专利名称：吸入器的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种根据权利要求1的前序部分的吸入器，及具有用于已雾化药物制 剂的中间储存的腔室的附加装置的用途。本发明特别涉及所谓的软雾式吸入器(soft mist inhaler，SMI)，即仅生成相对 缓慢地扩散喷雾(气雾剂)的吸入器类型。用于本发明的目的的此类型吸入器特别为其中 气雾剂以小于2m/s、优选小于1. 5m/s且最优选小于lm/s的速度喷出的吸入器(在各情况 下均在距离配药喷嘴10厘米处测得)。
背景技术：
本发明的出发点为主要在WO 91/14468A1中，尤其在WO 97/12687A1 (图6a、6b) 中所述的吸入器。己知的吸入器包括制剂作为用于待雾化的药物制剂的储存器的可插入刚 性容器，其具有包含该药物制剂的内袋；及压力产生方式，其具有用于输送及雾化该药物制 剂的驱动弹簧。雾化在不采用推进剂气体的情况执行，即通过驱动弹簧的弹力执行。此吸 入器在本发明意义上为SMI。吸入器及SMI的问题大体上是药物制剂的雾化的触发与吸入必须协调一致。这对 于个别使用者而言可能会有困难。特别的，已发现此协调对于儿童而言尤其困难。研究已 显示由不熟练的使用者(或例如儿童)生成气雾剂时，经常无法最佳吸入。WO 2004/091704A1公开了附加装置，其用于腔室中己雾化药物制剂的中间储存。 该附加装置用于所谓的定量吸入器(MDI)中。该MDI包括加压容器，该加压容器含有待雾 化的药物制剂及推进剂气体。在启动时，药物制剂通过推进剂气体以相当高压、相应高速及 高质量流喷出。因此，喷出极为短暂，特别的，持续少于0.4s，通常约0. 1 至0.36s。由于 吸入的吸气过程通常持续相当久，因此短时喷出是不利于吸入的。MDI通常以大于2m/s甚 至经常超过8m/s的相当高的速度输送气雾剂，这还不利于将气雾剂吸入肺中，因为在高速 的直接吸入期间，气雾剂中的颗粒(液滴)大部分沉积在使用者的咽喉壁上。已知的附加装置提供用于MDI并用以减慢气雾剂，特别是通过加长流径。鉴于此 原因，此类型的附加装置还已知为间隔件。此外，该附加装置用于已生成的气雾剂的中间储 存，使得使用者有充裕的时间吸入该气雾剂。
发明内容
本发明的目的为提供吸入器，最优选SMI，及具有用于已雾化药物制剂的中间储存 的腔室的附加装置的用途，由此可简化甚至以低速输送的气雾剂的吸入，和/或防止或至 少最小化吸入器的吸进及操作的协调过程中发生的问题。上述目的通过根据权利要求1的吸入器或根据权利要求12的吸入器的用途予以 实现。有利的实施方式为从属权利要求的主题。本发明基于组合携带式喷雾器或SMI与附加装置的构思，该携带式喷雾器为用于 药物制剂的无推进剂式喷雾化喷雾器，该附加装置具有用于生成的气雾剂的中间储存的腔室，该腔室配置在该吸入器的输送喷嘴的下游。已发现由于该附加装置，即使在产生将在相对较长时间内、优选大于ls，和/或以 相对低速、优选为小于2m/s、最优选为小于1. 5m/s (在距离输送喷嘴10厘米处所测)被吸 入的气雾剂的吸入器中，可预料不到地实现改良的活性物质的吸入，尤其对于儿童或其它 在协调中有困难的人们而言。协调吸入器的启动、即气雾剂的产生与吸气因此变得显著更 简单。气雾剂由该吸入器产生，并喷进该附加装置的腔室中。然后使用者可通过尽可能深 地吸气而吸入该气雾剂，无需任何被迫的协调或同步。提出的解决方案允许活性物质更好的确定吸入，且活性物质的含量，归根结底，平 均更高和/或波动更少，所述活性物质被沉积于肺中。此允许改良儿童的治疗，和/或扩展 其它药物制剂的适应或用途。因此，归根结底，其促进无推进剂式吸入器或SMI的更广泛使用。优选地，该附加装置具有阀，以便防止使用者呼出到该吸入器或腔室内，即防止空 气自该附加装置的输送侧流回腔室中。
本发明另外的优点、特征、属性及方面根据将可见于权利要求及下文对根据附图 的优选实施方式的描述，其中图1为吸入器在松弛状态下的示意性剖面；图2为吸入器在压紧状态下相对于图1旋转90°的示意性剖面；图3为对应于图1的连接有附加装置的吸入器的示意性剖面；图4为喷雾器及具有不同附件的附加装置的示意性分解图；及图5为测试结果的示意图。
具体实施例方式在图中，相同的参考数字用于实现了对应或可比较的属性及优点的相同或类似的 部分，即使未重复有关的描述。图1及图2以示意图显示在松弛状态(imtensioned state)下(图1)及压紧状 态(tensioned state)下(图幻，用于药物制剂2的无推进剂式喷雾化(propellant free nebulisation)的携带式吸入器1。图1及图2显示具有保存该药物制剂2的容器3的吸 入器1。在优选为液体的该药物制剂2的喷雾化期间，形成可被使用者或者患者(未显示) 吸进或吸入的可呼吸的气雾剂14(图1)。通常地，每天至少进行一次吸入，但特殊的每天几 次，优选以指定的时间间隔，更特别的取决于患者罹患的疾病而定。该吸入器1包括保存该药物制剂2的优选可插入和可选的更换的容器3。该容器 3因此形成用于待雾化药物制剂2的贮器。优选地，该容器3含有足够量的药物制剂2或 活性物质，用于该药物制剂2的几次剂量，即允许多次喷雾化或使用。在WO 96/06011A1中 公开的典型的容器3保持大约2ml至IOml的量。关于该容器3的优选结构，另外参考WO 00/49988A2。该容器3优选为基本圆筒形或药筒形(cartridge)，且在该吸入器1开启后，可自下插入该吸入器1中，并可选可更换的。其优选具有刚性结构，该药物制剂2特别包含在该 容器3的折叠式袋4中。该吸入器1还包括输送装置，尤其是压力生成器5，用于输送及喷雾化该药物制剂 2，特别在各情况下以预定且可选的可调整的剂量。该吸入器1或压力生成器5特别包括用于容器3及相关的驱动弹簧7的保持器6， 该驱动弹簧7仅部分显示，其优选具有可手动操作以释放其的相关锁闭元件8 ；输送元件， 优选以毛细管形式的输送管9，其具有可选的的阀，特别是止回阀10;压力腔室11和/或输 送喷嘴12，尤其在接口件13的区域中。该容器3通过该保持器6固定在该吸入器1中，尤其通过夹紧或锁闭方式，使得该 输送管9突出进入该容器3中。该保持器6可经构造使得该容器3可更换。在图中，当驱动弹簧7轴向压紧时，具有该容器3的该保持器6及该输送管9向下 运动，且该药物制剂2-或更准确地为下次剂量-经过该止回阀10自该容器3中被吸出，进 入该压力生成器5的该压力腔室11中。在启动该锁闭元件8后，随后的张力释放期间，该压力腔室11中的该药物制剂2 通过释放该驱动弹簧7上的张力，将该输送管9向上移动，并关闭该止回阀10而处于压力 下，使得此输送管9现在作为加压杆。如图1及图3所示，此压力经过该输送喷嘴12排出 该药物制剂2，其中该药物制剂2经喷雾化成为优选地可呼吸的气雾剂14。使用者或患者(未显示)可吸入该气雾剂14，同时优选空气供给可经过至少一个 空气供给开口 15进入接口件13。在喷雾过程中，该容器3通过该驱动弹簧7返回其原始位置。因此，该容器3在压 紧过程中及在喷雾过程期间进行上升运动。该吸入器1特别包括第一壳体部分(上面部分)16及一个相对于此可旋转的内部 部分17 (图幻，该内部部分17具有上部17a及下部17b (图1)，而尤其是手动可操作或可 旋转的第二壳体部分(下面部分)18，其优选地通过安全闭合或保持元件19可释放地连接， 特别地推在该内部部分17上。特别的，该安全闭合或保持元件19经构造使得防止该吸入 器1的意外开启或该第二壳体部分18的移除。特别的，为了释放该第二壳体部分18，该保 持元件19必须抗拒弹簧力被压入。为了插入和/或更换该容器3，该第二壳体部分18可 与该吸入器1分离。该第二壳体部分18优选地形成帽形的下部壳体部分和/或在该容器 3的下面自由端部分周围或上方接合。该第二壳体部分18可相对于该第一壳体部分16旋转，由此还旋转该内部部分17。 如此，该驱动弹簧7通过作用在该保持器6上的齿轮(未详细显示)在轴向上压紧。在压 紧期间，该容器3向下在轴向上移动，或该容器3的末端部分(进一步)移动至该第二壳体 部分18中或移向其端面，直到该容器3采取图2中所显示的末端位置。在此状态下，该驱 动弹簧7或吸入器1是夹紧且锁闭的。该吸入器1优选地具有用于强制地使该容器3通气的装置。当发生第一次压紧时，该容器3优选在其底部穿透或开启。特别的，配置于该壳体 部分18中的轴向作用弹簧20达到邻接于容器底部21，且当第一次接触时，穿刺元件22穿 透该容器3或特别的在底部提供的气密密封，以用于通气目的。因此，在此情况下通过该穿刺元件22形成用于强制通气的装置，其由该弹簧20保持或形成。然而，其它的设计方案也可行。应注意，在达到通气目的的穿透期间，只有该容器3的外壳开启。含有该药物制剂 2的袋4保持无恙。当该药物制剂2经过该输送管9自该袋4中移除时，该柔性袋4萎缩。 为了使压力平衡，周围的空气可经过通气或穿透开口流进该容器3中。为了使用该吸入器1，首先必须插入该容器3。这优选通过移除或拉出该第二壳体 部分18而完成。然后该容器3被轴向地插入或推入该内部部分17中。同时，该容器3在 头部开启或连接。这是通过输送元件，即该输送管9而完成，该输送管9穿透优选地设置在 该容器3的头部的密封，且然后经过该容器3的头部的隔膜而插入至该袋4的内部。因此， 产生该容器3，更准确地说为该容器3中的该袋4经过该输送管9与该压力生成器5或该压 力腔室11的流体连接。然后，该第二壳体部分18再次被推动。现在该吸入器1可首次压紧。在此阶段， 如上所述，该容器3然后在其底部通过该穿刺元件22穿透，即强制通气。在首次使用前，且在该容器3已被插入且流体连接后，该吸入器1优选被压紧及启 动数次。该所谓的引动(priming)将存在于该输送管9及该压力生成器5中的该药物制剂 2中的任何空气排出至该输送喷嘴12。然后该吸入器1准备好用于吸入。每次喷射或喷雾化过程输送的药物制剂2的量优选为大约10 μ 1至50 μ 1，更特别 的为大约10μ 1至20μ 1，最优选大约15 μ 1。为了实现高的弹簧压力，该驱动弹簧7优选地安装为偏置状态。在提出的该吸入 器1中，在喷雾过程期间，该药物制剂2的加压及输送，即优选地仅通过弹簧力，且更特别的 仅通过该驱动弹簧7而发生。该吸入器1优选地经构造使得该压力生成器5或该压力腔室11中该药物制剂2 的压力在输送期间达到5MPa至60MPa，特别为大约IOMPa至50MPa。特别优选，在该药物制 剂2的输送或喷雾化期间，在该输送喷嘴12或其喷嘴开口的压力达到大约5MPa至60MPa， 更特别的为大约IOMPa至30MPa。然后该药物制剂2被转换成为该气雾剂14，该气雾剂14 的液滴具有高达20 μ m,优选大约3 μ m至10 μ m的空气动力学直径。喷雾化动作或喷雾化 效果通过优选地拦截由该输送喷嘴12输送的喷流而完成或得到进一步帮助。该吸入器1优选经构造使得该气雾剂14以低速被输送，特别是以低于2m/s，最优 选大约1. 6m/s或更小的速度(每情况下均在距离该输送喷嘴1210厘米处测得)输送。因 此，该吸入器1优选形成SMI的形式。该低输送速度可通过拦截该药物制剂2的喷流获得 或得到帮助，该药物制剂2通过该输送喷嘴12和/或弹簧力的适当选择而输送。特别优选，该吸入器1的结构使得该气雾剂的产生持续至少0. 7s,更优选至少ls， 且特别为至少1. k。因此，喷雾化一次剂量或启动该吸入器1的时间为至少0. 7s，更优选 至少ls，更特别为超过l.k。如图3中的示意性截面图所示，该吸入器1具有附加装置23，该附加装置23具有 用于由该吸入器1产生的气雾剂14的中间储存的腔室对。该腔室M经配置或适配以配置在该输送喷嘴12的下游。该腔室M用以接收及 暂时存储由该吸入器1产生的该气雾剂14。优选地，该附加装置23或其腔室M在结构上为至少基本的圆筒形，伸长形或圆锥 形。室M具有大于该吸入器1的该接口件13的横截面和/或该腔室M 至少部分地向该附加装置23的输送端或自由端加宽。这确保该气雾剂14在最小可能的区 域上撞击该腔室M的壁。如此可最小化该腔室的壁上的该雾化药物制剂2的沉积或沉淀。该腔室M优选地具有大于0. 1升，特别为大于0. 2升，最优选大约0. 2升至0. 6 升的容积。特别的，该附加装置23或该腔室M的大小适配于该吸入器1，使得在该吸入器 1的启动产生的该气雾剂14可至少基本全部被该腔室M接收，而该气雾剂14或该雾化的 药物制剂2基本不沉积或沉淀在该腔室的内壁上。在所显示的该实施方式中的该附加装置23优选地包括壳体25，其特别的在结构 上为伸长形和/或圆筒形。该附加装置23或其壳体25在结构上优选为至少基本刚性。然而，为了最小化特 别是当不使用和/或用于运输目的时占用的空间，该附加装置23、该腔室M或该壳体25的 结构在理论上还为柔性的、可膨胀的和/或可伸缩的。该附加装置23或该壳体25优选地具有连接构件沈，该连接构件沈用于连接至该 吸入器1，尤其连接至该吸入器1的接口件13。优选地，该附加装置23或该连接构件沈可装配于该接口件13上，特别是通过夹 紧作用，和/或可自该吸入器1或接口件13再次释放。然而，视需要而定，该附加装置23 可以固定或不可移除的方式连接或可连接至该吸入器1。在所显示的实施方式中，该接口件13优选地具有至少一个空气供给开口 15。特别 优选地，如图3中所示，当该附加装置23已经连接，特别的在装配上时，至少一个空气供给 开口 15保持开启。例如，这可因该接口件13的对应的圆锥形设计及该连接构件沈的互补 式设计，由终止件(未显示)和/或其它设计特征而完成。优选地，该附加装置23不相对于该吸入器1可旋转。在该实施方式中，这通过将 该吸入器1的该接口件13设计成为具有非圆形但优选椭圆形外部轮廓来实现，因此该连接 构件26与该接口件13匹配。然而，其它设计方案也可行。该附加装置23或壳体25优选地包括输送构件27，该输送构件27用于输送该气雾 剂14。该输送构件27优选地配置在该腔室M或该壳体25的末端，该末端与该连接构件 26相对。特别优选地，该连接构件沈与该输送构件27与该壳体25 —体化形成。然而，其 它设计方案也可行。优选地，该腔室M或该壳体25在结构上至少部分或完全透明。特别的，这有助于清洗。该附加装置23优选地在输送端具有阀观，该阀观用以阻止空气流回至该腔室M 内。如此，可在使用者呼气时阻止气体流动至该腔室M中，这将迫使该气雾剂14经过例如 连接的接口件13及空气供给开口 15而排出。该阀观优选为止回阀。特别优选地，该阀28并入该连接构件27中。特别优选地，该阀28可与该附加装 置23或该壳体25分离，例如用于清洗目的。作为阀观的替换或附加，提出的该吸入器1还可在该接口件13和/或空气供给 口或多个空气供给开口 15的区域中具有阀装置(未显示)，用以阻止气体经过该接口件13流回该腔室M之外，或经过该空气供给开口 15流出。替换地或附加地，该附加装置23还可具有额外的阀装置(未显示)，例如在该连接 构件26与该接口件13之间，用以允许气体流入该腔室M中但阻止其流出。在此情况下， 空气供给开口 15可被完全省掉和/或由该附加装置M覆盖或闭合。如图3中示意性地显示，替换地或附加地，该附加装置23优选地包括至少一个阀 32，用于吹出呼出的气体。特别的，图3显示在开启状态下的两个阀32。阀门背离相关的出 口而升高。该至少一个阀32优选在该输送端且特别配置于该输送构件27上。然而，其它 设计方案也可行。当使用者(未显示)吸入时，该阀观开启，如图3中以虚线所示。阀32关闭。该 气雾剂14自该腔室M中吸出并经过该输送构件27散发。当使用者呼气时，该阀观闭合 或被关闭。阀32开启并允许呼出的气体吹出而不允许此气体流入该腔室M或影响该气雾 剂14。如图4中通过示例所显示，该附加装置23或其输送构件27可安装在该输送端，优 选地具有附加接口件四、管子30和/或面罩31。特别的，不同的尾端件，譬如该附加接口 件四、该管子30和/或该面罩31可选择性地连接在该附加装置23或其输送构件27上，最 优选通过装配。测试已显示，该附加装置23与该吸入器1的所提出的用途，即由该吸入器1产生 的该气雾剂14在足够大的腔室M中的所提出的中间储存，可在吸入时显著促进更高比例 的活性物质吸进肺部，即便在存在协调问题的情况下。所附的图5示出了将作为整体提供用于肺部的活性物质的比例(DeT)及沉积在咽 喉内的活性物质的比例(Throat)作为不同吸入器的总剂量的函数。纵轴显示实际输送的各自剂量的百分比，而DeT显示吸入时可用于肺部的比例， 且Throat表明沉积在咽喉的比例。活性物质的沉积是基于利用Finlay咽喉模型的声明含 量而决定。总共0.5升的吸入量作为基准。测试以不同设备或设备的组合且以不同流速进行，如在横轴上绘出。RMT表明不含 该附加装置23的该吸入器1的结果。RMT+AC表明当该吸入器1与该附加装置23结合时的 结果。pMDI+AC表明当常规的MDI与该附加装置23结合时的结果。数字5、10、20及30各 以1/min表示流速。图5显示该附加装置23的使用导致在咽喉沉积中的降低。这有利于对于儿科的 应用，因为沉积在咽喉中的活性物质通常不对治疗起作用，但相反常造成产生(系统性的) 副作用。该附加装置23的使用良好，因为当使用该附加装置23时，在高于201/min的流速 仅检测到该咽喉中的轻微沉积。在各种流速下，使用该吸入器I(SMI)与该附加装置23的 所提出的结合在咽喉中的沉积低于仅使用该吸入器1 (SMI)时的沉积。DeT可与可能的疗效 有关。该吸入器I(SMI)与该附加装置23的所提出的结合始终具有比具有该附加装置的常 规的MDI更高的DeT。与没有该附加装置23的所提出的该吸入器1相比，因使用该附加装 置23的DeT的损失为可检测，但必须评估为其本质上低于常规的MDI的DeT。因此，采用所 提出的解决方案，可呈现到达肺部的活性物质的更高功效或更高比例。为了使得本申请的公开内容完整及关于该吸入器1的优选实施方式，由此通过预 防的方式，参考WO 91/14468A1及W097/U687A1两者的全部公开内容。
与独立式的装置或类似装置相反，所提出的该吸入器1优选地设计成携带式且特 别为移动掌上型装置。由于该吸入器1的圆筒形状及小于9厘米至15厘米长及2厘米至4厘米宽的掌 上型尺寸，该吸入器1可由患者随时携带。喷雾器通过经过小喷嘴施加高压而喷射定量的 药物制剂2，以便形成可吸入的气雾剂14。特别的，该提出的吸入器1完全机械地操作。然而，该吸入器1理论上可由任何其 它方式操作。特别的，“输送装置”或“压力生成器”的表述必须理解成极普通的术语。例 如，输送及喷雾化所需的压力还可由推进气体、泵或任何其它适当的方式产生。特别的，所提出的吸入器1经设计用于该药物制剂2的短暂喷雾，例如一至二次呼 吸。然而，该吸入器1还可经设计或用于更久或连续的喷雾。下文列出该药物制剂2的一些成分、化合物和/或制剂。下列的化合物可单独或组合地用于根据本发明的装置中。在下述的化合物中，W 是药理学活性物质，且(例如)选自β模拟剂(betamimetics)、抗胆碱能剂、皮质类固醇、 PDE4抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、多巴胺激动剂、Hl抗组织胺剂、PAF拮抗剂及PI3 激酶抑制剂。此外，W的双重或三重组合可经组合并用于根据本发明的装置中。W的组合可 能是，例如-W表示β模拟剂，与抗胆碱能剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂或LTD4 拮抗剂组合；-W表示抗胆碱能剂，与β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂或LTD4 拮抗剂组合； -W表示皮质类固醇，与PDE4抑制剂、EGFR抑制剂或LTD4拮抗剂组合；-W表示PDE4抑制剂，与EGFR抑制剂或LTD4拮抗抗剂组合；-W表示EGFR抑制剂，与LTD4拮抗剂组合。用作β模拟剂的化合物优选以下化合物沙丁胺醇、阿福特罗(arformoterol)、 班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克伦特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁 特罗、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、间羟异丙肾上腺 素、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙甲胺醇、沙美特罗、索特 瑞醇、噻风特罗(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、妥布特洛(tolubuterol)、净特罗、 CHF-1035, H0KU-8U KUL-1248 及-3-(4-{6-[2-羟基_2-(4_羟基_3_羟甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}_ 丁 基)-苯甲基-磺酰胺-5- [2- (5，6- 二乙基-茚满_2_基氨基)羟基-乙基]_8_羟基-IH-喹啉_2_酮-4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2_苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙 基]-2 (3H)-苯并噻唑酮-1-(2-氟-4-羟苯基)-244-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇-1-[3- (4-甲氧苄基-氨基)-4-羟苯基]-2- [4-(1-苯并咪唑基)_2_甲基_2_ 丁
氨基]乙醇-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4_ 苯并恶嗪 _8_ 基]-2-3- (4-N, N- 二甲氨基苯 基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇
-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并喷嗪_8_基]_2_ [3_ 0-甲氧基苯 基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4_ 苯并喝嗪 _8_ 基]_2_ [3_ (4_ 正丁 氧基苯 基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4_ 苯并”恶嗪 _8_ 基]_2_ {4_ [3_ (4_ 甲氧基苯 基)-1. 2. 4-三唑-3-基]-2-甲基-2- 丁氨基}乙醇-5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4_苯并喝嗪_3_ (4H)-酮-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]嚙嗪-3-酮-6-羟基-8- {1-羟基-2- [2- (4_苯氧基-乙酸乙酯)_1，1_ 二甲基-乙氨基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]噃嗪-3-酮-6-羟基-8-{l-羟基-2-[2-(4_苯氧基-乙酸)-1，1_ 二甲基-乙氨基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]喵嗪-3-酮-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)_乙氨基]羟基-乙基} _6_羟 基-4H-苯并[1，4]嘌嗪-3-酮-6-羟基-8-{l-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]嚜嗪-3-酮-6-羟基-8-{l-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙 基}-4H-苯并[1，4]噹嗪-3-酮-8- {2- [2- (4-乙基-苯基)-1，1- 二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基} _6_羟 基-4H-苯并[1，4]噃嗪-3-酮-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6_羟 基-4H-苯并[1，4]嗝嗪-3-酮-4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代 _3，4_ 二氢 _2H_ 苯并[1，4]喷 嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸-8-{2-[2-(3，4_ 二氟-苯基)-1，1_ 二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6_羟 基-4H-苯并[1，4]噹嗪-3-酮-1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇-2-羟基-5- (1-羟基-2- {2- [4_ (2_羟基_2_苯基-乙氨基)-苯基]-乙氨基}-乙 基)_苯甲醛-N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-{2-W-(2-羟基-2-苯基-乙氨基)-苯基]-乙氨 基}-乙基)-苯基]-甲酰胺-8-羟基-5-(1-羟基-2-{244-(6_甲氧基-联苯-3-基氨基)-苯基]-乙氨 基}-乙基)-IH-喹啉-2-酮-8-羟基-5-[1-羟基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-IH-喹啉-2-酮-5- [2- (2- {4- [4- (2_氨基_2_甲基-丙氧基)-苯氨基]-苯基} _乙氨基)羟 基-乙基]-8-羟基-IH-喹啉-2-酮
-[3-(4-{6-[2_羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)_乙氨基]-己氧基}_ 丁 基)-5-甲基-苯基]-脲-4- (2- {6- [2- (2，6_ 二氯-苄氧基)-乙氧基]-己基氨基} 羟基-乙基)_2_羟 甲基-苯酚-3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基_3_羟甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}_ 丁 基)-苯甲基磺酰胺-3-(3-{7-[2-羟基-2-(4-羟基_3_羟甲基-苯基)-乙氨基]_庚氧基}_丙 基)-苯甲基磺酰胺U2-{644-(3-环戊烷磺酰基-苯基)_ 丁氧基]-己基氨基}_1_羟基-乙 基)-2-羟甲基-苯酚-N-金刚烷-2-基-2- (3- {2- [2_羟基_2_ (4_羟基_3_羟甲基-苯基)-乙氨 基]-丙基}-苯基)-乙酰胺可选的以其消旋体、对映体、非对映体的形式及可选的以其药理学可接受的酸加 成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自盐酸盐、氢 溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸 盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对甲苯磺酸盐。使用的抗胆碱药物优选选自噻托铵(tiotropium)盐(优选溴化物盐)、氧托铵 (oxitropium)盐(优选溴化物盐)、氟托铵(flutropium)盐(优选溴化物盐)、异丙托铵 (ipratropium)盐(优选溴化物盐)、格隆铵(glycopyrronium)盐(优选溴化物盐)、曲司 铵(trospium)盐(优选氯化物盐)、托特罗定。在以上盐类中，阳离子为药理学活性组分。 对于阴离子，以上盐类可优选包含氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、硝 酸盐、马来酸、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐或对甲 苯磺酸盐，其中氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、甲基磺酸盐或对甲苯磺酸盐优选作为反离 子。在所有盐类中，氯化物、溴化物、碘化物及甲基磺酸盐为尤其优选。其它优选抗胆碱药物选自式AC-I的盐类。
权利要求
1.携带式吸入器(1)，其用于药物制剂O)的无推进剂式喷雾化，其具有压力生成器 (5)，该压力生成器(5)优选构造为泵和/或以机械地操作，且该吸入器(1)具有输送喷嘴 (12)，该输送喷嘴(12)用于将经雾化的药物制剂(2)作为气雾剂(14)输送，特别是输送至 接口件(13)中，其特征在于，该吸入器(1)具有附加装置(23)，该附加装置具有用于该气雾剂(14)的中间储 存的腔室(M)，其中该腔室04)经配置或可配置于该输送喷嘴(1 的下游。
2.如权利要求1的吸入器，其特征在于该附加装置03)可优选地通过夹紧作用装配在 该接口件(13)上，和/或可自该吸入器(1)或该接口件(13)上移除。
3.如权利要求1或2的吸入器，其特征在于该附加装置03)或该腔室04)在构造上 至少基本为圆筒形、伸长形或圆锥形。
4.如上述权利要求任一项中的吸入器，其特征在于该腔室04)的容积大于至少0.1 升，优选大于0. 2升，更特别地约0. 2升至0. 6升。
5.如上述权利要求任一项中的吸入器，其特征在于该接口件(13)具有至少一个空气 供给开口(15)，当该附加装置03)被连接，尤其是被推进时，该空气供给开口(15)保持开 启ο
6.如上述权利要求任一项中的吸入器，其特征在于该附加装置03)尤其在该输送端 包括阀( )，该阀08)用于阻止空气流回该腔室04)和/或该接口件(13)中和/或用于 吸进气雾剂，和/或包括至少一个用于吹出呼出空气的阀(32)。
7.如上述权利要求任一项中的吸入器，其特征在于该附加装置03)优选选择性地装 配或适于装配附加接口件( )、管子(30)和/或面罩(31)。
8.如上述权利要求任一项中的吸入器，其特征在于该吸入器(1)经构造使得该气雾剂 (14)在距离该输送喷嘴(12) 10厘米处以低速喷出，尤其为以小于2m/s，特别优选为以大约 1. 6m/s或更小的速度喷出。
9.如上述权利要求任一项中的吸入器，其特征在于该吸入器(1)经构造使得其在每次 激活或按照剂量时，在至少Is期间、特别是超过1. 5s期间输送并雾化10 μ 1至50 μ 1的该 药物制剂(2)。
10.如上述权利要求任一项中的吸入器，其特征在于该吸入器(1)经构造成在IOMI^a至 60MPa的压力下雾化定量的该药物制剂(2)。
11.如上述权利要求任一项中的吸入器，其特征在于该压力产生或雾化通过弹簧力执行。
12.具有腔室04)的附加装置03)在携带式吸入器(1)中的用途，其中该吸入器(1) 经设计以通过构造为泵的压力生成器(5)的方式用于使药物制剂( 无推进剂式喷雾化， 其中该药物制剂(2)可作为气雾剂(14)在距离该输送喷嘴(12) 10厘米处，以低于2m/s的 速度经过输送喷嘴(12)输送，该腔室04)连接至该输送喷嘴(12)的下游的该吸入器(1)， 用于该经雾化的药物制剂O)的中间储存。
全文摘要
提出了一种吸入器(1)，其用于药物制剂的无推进剂式喷雾化。该吸入器以低速产生气雾剂。该吸入器与附加装置(23)组合，其用于产生的气雾剂的中间储存，使得吸入更加容易，尤其对于儿童而言。
文档编号A61M15/00GK102065941SQ200980123336
公开日2011年5月18日 申请日期2009年6月19日 优先权日2008年6月20日
发明者德博拉·比克曼, 赫伯特·瓦克特尔, 迈克尔·斯帕莱克 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司