专利名称：：一种头孢磺啶钠冻干粉、其制剂及制备方法
技术领域：
：本发明涉及头孢菌素类抗生素药物及制剂，更具体地说，涉及一种头孢磺啶钠冻干粉、其制剂及制备方法。
背景技术：
：头孢磺啶钠的化学名为(6R,7R)-3-[(4-氨基曱酰基吡啶-l-鎗-l-基)曱基]-8-氧代-7-[[(2R)-2-苯基-2-磺酸基乙酰]氨基]-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-曱酸钠，分子式为C22Hl9N4Na08S2，CASRN:52152-93-9，其结构式如下头孢磺啶钠由日本Takeda公司开发，是一个窄谱、半合成的第三代头孢类抗生素。临床专用于绿脓杆菌感染，其抗菌作用与庆大霉素、双去氧卡那霉素等氨基糖戒类抗生素几乎相同，且和它们无交叉耐药性；较羧千青霉素强16-32倍，较磺卡青霉素约强10倍。1980年最早在瑞士上市，之后在世界多个国家(包括英国、法国、德国等)上市，得到广泛的临床应用。作为对绿脓杆菌有一定专属性的抗生素，其临床疗效确切，耐受性较好，副作用小，对肾脏基本无毒，单独使用或者和其它药物联合使用在抗感染的临床治疗上占有很重要的地位。目前国内外有关头孢磺啶的工艺文献报道比较少。最早见于1974年，日本武田公司在/.Aferf.C77em."7《〃"，3"-""中的论述，其以D(-)-cx-磺苯乙酰氯为起始物，与7-ACA缩合后在异烟酰胺和过量KSCN存在下反应即得目标产物。但是此目标产物的纯化是通过柱层析后再结晶的方法得到，因柱层析在工业生产上成本过高，可行性4艮小；而结晶法虽然成本低廉，质量相对较好，但是在结晶过程中使用大量的有机溶剂，从而形成了环境污染威胁，并且或多或少的残留有机溶媒直接影响到产品的质量。
发明内容本发明人经多次的实验令人惊奇地发现了一种质量稳定、溶解性好的头孢磺啶钠冻干粉、制剂及其制备方法，成功地克服了现有技术中存在问题，较结晶法更具优势。本发明的目的是提供一种头孢磺啶钠冻干粉末。本发明的另一个目的是提供一种上述头孢磺啶钠冻干粉的制剂。本发明的另一个目的是提供上述头孢磺啶钠冻干粉或其制剂的制备方法。在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种头孢磺啶钠冻千粉，在制得头孢磺啶钠冻干粉末后零计时点，以无水物计算，头孢磺啶钠冻干粉中头孢磺啶钠的含量大于99.5重量％，优选地，大于99.6重量°/。；有关物质的含量小于0.5重量％,优选地，小于0.4重量％;按照中国药典2005年第二版附录药物稳定性试验指导原则的要求，在包装的条件下，同时于温度为4(TC、相对湿度为75%的条件下放置6个月，以无水物计算，头孢磺啶钠冻干粉中头孢磺咬钠的含量大于99.0重量％，优选地，大于99.1重量°/。；有关物质的含量小于1.0重量％，优选地，小于O.9重量％。在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种头孢磺啶钠冻干粉，在制得头孢磺啶钠冻干粉后零计时点，以无水物计算，头孢磺啶钠冻干粉中头孢磺啶钠的含量大于99.5重量％，有关物质的含量小于0.5重量°/。；按照中国药典2005年第二版附录药物稳定性试验指导原则的要求，在包装的条件下，同时于温度为4(TC、相对湿度为75%的条件下放置6个月，以无水物计算，头孢磺。定钠冻干粉中头孢磺啶钠的含量大于99.0重量％;有关物质的含量小于1.0重量°/。。在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种头孢磺啶钠冻干粉，在制得头孢磺啶钠冻干粉后零计时点，以无水物计算，头孢磺啶钠冻干粉中头孢磺啶钠的含量大于99.6重量°/;有关物质的含量小于0.4%;按照中国药典2005年第二版附录药物稳定性试验指导原则的要求，在包装的条件下，同时于温度为4(TC、相对湿度为75%的条件下放置6个月，以无水物计算，头孢磺啶钠冻干粉中头孢磺啶钠的含量大于99.1重量％;有关物质的含量小于0.9重量％。在本发明所提供的上述头孢磺啶钠冻干粉中，该粉末是无定形的，优选地，其进一步地包括如下特征的X粉末衍射(图3)和红外衍射(图4):另一方面，本发明提供了一种药物制剂，每个制剂单位装有上述的头孢磺啶钠冻干粉，优选地O.5至5g,更优选地0.5g和1.0g。另一方面，本发明提供了一种上述头孢磺啶钠冻干粉的制备方法，包括如下步骤(1)在01(TC条件下，将头孢磺啶钠粗品用注射用水搅拌溶解；(2)加入药用活性炭脱色，过滤；(3)将滤液冷却至-60°C-10。C使之固化，然后在高真空下，緩慢分P介段升温至0~60°C，使水分升华和解吸附，同时严格控制冻干曲线，最终得到冻干法制备的头孢磺啶钠粉末。本冻干方法无论是大盘冻干还是小瓶冻干，都可以实施。在本发明的制备方法中，任选地，步骤(1)为将碳酸钠或碳酸氢钠溶于水中，搅拌下，分次加入与上述的碳酸钠或碳酸氢钠约等摩尔的头孢磺啶酸，控制PH为3.3-4.8，温度为0~IO'C，优选地，0~5°C。本发明的优选的制备方法是(1)于(TC~l(TC条件下，向反应瓶中投入纯化过的头孢磺啶钠粗品，以注射用水搅拌溶解；(2)加入活性炭脱色10~40分钟，过滤，用水洗涤；(3)将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-60。C-1(TC使之固化，启动冻干机，于10毫巴真空度下緩慢升温，维持冻干后再緩慢升温。緩慢升温2-10小时至(TC~l(TC,维持此温度冻干1~5小时再緩慢升温2~4小时至30°C~60°C，维持30°C~6(TC继续真空干燥4~6小时。在优选的制备方法中，本发明可以将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，緩慢冷却至-20。C-30XM吏之初步固化，再迅速冷却至-45。C~-60°C使之完全固化。启动冻干机，于10毫巴真空度下緩慢升温4-8小时至-10°C~-20。C,维持-1(TC~-20。C冻干3~5小时再緩慢升温3~8小时至25°C6(TC继续干燥1~6小时。在前述的制备方法中，以重量计，头孢磺咬钠与注射用水的用量之比为1:1~1:10,优选1:2~1:5。在前述的制备方法中，以重量计，头孢磺啶钠与药用活性炭的用量之比为1:0.01~1:0.1，优选1:0.01~1:0.05。在前述的制备方法中，活性炭脱色的时间为10-40分钟，优选20-35分钟，最优选25分钟。本发明优选的头孢磺啶钠冻干粉制备方法为(1)(TC~l(TC条件下，将头孢磺啶钠粗品以注射用水溶解；(2)加入药用活性炭脱色25分钟，过滤，用水洗涤；(3)将滤液和洗液混合后放入冻千机料盘中，迅速冷却至-42。C使之固化，启动冻干机，于10毫巴真空度下緩慢升温，维持冻干后再缓慢升温，緩慢升温6小时至l(TC，维持此温度冻干3.5小时再緩慢升温2.5小时至38。C，维持38。C继续真空干燥5小时。上述头孢磺啶钠冻干制备方法同样适用于小瓶冻干，具体的操作方法为按处方量称取非无菌的头孢磺啶钠，0'C-10。C条件下以注射用水溶解，活性炭脱色25分钟，无菌过滤，后将滤液分装于西林瓶中，加塞，迅速冷却至-42。C使之固化，启动冻千机，于IO毫巴真空度下緩慢升温，维持冻干后再緩慢升温。緩慢升温6小时至l(TC,维持此温度冻干3.5小时再緩慢升温2.5小时至38°C,维持38。C继续真空干燥5小时，压塞、轧盖即得。本发明所述的头孢磺啶钠大盘冻干粉末可直接用于无菌分装，具体的操作方法为称取一定量的头孢磺咬钠无菌冻干粉，按照图l头孢磺啶钠无菌冻千粉分装工艺流程图所示的操作，分别以0.5g或1.Og/瓶将其分装于西林瓶内。本发明所制得的头孢磺啶钠冻干品在稳定性方面较结晶法得到的产品大大提高，对本发明的冻干产品做稳定性试验，详见实施例9，从该实验分析，其稳定性较高，在常温下放置30个月，经检测各项指标均无明显变化。本发明所制得得头孢磺啶钠冻干粉在溶解速率上较结晶法得到的产品大大提高，对本发明得冻干产品以及结晶法所得产品做溶解速率试验，详见实施例IO，从该试验分析，其溶解速率仅为10.8s，而结晶法所得头孢石黄咬钠的溶解速率是12.6s。本发明的优点是(l)收率高，平均收率可达到97%以上；(2)由于头孢磺啶钠粗品已经纯化，因此最终产品的质量同样得到保证，并且冻干过程仅以水为溶剂，基本上无有机溶J;某残留，对环境不够成任何威胁；(3)采用冻干法制备的头孢磺啶钠溶解速度快，药品质量稳定，运输、储存方便。图1为头孢磺啶钠无菌冻干分装的工艺流程图。图2为头孢磺咬钠冻千曲线。图3为头孢磺啶钠冻干粉的X-射线粉末衍射图。图4为头孢磺啶钠冻干粉红外衍射图。具体实施例方式通过以下具体实施例进一步描述本发明头孢磺夂钠冻干粉及其制备方法，但并不受以下实施例的限制。实施例1将1000ml注射用水加入到2000ml反应瓶中，预冷至0~IO'C,再准确称取500g纯化过的头孢磺啶钠粗品于反应瓶中，搅拌溶解，当粗品溶解澄清时，加入5g活性炭脱色35分钟，过滤，所得滤液转移到冻干盘中，迅速冷却至-45'C使之固化，启动冻干机，于10毫巴真空度下緩慢升温6小时至l(TC，维持此温度冻干3.5小时再緩慢升温2.5小时至38°C,维持38。C继续真空干燥5小时，得头孢磺咬钠冻干粉末485.5g。m.p.为180°C(分解)实施例2准确称取500g纯化过的头孢磺啶钠粗品于2000ml反应瓶中，0~l(TC条件下，用1000ml注射用水搅拌溶解，加入7.5g活性炭脱色30分钟，过滤，所得滤液转移到冻干盘中，迅速冷却至-60。C使之固化，启动冻干机，于10毫巴真空度下緩慢升温10小时至(TC，维持此温度冻干3小时，再緩慢升温4小时至48°C,维持48。C继续真空干燥5小时，得头孢磺啶钠冻干粉末485.2g。实施例3准确称取500g纯化过的头孢石黄，定钠粗品于2000ml反应瓶中，0~10°C条件下，以1500ml注射用水搅拌溶解，加入10g活性炭脱色25分钟，过滤，所得滤液转移到冻干盘中，迅速冷却至-3(TC使之固化，启动冻干机，于10毫巴真空度下緩慢升温升温5小时至0'C,维持此温度冻干3小时，再緩慢升温4小时至4rc，维持4rc继续真空千燥5小时，得头孢磺夂钠冻干粉末486.8g。实施例4准确称取500g纯化过的头孢磺咬钠粗品于1000ml反应瓶中，0~10°C条件下，以500ml注射用水搅拌溶解，加入5g活性炭脱色30分钟，过滤，所得滤液转移到冻干盘中，緩慢冷却至-30。C使之固化，再迅速冷却至-6(TC使之完全固化。启动冻千机，于10毫巴真空度下緩慢升温6小时至-l(TC,维持-l(TC冻干3小时再緩慢升温6小时至4(TC，干燥3小时得头孢磺咬钠冻干粉末485.6g。实施例5准确称取500g纯化过的头孢s黄，定钠4且品于2000ml反应并瓦中，0~l(TC条件下以900ml注射用水搅拌溶解，加入5g活性炭脱色25分钟，过滤，所得滤液转移到冻干盘中，緩慢冷却至-2(TC使之固化，再迅速冷却至-45。C使之完全固化。启动冻千机，于10毫巴真空度下緩慢升温5.5小时至-2(TC,维持-2(TC冻干4小时再緩慢升温5小时至4(TC，干燥3小时得头孢-黄咬钠冻干4分末486.lg。实施例6准确称取500g头孢磺啶钠粗品于3000tnl反应瓶中，0~l(TC条件下以1800ml注射用水搅拌溶解，加入6g活性炭脱色25分钟，过滤，将所得滤液与洗液转移到冻干盘中，缓慢冷却至-3(TC使之固化，启动冻干机，于10毫巴真空度下緩慢升温，维持冻干后再緩慢升温。緩慢升温5小时至-IO'C，维持此温度冻干4.5小时再緩慢升温4小时至42°C,维持42。C继续真空干燥6小时，得头孢磺啶钠冻干粉末486.0g。实施例7按处方量称取头孢磺啶钠，适量注射用水溶解，活性炭脱色25分钟，无菌过滤，后将滤液分装于西林瓶中，加塞，迅速冷却至-42。C使之固化，启动冻干机，于10毫巴真空度下緩慢升温，维持冻干后再緩慢升温。緩慢升温6小时至l(TC,维持此温度冻干3.5小时再緩慢升温2.5小时至38°C,维持38。C继续真空干燥5小时，压塞、轧盖即得。实施例8将157.7g碳酸氢钠加入到4L注射用水中，搅拌溶解，控制温度在0~5'C，分次加入头孢磺啶酸lkg，搅拌溶解，控制PH为3.3-4.8，加入活性炭25g,脱色30分钟，过滤，将所得滤液直接转移到冻干盘中，迅速冷却至-45。C使之固化，启动冻干机，于10毫巴真空度下緩慢升温6小时至l(TC，维持此温度冻干3.5小时再緩慢升温2.5小时至38°C,维持38°C继续真空干燥5小时，得头孢磺啶钠冻干粉末972.30kg。实施例9将99.5g碳酸钠加入到4L注射用水中，搅拌溶解，控制温度在0~5°C,分次加入头孢磺啶酸lkg,搅拌溶解，控制PH为3.3-4.8，加入活性炭25g，脱色30分钟，过滤，将所得滤液直接转移到冻干盘中，迅速冷却至-6(TC使之固化，启动冻干机，于10毫巴真空度下緩慢升温10小时至(TC，维持此温度冻干3小时，再緩慢升温4小时至48°C,维持48。C继续真空干燥5小时，得头孢磺啶钠冻干粉末974.60g。实施例10在无菌操作室内，称取检验合格的无菌头孢磺啶钠1000g,按照附图1所示的操作方法将头孢磺啶钠分装成1.Og/瓶。头孢石黄咬钠(以干燥品计，头孢磺啶)_1000g_制成1000瓶实施例11本实验例是本发明产品的稳定性试验1、力口速试验按照中国药典2005年第二版附录药物稳定性试验指导原则的要求，将冻干法生产的头孢磺。定钠和结晶法(按文献US4245088的方法制得)得到的头孢磺啶钠，在相同的包装条件下，同时于温度为40°C、相对湿度为75%的条件下放置6个月，分别于O、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行测定，如表1和表2所示<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>不溶性微粒评价标准每5g样品中含10|jm以上的微粒不得过6000粒，含25|jm以上的微粒不得过600粒。实施例12本实施例是复溶性试验复溶性实验方法将冻干法和结晶法(按文献US4245088的方法制得)得到的头孢磺啶钠分别等质量取5瓶，以本发明的冻干工艺所制的冻干粉记为1号、2号、3号、4号、5号；以结晶法得到的头孢^黄啶钠记为6号、7号、8号、9号、10号，按临床用药的溶解方法，分别注入10ml注射用水，将其在漩涡混合器上震摇，以溶解完全澄明为指标，计算溶解速度(见表3)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>同时，对两种工艺制备的头孢磺啶钠粉末的其它参数进行了考察，见表4表4两种工艺生产的头孢磺啶钠粉末的其它参数<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>结果表明，在高温及光照条件下考察十天，冻干法得到的头孢磺啶钠比结晶法(按文献US4245088的方法制得)得到的头孢磺啶钠相比，冻干法得到的产品质量明显更好。权利要求1.一种头孢磺啶钠冻干粉，在制得头孢磺啶钠冻干粉后零计时点，以无水物计算，头孢磺啶钠冻干粉中头孢磺啶钠的含量大于99.5重量％，有关物质的含量小于0.5重量％；按照中国药典2005年第二版附录药物稳定性试验指导原则的要求，在包装的条件下，同时于温度为40℃、相对湿度为75％的条件下放置6个月，以无水物计算，头孢磺啶钠冻干粉中头孢磺啶钠的含量大于99.0重量％；有关物质的含量小于1.0重量％。2.根据权利要求1所述的冻干粉，在制得头孢磺啶钠冻干粉后零计时点，以无水物计算，头孢磺啶钠冻干粉中头孢磺啶钠的含量大于99.6重量％;有关物质的含量小于0.4%;按照中国药典2005年第二版附录药物稳定性试验指导原则的要求，在包装的条件下，同时于温度为40。C、相对湿度为75%的条件下放置6个月，以无水物计算，头孢磺啶钠冻干粉中头孢磺啶钠的含量大于99.1重量％;有关物质的含量小于0.9%。3.根据权利要求2所述的冻干粉，其X粉末衍射如图3所示，红外衍射如图4所示。4.一种包含权利要求1至3中任一权利要求所述冻干粉的制剂，每个制剂单位装有0.5至5g头孢磺啶钠冻干粉。5.根据权利要求4所述的制剂，其中，每个制剂单位装有0.5g或l.Og头孑包;黄口定钠。6.—种权利要求1至5中任一权利要求所述头孢磺啶钠冻干粉的制造方法，其包括如下步骤(1)(TC1(TC条件下，用注射用水将头孢磺啶钠搅拌溶解；或者，将碳酸钠或碳酸氩钠溶于水中，搅拌下，分次加入与上述的碳酸钠或碳酸氢钠约等摩尔的头孢磺啶酸，控制pH值为3.3-4.8，温度为0~l(TC,优选0~5°C;(2)加入药用活性炭脱色10~40分钟，过滤，用少量水洗涤；(3)将溶液冷却至-60。C-l(TC使之固化，然后在高真空条件下，緩慢分阶IS:升温至0~60°C，使水分升华和解吸附，同时严格控制冻干曲线，得冻干法制备的头孢磺啶钠粉末。7.根据权利要求书6所述的头孢磺啶钠冻干粉的制备方法，其中，所述步骤(3)采用大盘冻干或者小瓶冻干。8.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤(l)中，以重量计，头孢磺啶钠的投用量与注射用水的量之比为1:1~10，优选1:2~5。9.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤(l)中，以重量计，头孢磺啶钠的投用量与药用活性炭的量之比为1:0.01-0.1,优选1:0.01~0.05。10.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤(2)中脱色的时间为10-40分钟，优选20-35分钟，最优选25分钟。11.一种头孢磺啶钠冻干粉的制备方法，包括(1)向反应瓶中才殳入纯化过的头孢磺咬钠粗品，用注射用水溶解；(2)加入活性炭脱色10-40分钟，过滤，用水洗涤；(3)将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-60。C~-l(TC使之固化，启动冻千机，于10毫巴真空度下緩慢升温，维持冻干后再緩慢升温。12.根据权利要求书11所述的制备方法，其中，其特征在于启动冻干机，于10毫巴真空度下緩慢升温2~10小时至0°C~l(TC,维持0°C~l(TC冻干1~5小时再緩慢升温2-4小时至30°C~60°C,继续真空干燥46小时。13.根据权利要求书11所述的制备方法，其中，步骤(3)为将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，緩慢冷却至-20。C~-30°C使之初步固化，再迅速冷却至-45'C-60。C使之完全固化。14.根据权利要求书12所述的制备方法，其中，启动冻干机，于10毫巴真空度下緩慢升温4~8小时至-10。C--20°C,维持-10。C~-20"冻干3~5小时再緩慢升温3~8小时至25°C-60。C继续干燥1~6小时。15.—种头孢磺啶钠冻干粉的制备方法，包括如下步骤(1)在0°C~10。C条件下，将头孢磺啶钠粗品以适量注射用水溶解；(2)加入药用活性炭脱色25分钟，过滤，用水洗涤；(3)将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-42。C使之固化，启动冻干机，于10毫巴真空度下缓慢升温，维持冻干后再缓慢升温，緩慢升温6小时至10°C，维持此温度冻干3.5小时再緩慢升温2.5小时至38°C,维^持38。C继续真空干燥5小时。全文摘要本发明公开了一种头孢磺啶钠冻干粉，于温度为40℃、相对湿度为75％的条件下放置6个月，以无水物计算，头孢磺啶钠冻干粉中头孢磺啶钠的含量大于99.0重量％；有关物质的含量小于1.0重量％。此外，本发明还公开了上述冻干粉的制备方法，特别是涉及以水为溶剂，自-60℃至60℃使头孢磺啶钠冷冻干燥的方法。本发明提供的头孢磺啶钠冻干产品，工艺简单，有机残留溶媒少，药品质量稳定，运输或储藏方便。文档编号A61K9/19GK101642441SQ200910171830公开日2010年2月10日申请日期2009年8月31日优先权日2009年8月31日发明者周旭东,晨蒋,袁明华,郭子维申请人:重庆福安药业有限公司