可以将滞留在肠内的废物(宿便)顺畅地排出，因此可以用于便秘的治疗和排毒c权利要求一种便秘治疗药，其特征在于，该便秘治疗药含有如下的成分(a)和(b)(a)卵叶车前的种皮、(b)下式(1)表示的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，HO-(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)c-H(1)式中，a+c为3～200，b为5～67。2.如权利要求l所述的便秘治疗药，其中，该便秘治疗药进一步含有选自由如下成分(c)(e)组成的组中的至少一种生药或其提取物，(c)芦荟、(d)蕺菜、(e)番泻。3.如权利要求1或2所述的便秘治疗药，其中，相对于成分(a)，以质量比计，该便秘治疗药含有0.0020.025的成分(b)。4.如权利要求1或2所述的便秘治疗药，其中，该便秘治疗药为颗粒剂。5.如权利要求3所述的便秘治疗药，其中，该便秘治疗药为颗粒剂。6.—种便秘治疗药的制造方法，其特征在于，将卵叶车前的种皮与下式(1)表示的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇混合，HO-(C2H40)a-(C3H60)b-(C2H40)C_H(1)式中，a+c为3200，b为567。全文摘要本发明提供一种便秘治疗药，其以卵叶车前的种皮作为有效成分，能够将滞留在肠内的废物(宿便)顺畅地排出。本发明的便秘治疗药的特征在于，其含有如下的成分(a)和(b)(a)卵叶车前的种皮；(b)下式(1)表示的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。式(1)中，a+c为3～200，b为5～67。HO-(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)c-H(1)文档编号A61P1/10GK101711802SQ20091017199公开日2010年5月26日申请日期2009年9月24日优先权日2008年9月30日发明者望月阳子,森阳子,横田昌之,神户英芳申请人:共荣制药工业株式会社;爱诗爱诗制药株式会社