专利名称：具有提高的药物动力学性能和药效学性能的依托咪酯类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有提高的药物动力学性能和药效学性能的依托咪酯类似物及其作 为麻醉剂的用途。
背景技术：
仅在美国，每年给予近三千万支全身麻醉剂。所有全身麻醉剂在需要产生麻醉作 用的浓度都产生潜在的严重副作用，有时产生致命性的副作用。特别值得关注的是对于心 血管功能和呼吸功能的抑制作用(expression)，该抑制作用可能危及生命，尤其是对于老 年患者、病患和外伤患者。几乎所有的全身麻醉剂都引起这些有害的副作用，从而解释了 为什么在任何类别的治疗药物中，麻醉剂具有最低的治疗指数(LD5tZED5tl)。因此，开发更安 全、具有更少副作用的麻醉剂具有很高的价值。依托咪酯(3-(1_苯基乙基)咪唑-4-羧酸乙酯)是一种基于咪唑的速效静脉注 射镇静催眠药，这种药可用以诱导并保持全身麻醉或清醒性镇静(conscious sedation) 0 它以两种对映异构体形式存在；然而，所述的(R)-对映异构体是比(S)-对映异构体强效约 十倍的麻醉剂。所述(R)-对映异构体是临床使用的对映异构体(参见结构1，如下)。在 水溶液的游离浓度(free-aqueous concentration)为约2 μ M时，(R)-对应异构体诱导了 蝌蚪翻正反射的消失(Husain，S. S.等，J Med Chem, 46 1257-1265 (2003))以及人反应性 的消失(Arden, J. R.等，Anesthesiology, 65 19-27 (1986))。
权利要求
1. 一种如式(I)的化合物、所述化合物的药学上可接受的盐、所述化合物的立体异构 体混合物及所述化合物的对映异构体，
2.权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物以纯对映异构体的形式存在。
3.权利要求2所述的化合物，其中，所述对映异构体是R对映异构体。
4.权利要求1所述的化合物，其中，R2、T、Li和L2中的至少一个进一步被一个或多个吸 电子基团取代。
5.权利要求4所述的化合物，其中，所述吸电子基团是卤素。
6.权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物包含两个或多个酯基。
7.权利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) OL2C (0) 0T, R2是CH3, η是0，L1是键，L2 是CH2CH2，并且T是CH3。
8.权利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) OL2C (0) 0Τ, R2是CH3, η是0，L1是键，L2 是 CH2 (CH2) 4CH2 ？并且 T 是 CH2CH2CH2CH30
9.权利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) OL2C (0) 0Τ, R2是CH3, η是0，L1是键，L2 是 CH2CH2O (CH2) 3，并且 T 是 CH2CH2OCH3。
10.权利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) OL2C (0) 0Τ, R2是CH3,每个R3独立地为 卤素，η是1-5，L1是键，L2是CH2CH2,并且T是CH3。
11.权利要求10的化合物，其中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT,R2是CH3，每个R3是氟，η是 1-5，L1 是键，L2 是 CH2CH2,并且 T 是 CH3。
12.权利要求10所述的化合物，其中，R1是L1C(O)OL2C(O)OT,R2是CH3，每个R3是氟，η 是3，L1是键，L2是CH2CH2,并且T是CH30
13.权利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(O) 0T, R2是CH3, R3是CH2CH2C (0) OCH3, η 是LL1是键，并且T是CH2CH3。
14.权利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) OL2C (0) 0Τ, R2是CH3, R3是CH2CH2C (0) OCH3, η 是 1，L1 是键，L2 是 CH2CH2,并且 T 是 CH3。
15.权利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(0) 0T, R2是CH2CH2C (0) OCH3, η是0，L1是 键，并且T是CH2CH3。
16.权利要求1所述的化合物，其中，R1是L1C(O)OT,R2是CH3, η是0，L1是CH2CH2,并 且 T 是 CH2CH3。
17.一种包含药学上有效量的式(I)化合物、所述化合物的药学上可接受的盐、所述化 合物的立体异构体混合物和所述化合物的对映异构体以及药学上可接受的载体的药物组 合物，
18.一种为哺乳动物提供麻醉作用的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给予如权利 要求1所述的式(I)的化合物。
19.一种为哺乳动物提供麻醉作用的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给予如权利 要求17所述的药物组合物。
20.权利要求18所述的方法，其中，所述组合物包括式(I)的化合物，其中，R1是L1C(O) OL2C(O) 0Τ, R2 是 CH3, η 是 0，L1 是键，L2 是 CH2CH2,并且 T 是 CH3。
21.权利要求18所述的方法，其中，所述给予包括给予0.01-100mg/kg的所述式(I)的 化合物。
22.权利要求18所述的方法，其中，所述给予包括注射单次有效剂量的所述式(I)的化合物。
23.权利要求18所述的方法，其中，所述给予包括连续输注有效剂量的所述式(I)的化 合物。
24.权利要求18所述的方法，其中，所述的方法进一步包括给予所述哺乳动物有效量 的治疗剂，所述治疗剂选自镇痛剂、麻痹剂以及另一种镇静催眠剂。
25.权利要求1-17任一项所述的化合物在为哺乳动物提供麻醉作用方面的用途。
全文摘要
本发明针对如式(I)的化合物，其中，R1是L1C(O)OT或L1C(O)OL2C(O)OT；R2是取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，或R1；n是0-5的整数；每个R3独立地为卤素或R2；L1和L2各自独立地为键，取代或未取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基；T是H，取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，硝基苯酚，或环丙基。本发明还针对包含如式(I)的化合物及药学上可接受的载体的药物组合物，以及通过给予这种药物组合物在哺乳动物体内提供麻醉作用的方法。
文档编号A61P23/00GK102046607SQ200980119956
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月31日 优先权日2008年3月31日
发明者基思·W·米勒, 斯图尔特·A·福曼, 约瑟夫·F·科藤, 赛德·肖卡特·侯赛因, 道格拉斯·E·雷恩斯 申请人:通用医疗公司