专利名称：4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(n-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑 ...的制作方法
4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基 甲酰基甲基)脈啶-4-基]氧基}喹唑啉的富马酸盐本发明涉及4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基) 哌啶-4-基]氧基}喹唑啉(下称“化合物(I)”)的盐，更具体地讲涉及化合物(I)的富 马酸氢盐。预期该盐可用于治疗或预防单独或部分由erbB受体信号传导介导的疾病，特别 是增殖性疾病，例如癌症。本发明还涉及包含所述盐的药物组合物及其在制备用于治疗或 预防癌症(例如乳腺癌)的药物中的用途。包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4在内的受体酪氨酸激酶的erbB家族常常涉及 驱动肿瘤细胞的增殖和存活，因此受体的erbB家族受到多种上皮癌的牵连(有关综述参见 Olayioye 等，EMBO Τ. , 2000,19, 3159),包括例如乳腺癌(Sainsbury 等，Brit. Τ. Cancer, 1988，巡，458 ；Guerin 等，Oncogene Res. , 1988, 3, 21 ；Slamon 等，Science, 1989,244, 707 ； Klijn 等，Breast Cancer Res. Treat. , 1994,29, 73，有关综述另参见 Salomon 等， Crit. Rev. Oncol. Hemato 1. , 1995,19,183)；非小细胞肺癌(NSCLC)，包括腺癌(Cerny 等， Brit. Τ. Cancer, 1986, 54, 265 Reubi 等，Int. Τ. Cancer, 1990,45,269 ；Rusch 等，Cancer Research, 1993,53,2379 ；Brabender 等，Clin. Cancer Res. ,2001,7,1850)以及其它肺 癌(Hendler 等，Cancer Cells, 1989, 7, 347 ；Ohsaki 等，Oncol. Rep. ,2000,7,603)；膀胱 癌(Neal 等，Lancet, 1985,366 ；Chow 等，Clin. Cancer Res. ,2001,7,1957, Zhau 等，Mol Carcinog. ,3,254)；食管癌(Mukaida 等，Cancer, 1991,68,142)；胃肠癌，例如结肠癌、直 肠癌或胃癌(Bolen 等，OncoRene Res. , 1987,1,149 ；Kapitanovic 等，Gastroenterology, 2000,112,1103 ；Ross 等，Cancer Invest. , 2001,19, 554)；前列腺癌(Visakorpi 等， Histochem. Τ. , 1992,24,481 ；Kumar ^,2000,32,73 ；Scher 等，T. Natl. Cancer Inst., 2000,92,1866)；白血病(Konaka 等，Cel 1,1984, 37,1035,Martin-Subero 等，Cancer Genet Cytogenet. ,2001,127,174)；卵巢癌(Hellstrom 等，Cancer Res. ,2001,61,2420)；头颈部 癌(Shiga 等，Head Neck, 2000, 22, 599)或胰腺癌(Ovotny 等，Neoplasma, 2001,48,188)。因此，普遍认为erbB受体酪氨酸激酶的抑制剂作为某些癌生长的选择性抑制剂 应当具有价值。已经证实多种erbB酪氨酸激酶抑制剂的临床益处，而且多种erbB酪氨酸 激酶抑制剂已获准用于癌症治疗。例如，用于治疗晚期非小细胞肺癌的EGFR酪氨酸激酶抑 制剂吉非替尼和埃罗替尼、以及具有erbB2酪氨酸激酶抑制活性而用于转移性乳腺癌的拉 帕替尼。若干其它的EGFR和erbB2酪氨酸激酶抑制剂目前尚在开发中。国际专利申请公开号W02005/028469在其实施例1中公开了化合物(I)，其结构如
下
权利要求
1.4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富马酸氢盐。
2.晶体4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌 啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐。
3.4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型。
4.4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型，其中所述A型的X射线粉末衍射图在2Θ =沈.4°附近具 有至少一个特定峰。
5.4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型，其中所述A型的X射线粉末衍射图在2 θ =沈.4°、14.9° 或7. Γ附近具有至少一个特定峰。
6.4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型，其中所述A型的X射线粉末衍射图在2 θ =沈.4°、24.0°、 14.9°、12.4°或7.1°附近具有至少一个特定峰。
7.4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型，其中所述A型的X射线粉末衍射图在2 θ =沈.4°、14.9° 和7. Γ附近具有特定峰。
8.4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型，其中所述A型的X射线粉末衍射图在2 θ =沈.4°、24.0°、 14.9° 12.4°和7.1°附近具有特定峰。
9.4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型，其中所述A型的X射线粉末衍射图在2 θ =沈.4°、24.0°、 23.0° ,21. 2° ,17. 3° ,15. 4° ,14. 9° ,13. 0° ,12. 4° 和 7.1° 附近具有特定峰。
10.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型，其中所述A型具有与图4所示的X射线粉末衍射图实质相 同的X射线粉末衍射图。
11.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶_4_基] 氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型，其中所述A型的熔点约为210°C。
12.一种用于制备4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲 基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型的方法，所述方法包括⑴使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌 啶-4-基]氧基}喹唑啉与足量的富马酸反应形成富马酸氢盐；( )使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌 啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐结晶；和(iii)分离4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌 啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型。
13.权利要求12的方法，其中所述方法的步骤(i)在包含甲醇和异丙醇的溶剂混合物 中进行。
14.权利要求13的方法，其中异丙醇与甲醇的体积比为约3.4 1至约1.0 1。
15.权利要求12的方法，其中所述方法的步骤(i)在包含乙酸乙酯和异丙醇的溶剂混 合物中进行。
16.权利要求15的方法，其中乙酸乙酯与异丙醇的体积比为约5.1 1到约1.9 1。
17.权利要求12的方法，其中所述方法的步骤(i)在水中进行。
18.权利要求12-17中任一项的方法，其中使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧 基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉与至少2摩尔当量的富 马酸反应。
19.一种用于制备4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲 基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型的方法，所述方法包括⑴使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌 啶-4-基]氧基}喹唑啉的乙酸乙酯溶液或悬浮液与至少1. 725摩尔当量富马酸的异丙醇 溶液反应，其中乙酸乙酯与异丙醇的体积比适宜为约5 1 1 1，例如约5.1 1 1.9 1， 其中该反应在约20°C 约73°C的温度下进行；( )使步骤(i)的反应混合物冷却至约20°C，将混合物保持在此温度下以实现 4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基} 喹唑啉富马酸氢盐A型的结晶；和(iii)分离4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6_{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌 啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型。
20.权利要求19的方法，其中使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基 氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉与至少2摩尔当量的富马酸反应。
21.一种用于制备4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲 基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型的方法，所述方法包括以下步骤⑴使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌 啶-4-基]氧基}喹唑啉的水溶液或悬浮液与至少2摩尔当量的富马酸反应，其中该反应 在约85 °C下进行；(ii)使步骤(i)的反应混合物冷却至约60°C；和(iii)分离4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌 啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐A型。
22.权利要求21的方法，其中在步骤(ii)中，使反应混合物以约1°C/分钟的速度冷却。
23.一种药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲 氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐以及药学 上可接受的稀释剂或载体。
24.一种为片剂的药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基 甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐；乳糖；微晶纤维素；交联聚维酮；聚维酮；和硬脂酸镁；且其中所述片剂任选用包衣材料包衣，该包衣材料任选含有一种或多种着色剂和/或 光防护剂。
25.权利要求23-24中任一项的药物组合物，其中4-(3-氯_2_氟苯胺基)-7-甲 氧基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐是 4- (3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基} 喹唑啉富马酸氢盐A型。
26.用作药物的权利要求1-11中任一项的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧 基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐。
27.权利要求1-11中任一项的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {[1- (N-甲基氨 基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐在制备用于治疗癌症的药物中的用 途。
28.用于治疗癌症的权利要求1-11中任一项的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧 基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐。
29.一种用于治疗需要这类治疗的温血动物例如人的癌症的方法，所述方法包括 给予所述动物有效量的权利要求1-11中任一项的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧 基-6-{[1-(Ν-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐。
30.权利要求四的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、胃癌、结肠直肠癌、头颈部癌、卵巢 癌和肺癌。
31.权利要求四的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
32.权利要求四的方法，其中所述癌症是胃癌。
全文摘要
本发明披露了4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富马酸氢盐、含有所述富马酸氢盐的药物组合物、所述富马酸氢盐在治疗超增殖性疾病(例如癌症)中的用途和用于制备所述富马酸氢盐的方法。
文档编号A61P35/00GK102088979SQ200980128035
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月11日 优先权日2008年5月13日
发明者A·H·多布森, B·怀特洛克, K·A·博德曼, S·E·伯恩斯 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司