治疗监测的制作方法

专利名称：治疗监测的制作方法
技术领域：
本发明涉及体内成像，尤其涉及将体内成像用于监测治疗的应用。更具体而言，本 发明适于监测用对Ras/Raf/MEK/ERK途径发挥作用的作用剂治疗黑素瘤。相关技术说明已知多种基于R⑶肽的体内成像剂适于检测整联蛋白表达，其阐述于例如WO 2002/26776、WO 2003/006491、WO 2005/0123 和 WO 2006/54904 中。这些成像剂靴向细 胞表面整联蛋白，据教导它们对多种血管发生相关疾病状态的诊断有用。这些现有技术参 考文献亦教导了这些基于RGD肽的成像剂在监测血管发生相关疾病状态的治疗中有用。从生理学上讲，Ras/Raf/MEK/ERK信号转导(MEK(Mitogen-activated protein kinase/Extracellular signal related kinase Kinase)有丝分裂原 _ tW舌的蛋白激Bl /细胞外信号相关激酶激酶；ERK(Extracellular signal Related Sinase 细胞外信号相 关激酶)途径在调节多种细胞功能方面起重要作用，所述细胞功能包括细胞增殖、分化、存 活、无限增殖化和血管发生(Peyssonnaux和Eychene综述于Biology of the Cell 2001 ； 93 :3-62中)。在所有真核细胞中该途径高度保守，在将各种细胞外信号转导到细胞核中 起着不可或缺的作用。认为生长因子和整联蛋白的联合作用激活了 Ras/Raf/MEK/ERK信 号转导途径，导致血管发生(Hood等J. Cell Biol. 2003 ；162 (5) :933-43)。这得到抑制 α νβ3-整联蛋白表达将抑制导致内皮细胞凋亡并抑制血管发生的ERK信号转导(Eliceiri 等J Cell Biol. 1998 ；140 =1255-1263)这一事实的支持。除了这种“由外向内”信号转导 外，还显示了平行的“由内向外”信号转导机理。Woods等(Mo 1. Cell Biol. 2001 ；21 (9) 3192-205)证明，人黑素瘤细胞系中的MEKl的药理学抑制导致细胞表面％和β 3整联蛋 白的表达降低。在多种疾病中确认了 Ras/Raf/MEK/ERK途径的异常或不适宜的功能，尤其是在癌 症致癌行为中组成型激活Ras/Raf/MEK/ERK途径。发现所有癌症中大约30%有Ras激活 突变(Bos Cancer Research 1989 ；49 (17) :4682-9)，所述癌症包括 9-15% 的黑素瘤。在 黑素瘤中更常见提供组成性激活的B-Raf体细胞错义突变，其在60-66%的恶性皮肤黑素 瘤中发现(Davies 等，Nature 2002 ；417 :949954)。B-Raf 的最常见突变(80% )是在 599 位的谷氨酸对缬氨酸的取代(V599E)。这些B-raf突变提高了 B-Raf的基础激酶活性，认 为使来自包括Ras和生长因子受体激活的上游增殖驱动的Ras/Raf/MEK/ERK信号转导解偶 联，导致组成性ERK激活。业已证明突变的B-Raf蛋白对黑素瘤细胞存活及转化非常重要 (Hingorani 等，Cancer Res. 2003 ；63 :5198-5202)。在过去几年中，出版了大量关于评估抑制B-Raf的化合物的癌症治疗的文摘及 科学论文(Eisen 等 Br. J. CANCER 2006 ；95P :581-6 ；Gatzemeier 等 Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2006 ；24 摘要 7002 ；Wu 等 Prostate Cancer Symposium. San Francisco, CA, USA. Feb 24-26，2006 摘要 259 ；和 Flaherty 等 Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003 ；22 :410)。另 外，一直有多种关于评估抑制MEK的化合物的癌症治疗的各种出版物(Sebolt-Leopold等 Nat. Med. 1999 ；5 :810-6 ；Sebolt-Leopold 等 Nat. Rev. Cancer 2004 ；4 :937-47 ；Alessi 等J.Biol Chem.1995 ；270(46) :27489-94 ；Haas 等 Melanoma Res. 2006 ；16 :S92_S93 ；Adjei 等 J. Clin. Oncol. 2008 ；26 (13) :2139-46 ；和 Mackin 等 J. Surgical Res. 2006 ； 130 (2) 262)。预期抑制B-Raf或MEK将有效治疗具有Ras或B-Raf激活突变的黑素瘤。然而，一 定比例的黑素瘤对所述治疗没有应答。为了选择最好的治疗方案，能够区分黑素瘤对B-Raf 或MEK抑制剂(i)应答还是(ii)不应答很有价值。发明简述本发明提供克服上述现有技术难题的方法。本发明方法使用体内成像来监测黑素 瘤治疗的有效性，且所述方法侵入性极小。本发明方法可在观察对治疗的早期应答中使用， 其可帮助确定特定治疗是否合适，或是否应该继续进行。本发明方法不但在监测被批准用 于临床应用的治疗的有效性中有用，而且在开发新的治疗中(例如在确定最佳剂量及给药 方案中)发现其应用，并用于鉴别最有可能对治疗有应答的受试者。发明详述本发明的一方面提供了用于监测抑制剂的有效性的方法，其中所述抑制剂为 B-Raf>MEK1/2 (MEK :Mitogen-activated protein kinase/Extracellular signal related kinase Kinase (有丝分裂原-激活的蛋白激酶/细胞外信号相关的激酶激酶))或 ERK1/2(ERK =Extracellular signal Related Kinase (细胞外信号相关的激酶))抑制剂， 使用所述抑制剂来治疗罹患黑素瘤的受试者，所述方法包括(a)在第一时间点对所述受试者中实施体内成像程序，以产生感兴趣区域的第一 次体内图像，其中所述感兴趣区域包含所述黑素瘤，其中所述体内成像程序包括(i)给予所述受试者包含用体内成像部分标记的载体的体内成像剂，其中所述体 内成像剂以在与α νβ3整联蛋白的竞争性结合测定中< IOnM的Ki与ανβ3整联蛋白结 合，其中所述Ki值通过与锯鳞蝰素竞争来测定；(ii)让步骤⑴给予的体内成像剂与由所述黑素瘤表达的ανβ3整联蛋白结合；(iii)检测由步骤(ii)结合的体内成像剂的体内成像部分发射的信号；和(iv)将步骤(iii)检测的信号转化为第一体内图像，所述图像代表在所述感兴趣 区域的所述黑素瘤细胞表面上的ανβ3整联蛋白表达；(b)用所述抑制剂治疗所述受试者；(c)在第二时间点重复步骤(a)中所定义的体内成像程序，以产生所述感兴趣区 域的第二体内图像；和将所述第一体内图像与所述第二体内图像进行比较，藉此在所述第二时间点所述 检测信号的降低表明所述抑制剂在治疗所述黑素瘤中的有效性。本发明“受试者，，可为任何人或动物受试者。优选本发明受试者为哺乳动物。最 优选地，所述受试者为完整的哺乳动物活体。在一个尤其优选的实施方案中，本发明受试者 为人。在本发明上下文中，术语"Ras/Raf/MEK/ERK途径”采用本领域公知的含义，即包 含最终起调节转录因子活性作用的蛋白激酶链的信号转导途径。在应答包括生长因子、细 胞因子、UV辐射和诱导应激作用剂在内的多种信号时，Raf家族成员在与载有三磷酸鸟苷 (GTP)的Ras结合后，被募集到细胞膜上，导致Raf蛋白的磷酸化和激活。然后激活的Raf蛋白使MAPK/ERK激酶1/2 (MEK1/2)磷酸化并激活，进而又使细胞外信号调节激酶1/2 (ERK 1/2)磷酸化并激活。ERK激活后从细胞质易位到细胞核，导致诸如Mk-I和Myc等转录因 子的磷酸化和调节。Ras/Raf/MEK/ERK途径的异常活性与肿瘤转移有关。“B-Raf、MAPK/ERK激酶1/2(ΜΕΚ1/2)或细胞外信号调节的激酶l/2(ERKl/2)抑制 M."是通过分别抑制B-Raf、ΜΕΚ1/2或ERK1/2来靶向Ras/Raf/MEK/ERK途径的化合物。在 Ras/Raf/MEK/ERK途径中，MEK1/2和ERK1/2是B-Raf下游的蛋白激酶。通过将所述抑制 剂以适合的药物组合物给予所述受试者，来实施用所述抑制剂“ ”所述受试者的步骤。 广义来说，“蕴IiM^lT在适于哺乳动物给药的形式中包含与生物相容的载体在一起的活 性剂。当所述活性剂为B-RafMEKlA或ERKV2抑制剂时，“牛物相容的载体”为将活性剂 掺入其中的药学上可接受的溶媒，以使该组合物生理上耐受，即可将其给予哺乳动物身体 而无毒性或无过分不适。生物相容的载体的选择视给药途径而定。可例如如下给予本发 明方法的抑制剂以片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂形式经口给予；舌下；经颊；例如经皮下、 静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如作为无菌注射水性或非水性溶液剂或混悬 剂)胃肠外给予；例如通过吸入喷雾剂经鼻给予；例如以霜剂或软膏剂局部给予；或以栓剂 形式直肠给予；以含无毒药学上可接受的溶媒或稀释剂的剂量单位制剂给予。可与载体物质混合产生单独剂型形式的药物组合物的抑制剂的量视所治疗的宿 主及具体的给药方式而定。优选地，应该调配抑制剂组合物以使可给予受试者剂量在每kg 体重每天0. Ol-IOOmg之间的抑制剂。同样应该理解，对于任何具体受试者的特定剂量及治 疗方案应视多种因素而定，所述因素包括所用特定抑制剂的活性、年龄、体重、一般健康、性 别、饮食、给药时间、排泄率、联合药物、治疗医生的判定及拟治疗的具体疾病的严重程度。 组合物中的抑制剂量同样视具体抑制剂而定。优选抑制剂选自抑制以下物质的作用剂(i) B-Raf，例如BAY 43-9006、PLX 4032 和 CHIR465 ；和(ii)MEK，例如 PD184352、PD098059、PD0325901、AZD6244 和 U0U6。这些中 的每一种将进一步细述。BAY 43-9006 (索拉非尼(sorafenib)/ 多吉美(Nexavar) BayerPharmaceuticals)是对癌症细胞增殖和血管发生有广谱抗瘤活性的多激酶抑制剂 (Wilhelm 等 Cancer Res. 2004 ;64 :7099-7109)。其靴标之一是 B-Raf。BAY 43-9006 对非 小细胞肺癌、前列腺癌和黑素瘤的功效经受了随机II期临床(Eisen等Br. J. CANCER 2006 ； 95P 581-6)和无对照 II 期临床研究(Gatzemeier 等 Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2006 ；24 摘要 7002 ；和 Wu 等 Prostate Cancer Symposium(前列腺癌学术讨论会).San Francisco, CA, USA. Feb 24-26,2006 abstract 259)的评估。与 BAY43-9006 比较可对 B-Raf 抑制 具有更高亲和力和特异性的正在开发的其它药物有PLX 4032和CHIR465，这两种都已经 或正在 I 期试验中评估(Flaherty 等 Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003 ；22 :410 ；和 www, plexxicon. com)。PD184352(CI-1040,Pfizer)是口服选择性小分子MEK 1/2抑制剂。PD184352 是第 一个报道在体内抑制肿瘤生长的MEK抑制剂Gebolt-Leopold等Nat. Med. 1999 ；5 :810-6 ； 和 Sebolt-Leopold 等 Nat. Rev. Cancer 2004 ；4 :937-47)。PD0325901 (Pfizer)这种第二代 MEK抑制剂进入了临床开发，表现出具有良好的药理性质，研究者希望将这种性质转化为更 好的抗癌功效。II期研究中的活检的肿瘤组织显示，所有剂量水平且在所有肿瘤类型中都可抑制ERK磷酸化，所述肿瘤包括黑素瘤、乳腺癌、结肠癌和肺癌。PD098059通过抑制Raf对MEK 1/2的激活来阻断Ras/Raf/MEK/ERK途径，其不抑 制其它Raf或MEK激酶底物的磷酸化，这表明其通过与MEK 1/2的钝化形式结合来发挥其 作用。PD098059在Swiss 3T3细胞中亦作为MEK激活的特定抑制剂起作用，其抑制80-90% 的由多种激动剂引起的 MEK 的激活(Alessi 等 J. Biol Chem. 1995 ；270 (46) :27489-94)。AZD6244 (Astra Zeneca)是业已显示阻断带有B-fcif V600E的黑素瘤在体外和体 内生长的MEK抑制剂(Haas等Melanoma Res. 2006 ；16 :S92_S93)。在57名癌症患者组的 I期试验记录中报告，AZD6244在推荐的II期剂量时完全耐受并显示抑制ERK磷酸化作用 (Adjei 等 J. Clin. Oncol. 2008 ;26 (13) :2139-46)。最近，Astra Zeneca 和 Merck 宣布合作 研究包含 AZD6244 和 MK-2206 的治疗(www, astrazeneca. com)。MK-2206 与磷脂酰肌醇 _3 激酶途径相互起作用。U0U6 通过抑制 MEK 来阻断 I as/I af/MEK/ERK 途径。用 UO 1 以介于 20-50 μ M 的浓度处理癌症细胞系ifepG2 (肝细胞瘤)、Ht-29 (结肠)、MiaPaca (胰腺)和Panc-I (胰 腺)45分钟，并显示在所测细胞系中具有相当大的活性(Mackin等J. Surgical Res. 2006 ； 130(2) 262)。“监SL(所述抑制剂中任何一种的)有效件”包含诜择抑制布丨试图治疗的有病组织 的可测量特性。在本发明中，可测量特性为Ras/Raf/MEK/ERK途径的活性，可从ανβ3整联 蛋白表达水平来推断所述活性。为了使监测具有价值，选择特定时间点，在所选时间点若抑制剂有效治疗有病组 织，则可预期有病组织细胞中Ras/Raf/MEK/ERK途径的活性降低。例如，“第一时间点”可有 用地在诊断受试者罹患黑素瘤后及在给受试者施用抑制剂之前。在使用抑制剂开始治疗后 选择“第二时间点”。当已知抑制剂生效所需时间时，可在该时间附近选择第二时间点。在 其它情况下，尤其是在评估新的药物候选者时，可能不知道该时间点，由此需要靠经验确定 第二时间点。当Ras/Raf/MEK/ERK途径活性随时间降低时，这表明抑制剂有效。在本发明 一个优选实施方案方法中，可在整个治疗周期直到规定的终点(例如疾病减轻)选择其它 的时间点来监测抑制剂的治疗进程。预期包含B-Raf基因突变的黑素瘤对B-Raf、MEK1/2或ERK1/2抑制剂有充分应 答。因此，本发明方法中的优选黑素瘤为包含B-raf基因突变的黑素瘤，尤其是源于V599E 取代的突变。本文所用术语“体内成像”指非停入件产牛本发明警试者内部方面的所有或部分 的图像的那些技术。优选用于本发明的体内成像方法为单光子发射断层摄影术(SPECT)、正 电子发射断层摄影术(PET)和磁共振成像(MRI)。最优选体内成像方法为SPECT或PET，且 尤其优选PET。本发明方法偏好PET是由于其卓越的敏感性和分辨率，因此可随时间观察到 病灶的甚至是相当小的变化。按常规PET扫描仪测量皮摩尔范围的放射性浓度。微-PET 扫描仪现在实现约Imm的空间分辨率，临床扫描仪现在实现约4-5mm的空间分辨率。以所述受试者体内成像剂来开始本发明体内成像方法，其中所述体内成像 剂包含用体内成像部分标记的载体。优选胃肠外给药来给予体内成像剂，最优选静脉内给 予。在给予体内成像剂后，使其与由所述黑素瘤表达的ανβ3整联蛋白结合。选择体内成 像剂以使其与ανβ3整联蛋白的结合Ki为< ΙΟηΜ，优选<5ηΜ。为了测定Ki，可使用已知的与α νβ3整联蛋白竞争的结合测定，其中通过与锯鳞蝰素的竞争来测定Ki值(Kumar等 J Pharmacol Exp Ther. 1997 ；283 :843-853)。术语“用体内成像部分标记”意即体内成像部分为载体的组成部分,例如为"C、18F 原子。或者，体内成像部分形成与载体缀合的化学基团的部分，任选的接头部分将载体和体 内成像部分连接在一起。“^Μ^Μ ”包含在给予后发射可在所述受试者外部检测的信 号的原子。优选本发明体内成像部分如下所述。“载述”为结合α νβ 3整联蛋白的化合物。如现有技术章节所讨论，所述化合物包 括含RGD的肽及相应的模拟肽以及单克隆抗体。根据定义，与α ν β 3整联蛋白结合的锯鳞蝰 素及其衍生物亦为适合载体。“樽拟fe”为含非肽结构元件的化合物，所述化合物能模拟或 拮抗天然母体肽的生物学作用。本领域阐述了获得包含所述载体的体内成像剂的方法(参 见例如:Hua等Circulation 2005 ；111 :3255-3260 ；Bach-Gansmo等 J Nucl Med 2006 ；47 1434-1439 ；Sipkins 等 Nature Medicine 1998 ；4(5) :623-6 ；Ellegala 等(Circulation 2003 ； 108 :336-41 ；Winter 等，Circulation 2003 ； 108 :2270-4)。当载体为含 RGD 的肽时， 其适当地为5-20个氨基酸长，优选6-12、最优选8-10个氨基酸长。某些优选RGD肽在下文 中详述。本发明“梓头部分”为式-OX-的二价基团，其中每一个L独立为-C(= 0)-、-CR' -CR' =CR' -,-C = C-^-CR' 2C02-、_C02CR' 2-、-NR' -,-NR' C0-、-C0NR' -,-NR' (C = O)NR' -,-NR' (C = S)NR' -,-SO2NR' -,-NR' so 2-、-CR' 20CR' -CR' 2SCR' 2-、-CR' 2NR' CR' 2-、C4_8亚环杂烷基(cycloheteroalkylene)、 C4_8亚环烷基、C5_12亚芳基、C3_12杂亚芳基、氨基酸、聚亚烷基二醇、聚乳酸或聚乙醇酸部分；η为1-15的整数值；每一个R'基团独立为H或C1^烷基、C3_1(1烷基芳基、C2_10烷氧基烷基、C1,羟基 烷基、C1,氟烷基，或2个或更多个R'基团与其所连接的原子一起形成碳环、杂环、饱和或 不饱和环。优选地，所述接头部分为10-100个原子、最优选10-50个原子的链。优选L基团 为-C ( = 0) -、-CH2-, -NH-, -NHC ( = 0) -、-C ( = 0) NH-、-CH2-O-CH2-和氨基酸。明确不包 括在内的是其中2个或更多个羰基连接在一起或其中2个或更多个杂原子连接在一起的接 头部分。技术人员应理解，这些要么在化学上不可行，要么太活泼要么不稳定，所以不适用 于本发明。优选体内成像部分选自(a)放射性金属离子；(b)发射Y射线的放射性卤素；(c)发射正电子的放射性非金属；(d)顺磁性金属离子。优选体内成像部分为(a)-(c)，最优选(C)。本发明方法的“_”步骤涉及借助对由体内成像剂的体内成像部分发射的信号 敏感的检测仪检测发射信号。适用于本发明的由体内成像部分发射的信号实例为那些可在 给予所述受试者后在外部检测的信号。由计算机来实施本发明方法的“· ”步骤，所述计算机为检测的信号施用再建算法以产生数据库。通常操作该数据库以产生所述第一体内图像和第二体内图像，所述图像 示出了在细胞表面ανβ3整联蛋白表达的受试者的代表性区域。亦可在产生任何体内图像 之前/未产生任何体内图像时评估数据库，以观察随时间所检测的信号量及强度变化。然 而，优选产生体内图像，因为可获得更多信息例如患病组织的部位及大小。由于已知在激活Ras/Raf/MEK/ERK途径和α νβ 3整联蛋白表达之间存在关联 (Woods等Molecular and Cellular Biology 2001 ；21 (9) :3192-3205)，本发明人推荐可将 ανβ3整联蛋白表达用作Ras/Raf/MEK/ERK途径活性的替代标记。在一个优选实施方案中，体内成像剂的载体为RGD肽。多种所述体内成像剂为本 领域所知，并教导其可用于α νβ3整联蛋白表达的体内成像(参见例如，^iang等Cancer Res. 2007 ；67 (4) :1555_62，Beer 等 Clin.Cancer Res. 2006 ； 12(13) :3942-9,WO 02/26776、 WO 2003/006491、WO 2005/12335 和 WO 2005/123767)。一种优选的用于本发明方法的基于RGD肽的体内成像剂具有式I
权利要求
1.用于监测抑制剂的有效性的方法，其中所述抑制剂为B-Raf、MEK1/2(MEK Mitogen-activated protein kinase/Extracellular signal related kinase Kinase (有丝分裂原-激活的蛋白激酶/细胞外信号相关的激酶激酶))或ERK1/2(ERK Extracellular signal Related Kinase (细胞外信号相关的激酶))抑制剂，使用所述抑制 剂来治疗罹患黑素瘤的受试者，所述方法包括(a)在第一时间点对所述受试者实施体内成像程序，以产生感兴趣区域的第一体内图 像，其中所述感兴趣区域包含所述黑素瘤，其中所述体内成像程序包括(i)给予所述受试者包含用体内成像部分标记的载体的体内成像剂，其中所述体内成 像剂以在与α νβ3整联蛋白的竞争性结合测定中< IOnM的Ki与α νβ3整联蛋白结合，其 中所述Ki值通过与锯鳞蝰素竞争来测定；( )让步骤(i)给予的体内成像剂与由所述黑素瘤表达的ανβ3整联蛋白结合；(iii)检测由步骤(ii)结合的体内成像剂的体内成像部分发射的信号；和(iv)将步骤(iii)检测的信号转化为第一体内图像，所述图像代表在所述感兴趣区域 的所述黑素瘤细胞表面上的ανβ3整联蛋白表达；(b)用所述抑制剂治疗所述受试者；(c)在第二时间点重复步骤(a)中所定义的体内成像程序，以产生所述感兴趣区域的 第二体内图像；和将所述第一体内图像与所述第二体内图像进行比较，藉此在所述第二时间点所述检测 信号的降低表明所述抑制剂在治疗所述黑素瘤中的有效性。
2.权利要求1的方法，其中所述黑素瘤包含B-raf基因突变。
3.权利要求2的方法，其中所述突变由单取代V599E引起。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述受试者为完整的哺乳动物受试者活体。
5.权利要求4的方法，其中所述受试者为人受试者。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述体内成像剂具有式I /-S亚芳基、C3_12亚杂芳基、氨基酸、聚亚烷基二醇、聚乳酸或聚乙醇酸部分；η为1-15的整数值；其中每一个R'基团独立为H或C1,烷基、C3,烷基芳基、C2_10烷氧基烷基、C1,羟基 烷基、C1,氟烷基，或2个或更多个R'基团与其所连接的原子一起形成碳环、杂环、饱和或 不饱和环；和Z1和&独立为⑴包含体内成像部分的基团；(ii)糖部分；或(iii)氢；前提为Z1和 Z2中至少一种为体内成像部分。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述体内成像部分选自(a)放射性金属离子；(b)发射Y射线的放射性卤素；(c)发射正电子的放射性非金属；和(d)顺磁性金属离子。
8.权利要求1-7中任一项的方法在确定治疗黑素瘤中B-Raf、MEK1/2或ERK1/2抑制 剂的最佳剂量和给药方案的临床试验中的用途。
9.权利要求1-7中任一项的方法在评估治疗黑素瘤中患者对B-Raf、MEKl/2或ERK1/2 抑制剂的早期应答中的用途。
10.权利要求1-7中任一项的方法在选择治疗黑素瘤中最有可能对B-Raf、MEK1/2或 ERK1/2抑制剂有应答的患者中的用途。
11.权利要求1-7中任一项的方法在用于确定是否继续用B-Raf、ΜΕΚ1/2或ERK1/2抑 制剂治疗黑素瘤中的用途。
12.体内成像剂在权利要求1-11中任一项的方法中的用途，其中所述体内成像剂如权 利要求1、6或7中任一项所定义。
13.体内成像剂在制备适用于权利要求1-11中任一项的方法的药物中的用途，其中所 述体内成像剂如权利要求1、6或7中任一项所定义。
14.用于实施权利要求1-11中任一项的方法的计算机程序产品。
全文摘要
本发明提供用于监测治疗有效性的方法，其中所述治疗包含设计用于治疗包含Ras/Raf/MEK/ERK途径异常活性的疾病的抑制剂。
文档编号A61B6/00GK102088908SQ200980128032
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月13日 优先权日2008年7月14日
发明者P·科亨 申请人:通用电气健康护理有限公司