专利名称：复方金凤喷雾剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种复方金凤喷雾剂以及喷雾剂的制备方法，属于中药制剂技术领域。
背景技术：
复方金凤搽剂是由鲜水金凤、红花、天然冰片、龙血竭、乳香、没药六位组成的复 方，以鲜水金凤为主药。水金凤为凤仙花科凤仙花属植物水金凤(impatiensnoli-tangere L.)，以根茎全草入药，夏季采收，具有活血调经、舒筋活洛之功效，用于月经不调、痛经；外 用科治跌打损伤、风湿疼痛等症。水金凤中主要含黄质类活性成分，有新黄质(neoxanthin) 和蒲公英黄质(taraxanthin)，叶黄素环氧化合物(lutewin印oxide)，蝴蝶梅黄质 (violaxanthin)，毛茛黄质(f lavoxanthin)菊黄质(chrysanthemaxanthin)禾口黄体咲卩南素 (luteoxanthin)等。 复方金凤搽剂制剂工艺中，水金凤药材为直接用乙醇浸泡提取，所得提取物有效 成分含量低、且其中含有大量的杂质脂溶性成分，如叶绿素、胶等，不利于液体药物制剂的 储存，在使用过程中更容易出现皮肤过敏反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效成分含量更高、皮肤过敏性更低、疗效更好的复 方金凤喷雾剂。 本发明中，对主药鲜水金凤，进行了提取制备工艺上的改进，得到的金凤提取物， 杂质少，有效成分含量更高。本发明的再一目的在于提供一种制备本发明复方金凤喷雾剂 的制备工艺。 本发明中，复方金凤喷雾剂是由原料药鲜水金凤、红花、冰片/天然冰片、龙血竭、 乳香、没药组成，还含有制药上可接受的赋形剂，如抛射剂。本发明中，各原料药组分的重量 配比为500-1000重量份的鲜水金凤，20-50重量份的红花，O. 5_2重量份的冰片，1_10重量 份的龙血竭，1-10重量份的乳香，1-10重量份的没药，优选为水金凤910重量份，红花34重 量份，冰片1重量份，龙血竭4重量份，乳香4重量份，没药4重量份。
本发明喷雾剂的制备工艺为 (1)鲜水金凤药材以乙醇浸泡，渗漉提取，提取液减压回收乙醇至无醇，浓縮液上 大孔吸附树脂柱，开始以低于25%的乙醇洗脱，弃此部分洗脱液，改用60% _80%的乙醇洗 脱，收集60% -80%的乙醇洗脱部分，减压浓縮，浓縮物加乙醇溶解，静置，过滤，取滤液，弃 不容物，备用； (2)红花以乙醇浸泡提取，过滤，取滤液，备用； (3)冰片、龙血竭、乳香、没药，各用乙醇溶解，过滤，取滤液，备用； (5)将上述各步所得滤液合并，搅匀，静置，过滤，弃不容物，取滤液，得抛射剂药
液；
(6)将所得抛射剂药液装入包装瓶中，在80-120kPa压力下加入抛射剂，即得复方 金凤喷雾剂。 本发明中，提取鲜水金凤和红花的乙醇为大于80%的乙醇水溶液；所用的大孔吸 附树脂优选AB-8型大孔吸附树脂。 本发明中，所用的抛射剂可以是三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷中的 任意一种。
具体实施例 以下从制备实施例来更具体地说明制备本发明喷雾剂的方法。
实施例1 水金凤(鲜)910g，红花34g，天然冰片lg，龙血竭4g，乳香4g，没药4g
取鲜水金凤，95%的乙醇浸泡48小时，渗漉提取，至渗漉液颜色变淡，收集合并渗 漉液，渗漉液减压浓縮至相对密度为1. 10，无醇味，浓縮液上已处理好的AB-8型大孔吸附 树脂，开始以20%的乙醇洗脱，至洗脱液颜色变淡，改用75%的乙醇洗脱，收集75%的乙醇 洗脱部分，75%的乙醇洗脱液减压浓縮至膏状，加95%的乙醇200mL，溶解，过滤，取滤液， 备用； 红花药材以10倍量90%乙醇浸泡48小时，过滤，滤渣压榨取汁，将压榨后的汁与 滤液合并，过滤弃渣，药液备用； 天然冰片、龙血竭各用10倍量95%的乙醇溶解，备用； 乳香、没药用10倍量95%乙醇浸泡24小时，过滤，取滤液，备用； 将上述各步中所得滤液合并，混匀，静置，过滤，取滤液，滤液分装入50个瓶中，预
冷，压盖，在100kPa压力下加入抛射剂二氯二氟甲烷，每瓶最终体积为20ml，即得。 实施例2 水金凤(鲜)1000g，红花50g，天然冰片2g，龙血竭10g，乳香10g，没药10g
取鲜水金凤，80%的乙醇浸泡48小时，渗漉提取，至渗漉液颜色变淡，收集合并渗 漉液，渗漉液减压浓縮至相对密度为1. IO，无醇味，浓縮液上已处理好的AB-8型大孔吸附 树脂，开始以15%的乙醇洗脱，至洗脱液颜色变淡，改用80%的乙醇洗脱，收集80%的乙醇 洗脱部分，80%的乙醇洗脱液减压浓縮至膏状，加95%的乙醇200mL，溶解，过滤，取滤液， 备用； 红花药材以10倍量80%乙醇浸泡48小时，过滤，滤渣压榨取汁，将压榨后的汁与 滤液合并，过滤弃渣，药液备用； 天然冰片、龙血竭各用10倍量95%的乙醇溶解，备用； 乳香、没药用10倍量95%乙醇浸泡24小时，过滤，取滤液，备用； 将上述各步中所得滤液合并，混匀，静置，过滤，取滤液，滤液分装入50个瓶中，预
冷，压盖，在100kPa压力下加入抛射剂三氯一氟甲烷，每瓶最终体积为20ml，即得。 实施例3 水金凤(鲜)500g，红花20g，天然冰片0. 5g，龙血竭lg，乳香lg，没药lg 取鲜水金凤，80%的乙醇浸泡48小时，渗漉提取，至渗漉液颜色变淡，收集合并渗
漉液，渗漉液减压浓縮至相对密度为1. 10，无醇味，浓縮液上已处理好的AB-8型大孔吸附
4树脂，开始以25 %的乙醇洗脱，至洗脱液颜色变淡，改用60 %的乙醇洗脱，收集60 %的乙醇洗脱部分，60%的乙醇洗脱液减压浓縮至膏状，加95%的乙醇200mL，溶解，过滤，取滤液，备用； 红花药材以10倍量85%乙醇浸泡48小时，过滤，滤渣压榨取汁，将压榨后的汁与滤液合并，过滤弃渣，药液备用； 天然冰片、龙血竭各用10倍量95%的乙醇溶解，备用； 乳香、没药用10倍量95%乙醇浸泡24小时，过滤，取滤液，备用； 将上述各步中所得滤液合并，混匀，静置，过滤，取滤液，滤液分装入50个瓶中，预
冷，压盖，在100kPa压力下加入抛射剂二氯四氟乙烷，每瓶最终体积为20ml，即得。 以下从药理实施例莱说明本发明的有益效果 下列药理实施例中，所用的复方金凤喷雾剂均为由实施例1的方案制备而得的喷雾剂，对照药复方水金凤搽剂为按照部颁药典标准制备。 —、急性皮肤剌激性试验选用健康大白兔4只，试验前24小时将动物背部脊柱两侧毛剪掉，剪毛时不可损伤表皮，去毛范围左右各约2cmX3cm。试验时，取本发明复方金凤喷雾剂和对照药复方金凤搽剂，分别喷于无毛皮肤无毛部位，然后用二层纱布(2. 5cmX2. 5cm)和一层硫酸纸覆盖，再用无剌激性胶布封闭、固定4h，左侧脱毛区为对照，观察受试侧皮肤反应。皮肤剌激性评分表见表1
表l皮肤剌激反应评分表
刺激反应分值
红斑
无红斑0
勉强可见1
中度红斑2
严重红斑3
紫红色红斑并有焦痂形成4
水肿
无水肿0
勉强可见1
皮肤隆起轮廓清晰2
水肿隆起约lmm并范围扩大4
总分8 每只动物按表2进行剌激反应评分，计算出平均值，按表2进行剌激强度评价。
表2皮肤剌激强度评价
强度_分值
无刺激性 O-0.49 轻度剌激性 0.5-2.99
中度刺激性 3-5.99
强剌激性 6-8 试验结果 结果表明复方金凤喷雾剂在动物受试部位皮肤未出现红斑、水肿，24h、48h、72h平均最高积分均值均小于0. 40，本发明喷雾剂对家兔急性皮肤剌激性为无剌激性；而复方金凤搽剂在受试部位可见少量红斑出现，但无水肿，24h、48h、72h平均积分值位于0. 66至
50. 92之间，具有轻度剌激性。
二、镇痛作用 小鼠40只，随机分为4组，受试药组用金凤搽剂和金凤喷雾剂用于腹部，金凤搽剂涂抹于腹部l此，2ml ;金凤喷雾剂分别喷于腹部1次(低剂量组)，2次(高剂量组，用药时间间隔l小时)；空白对照组喷不含有效成分的喷雾剂。末次给药后15min，各鼠腹腔注射0. 6%醋酸0. 2ml，观察10min内产生牛蹄反应次数，药物镇痛百分率=(对照组平均扭体次数_给药组平均扭体次数)/对照组平均扭体次数，结果三给药组均有镇痛作用，其中高剂量组较对照组差异更为显著(P < 0. 01)，镇痛效果也强于金凤搽剂组，但二者差异不显著。结果见表3 表3金凤喷雾剂对醋酸致小鼠扭体反应的影响
组别给药剂量Cml)扭体次数镇痛百分率(％)
对照组—24.57± 11.52
金凤搽剂组2ml13.72±8.47*43.56
本发明低剂量组lml14.58 ±8.56*41.29
本发明高剂量组lmlX2次9.83 ±6.24"60.41 与对照组比较，*P < 0. 05， **P < 0. 01。
三、对佐剂性关节炎的治疗作用 动物SD大鼠，均为雄性，体重220-250g，购于沈阳药科大学试验动物中心。
试剂卡介苗(中国生物制品鉴定中心)、羊毛脂(沈阳普瑞兴精细化工有限公司)、液体石蜡(沈阳化工股份有限公司产品)。 佐剂的制备将液体石蜡和羊毛脂按2 : 1的比例于7(TC下供热充分混匀，高压灭菌，然后每ml加入卡介苗6mg充分研磨混合均匀，制成完全佐剂。 关节炎模型的建立每只大鼠右后足跖皮下注射上述佐剂O. lml，诱导关节炎的发生，每隔一天观察一次，直至关节炎完全形成，注射佐剂一侧足跖从第一天起持续肿胀4天，而后开始消肿，于第8天起再次持续肿胀，第16天达到高峰，尾部、耳部继发性反应于第12天起发生，主要表现为注射佐剂对侧(左后肢)足跖肿胀，尾部、耳部及前肢关节也不同程度肿胀，按下列标准给各组大鼠左后肢病变程度评分0分无红肿；1分小趾关节肿胀；2分趾关节和足跖肿胀；3分踝关节一下的足爪肿胀；4分包括踝关节在内的全部足爪肿胀。
分组及给药注射佐剂后第19天，关节炎大鼠继发性反应趋于稳定，全身病变也较明显。将上述大鼠随机分为4组，每组10只，第一组为空白对照组，喷不含活性药物的喷雾剂，第二组为复方金凤搽剂组(按部颁标准工艺制备)，第3、4组为本发明喷雾剂组(剂量为喷洒2ml和4ml)，每天一次，连续7天，于第7天测量左后足跖厚度，结果见表4。
表4复方金凤喷雾剂对佐剂性关节炎左后足肿胀的影响(x士s， n = 10)
组别剂量(ml) -左后足跖厚度mm 治疗前 治疗后
对照组 一 2.09 ±0.62 2.15 ±0.73
复方金凤搽剂组 4 2.14 ±0.75 1.62 ±0.46*
本发明低剂量组 2 2.10±0.65 1.55 ±0.54*
本发明高剂量组 4 2.15±0.76 1.11±0.32**# 与对照组相比*P < 0. 05， **P < 0. 01 ;与复方金凤搽剂组相比#P < 0. 05。
上表结果表明，复方金凤搽剂和复方金凤喷雾剂对佐剂性关节炎左后足肿胀有明显的改善作用，差异具有显著性好(P<0. 05)，其中本发明喷雾剂高剂量组差异更为显著(P<0.01);本发明高剂量组与复方金凤搽剂组相比，其改善作用明显强于搽剂组(P< 0. 05)。 四、活血化瘀作用 对小鼠"离经之血"血瘀斑分值的影响小鼠36只，体重26 30g，随机分为3组。将小鼠腹部脱毛2X2cm3，24小时后，于腹部脱毛区注射0. 05ml小鼠抗凝血液，形成隆起的圆形血丘，立即腹部用药，对照组喷洒2ml不含活性成分的基质液，金凤搽剂组涂敷2ml药液，本发明喷雾剂组喷洒2ml药液于腹部，给药频率均为每隔8小时给药一次，观察注射抗凝血后3h、12h、24h、48h、72h、96h瘀斑大小、严重程度。按瘀斑大小、严重程度评分，以各给
药平均分值与对照组进行统计学处理，其评分标准为无瘀斑0级；轻微可见瘀斑0. 5级；
轻度瘀斑1级；中度瘀斑2级；重度瘀斑3级；血丘明显、血瘀斑严重充血4级，结果表明，
金凤搽剂组和金凤喷雾剂组均能使血瘀斑明显减少，与同一时间内的对照组相比，差异均
有显著性(P < 0. 05， P < 0. 01， P < 0. OOl，但金凤搽剂组在给药后三小时祛瘀效果不显著)，金凤喷雾剂组与金凤搽剂组相比，其起效时间明显要较金凤搽剂组快，消肿祛瘀效果也更强。 表5消肿止痛液对小鼠血瘀斑分值的影响
组别瘀斑分值
3h12h24h 48h72h96h
对照组3.23 ±0.423.08 ±0.472.99 ±0.462.38 ±0.492.15±0.361.83 ±0.49
搽剂组3.00±0.392.56 ±0.49*2.23 ±0.42* 1.65 ±0.47**1.39±0.41**0.99 ±0.44**
喷雾剂组2.85 ±0.36*2.21 ±0.37**1.49土0.41本"0.83 ±0.28*"0.62 ±0.25***0.42 ±0.26"* 与对照组相比，*P < 0. 05， **P < 0. 01， ***P < 0. 001
权利要求
一种复方金凤喷雾剂，其原料药的重量比为500-1000重量份的鲜水金凤，20-50重量份的红花，0.5-2重量份的冰片，1-10重量份的龙血竭，1-10重量份的乳香，1-10重量份的没药，其特征是所述的复方金凤喷雾剂是通过如下方式制备的(1)鲜水金凤药材以乙醇浸泡，渗漉提取，提取液减压回收乙醇至无醇，浓缩液上大孔吸附树脂柱，开始以低于25％的乙醇洗脱，弃此部分洗脱液，改用60％-80％的乙醇洗脱，收集60％-80％的乙醇洗脱部分，减压浓缩，浓缩物加乙醇溶解，静置，过滤，取滤液，弃不容物，备用；(2)红花以乙醇浸泡提取，过滤，取滤液，备用；(3)冰片、龙血竭、乳香、没药，各乙醇溶解，过滤，取滤液，备用；(5)将上述各步所得滤液合并，搅匀，静置，过滤，弃不容物，取滤液，得抛射剂药液；(6)将所得抛射剂药液装入包装瓶中，在80-120kPa压力下加入抛射剂，即得复方金凤喷雾剂
2. 根据权利要求1所述的复方金凤喷雾剂，其特征在于原料药重量配比为鲜水金凤 910重量份，红花34重量份，冰片1重量份，龙血竭4重量份，乳香4重量份，没药4重量份。
3. 根据权利要求1所述的复方金凤喷雾剂，其特征在于提取鲜水金凤和红花的乙醇为 大于80%的乙醇水溶液。
4. 根据权利要求l所述的复方金凤喷雾剂，其特征是所用的大孔吸附树脂为AB-8型大 孔吸附树脂。
5. 根据权利要求1所述的复方金凤喷雾剂，其特征是所述的抛射剂为三氯一氟甲烷、 二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷中的任意一种。
全文摘要
本发明涉及复方金凤喷雾剂，由原料药鲜水金凤、红花、冰片、龙血竭、乳香和没药及抛射剂制成，与复方金凤搽剂相比，本发明复方金凤喷雾剂杂质相对更少，有效成分含量更高，对皮肤无刺激性，其消肿镇痛、活血效果更佳。
文档编号A61K9/12GK101693073SQ20091018787
公开日2010年4月14日 申请日期2009年10月15日 优先权日2009年10月15日
发明者关屹, 闫冬 申请人:沈阳亿灵医药科技有限公司;关屹;