专利名称：用于治疗耳部病症的控制释放耳感觉细胞调节剂组合物和方法
用于治疗耳部病症的控制释放耳感觉细胞调节剂组合物和
方法交叉引用本专利申请案主张以下的权利2008年12月22日申请的美国临时申请案第 61/140, 033号、2009年3月13日申请的美国临时申请案第61/160，233号、2009年3月30 日申请的美国临时申请案第61/164，812号、2009年4月30日申请的美国临时申请案第 61/174，421号、2009年4月M日申请的英国专利申请案第0907070. 7号、以及2009年7 月16日申请的美国申请案第12/504，553号，所有专利以全文引用的方式并入本文中。
背景技术：
脊椎动物具有一双耳朵，对称地位于头部的相对侧。耳朵用作检测声音的感 觉器官与维持平衡和体位的器官。耳朵一般分成三个部分外耳(outer ear)、中耳 (aurismedia/middle ear)禾口内(auris interna/inner ear)。
发明内容
本文描述用于将至少一种耳感觉细胞调节剂控制释放或传递至耳朵的至少一个 结构或区的组合物、调配物、制造方法、治疗方法、用途、试剂盒和传递装置。在一些实施例 中，耳感觉细胞调节剂是耳感觉细胞损伤剂。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂是耳感觉 细胞死亡剂。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂是耳感觉细胞保护剂(例如促进耳感觉 细胞存活)。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂是耳感觉细胞生长/再生剂。本文公开用 于治疗或改善由内耳毛损坏、发育迟缓、功能失常、损伤、脆弱或损失所致的听力丧失或下 降的控制释放组合物。在一实施例中，控制释放组合物包含治疗有效量的至少一种耳神经 元和/或毛细胞的调节剂(也称为“耳感觉细胞调节剂”)、耳可接受控制释放赋形剂和耳 可接受媒剂。在一些实施例中，耳朵的目标部分是中耳。在其它实施例中，耳朵的目标部分是内 耳。在其它实施例中，耳朵的目标部分是中耳。在又其它实施例中，耳朵的目标部分是中耳 与内耳。在一些实施例中，控制释放调配物另外包含用于将耳感觉细胞调节剂传递至中耳 和/或内耳的快速或立即释放组分。所有调配物包含中耳和/或内耳可接受的赋形剂。本文描述诱导中耳或内耳内选择性耳感觉细胞损伤和/或死亡的方法，所述方法 包含投予本文所述的耳感觉细胞调节剂控制释放调配物。本文还描述诱导耳感觉细胞生长 和/或逆转对耳感觉细胞(例如发育迟缓或功能失常耳感觉细胞)的损害和/或保护耳感 觉细胞(例如发育迟缓或功能失常耳感觉细胞)以免进一步受损害的方法，所述方法包含 投予本文所述的耳感觉细胞调节剂组合物。本文还公开用于治疗耳部病症的方法，所述方法包含投予耳感觉细胞调节剂控制 释放调配物。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂是毒物(例如庆大霉素(gentamicin)) 且诱导细胞死亡。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂是耳保护剂(例如胺磷汀 (amifostine))、抗氧化剂等。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂诱导新的耳感觉细胞的生长，例如表达Atohl的腺病毒。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂是减少或抑制耳感觉 细胞死亡的药剂，例如谷氨酸受体调节剂。在一些实施例中，谷氨酸受体调节剂是谷氨酸受体拮抗剂。在一些实施例中，谷氨 酸受体拮抗剂是NMDA受体拮抗剂。在一些实施例中，调节NMDA受体的药剂是NMDA受体拮 抗剂。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂是营养剂(例如促进健康细胞和/或组织生长 的药剂)。在一些实施例中，营养剂是生长因子。在一些实施例中，生长因子是脑源性神经 营养性因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、胶质细胞系源性神经营养性因子(GDNF)、 神经营养蛋白_3、神经营养蛋白_4、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF) 等和/或其组合。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂是具有保护作用的药剂，例如减少发 炎和/或感染的免疫系统细胞。在一些实施例中，免疫系统细胞是巨噬细胞，小胶质细胞 (microglia)和/或小胶质细胞样细胞。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂是Na+通道阻 断剂且减少或抑制耳感觉细胞损伤和/或死亡。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂是耳 保护剂，例如减少、延迟或逆转对耳感觉细胞的损伤的皮质类固醇。在一些实施例中，耳感 觉细胞调节剂是弓I起耳感觉细胞死亡的耳毒性剂或毒物。在一些实施例中，耳感觉细胞调 节剂是PRB调节剂。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂是TH受体调节剂。在一些实施例 中，耳感觉细胞调节剂是表达BRN3的腺病毒。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂是BRN3 激动剂。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂是BRN3拮抗剂。在一些实施例中，耳感觉细 胞调节剂是促进耳感觉细胞生长和/或再生的干细胞和/或耳感觉分化细胞。在一些实施例中，组合物另外包含耳感觉细胞调节剂作为立即释放剂(其中立即 释放耳感觉细胞调节剂是与控制释放剂相同的药剂)、另一耳感觉细胞调节剂、其它治疗剂 或其组合。在一些实施例中，组合物另外包含其它治疗剂。在一些实施例中，所述其它治疗 剂是麻醉剂、局部作用麻醉剂、止痛剂、抗生素、止吐药、抗真菌剂、抗微生物剂、防腐剂、抗 病毒剂、化疗剂、利尿剂、角质溶解剂、耳保护剂(例如类固醇)、免疫抑制剂，包含(但不 限于)诸如钙调神经磷酸酶(calcineurin)抑制剂(环孢素(cyclosporine)、他克莫司 (tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus))、大环内酯(诸如雷帕霉素(rapamycin))、皮质 类固醇等药剂，或其组合。在一些实施例中，所述其它治疗剂是立即释放剂。在一些实施例 中，所述其它治疗剂是控制释放剂。本文公开传递耳感觉细胞调节剂至耳朵的控制释放调配物。在一些实施例中，投 予组合物以使组合物与蜗窗嵴、圆窗或鼓室接触。本文所述的耳调配物和治疗方法具有许多克服现有技术中描述的调配物和治疗 方法的先前未被认识到的局限性的优点。无菌内耳环境是隔离的环境。内淋巴和外淋巴是静态流体，且不与循环系统邻接接触。 包括血液-内淋巴障壁和血液-外淋巴障壁的血液-迷路-障壁(BLB)由迷路空间(S卩，前 庭和耳蜗空间)中的特有上皮细胞之间的紧密连接组成。BLB的存在限制活性剂(例如耳 感觉细胞调节剂)向内耳的隔离微环境中的传递。耳毛细胞浸于内淋巴或外淋巴流体中， 且钾离子的耳蜗再循环对毛细胞功能来说很重要。当内耳感染时，白血球和/或免疫球蛋 白(例如应答微生物感染)流入内淋巴和/或外淋巴中，且内耳流体精确的离子组成被白血球和/或免疫球蛋白的流入扰乱。在某些情况下，内耳流体的离子组成的变化导致听力 丧失、失去平衡和/或听觉结构骨化。在某些情况下，甚至痕量热原和/或微生物都会引发 内耳隔离微环境中的感染和相关生理变化。归因于内耳对感染的敏感性，耳调配物需要现有技术中迄今尚未认识到的无菌水 平(例如低生物负载)。本文提供经制造具有低生物负载或按严格的无菌要求灭菌且适于 投予中耳和/或内耳的耳调配物。在一些实施例中，本文所述的耳相容性组合物实质上不 含热原和/或微生物。与内耳环境的相容性本文描述离子平衡与外淋巴和/或内淋巴相容且不引起耳蜗电位的任何变化的 耳用调配物。在特定实施例中，本发明调配物的容积渗透摩尔浓度/重量渗透摩尔浓度例 如通过使用适当的盐浓度(例如钠盐浓度)或使用使调配物变得内淋巴相容和/或外淋巴 相容(即，与内淋巴和/或外淋巴等张)的张度剂来调整。在一些情况下，本文所述的内淋 巴相容和/或外淋巴相容调配物在投予之后对内耳环境的干扰最小且哺乳动物(例如人 类)不适(例如眩晕)程度最低。另外，调配物包含生物可降解和/或可分散和/或换句 话说对内耳环境来说无毒的聚合物。在一些实施例中，本文所述的调配物不含防腐剂且对 听觉结构的干扰(例如PH值或容积渗透摩尔浓度的变化、刺激)最小。在一些实施例中， 本文所述的调配物包含对耳部结构无刺激和/或无毒的抗氧化剂。给药频率耳调配物的现行护理标准需要经若干天(例如长达两周)多次投予数滴或数次注 射(例如鼓室内注射)，包括每天接受多次注射的日程。在一些实施例中，本文所述的耳调 配物是控制释放调配物且以与现行护理标准相比减少的给药频率投予。在某些情况下，当 耳调配物经由鼓室内注射投予时，减少的投药频率缓和正进行中耳和/或内耳疾病、病症 或病状治疗的个体的由多次鼓室内注射引起的不适。在某些情况下，减少的鼓室内注射投 药频率使永久性损伤耳鼓(例如鼓膜穿孔)的风险降低。本文所述的调配物向内耳环境恒 定、持续、延长、延迟或脉动速率释放活性剂，因此避免耳部病症治疗中药物暴露的任何可 变性。治疗指数本文所述的耳调配物投予耳道中或耳朵前庭中。到达例如前庭和耳蜗器官将要穿 过中耳，包括圆窗膜(round window membrane)、卵圆窗/镫骨足板、环状韧带和穿过听囊 /颞骨。本文所述的调配物的耳部投药避免活性剂的与全身性投药相关的毒性(例如肝毒 性、心脏毒性、胃肠副作用、肾毒性)。在一些情况下，耳朵局部投药允许活性剂在无全身性 活性剂积聚的情况下到达目标器官(例如内耳)。在一些情况下，耳朵局部投药提供较高的 活性剂治疗指数，换句话说，将具有给药限制性全身性毒性。防止排入咽鼓管中在一些情况下，液体调配物的缺点是倾向于滴入咽鼓管中且导致调配物快速从内 耳中清除。在某些实施例中，本文提供包含在体温下胶凝且保持与目标听觉表面(例如圆 窗)长时间接触的聚合物的耳调配物。在一些实施例中，调配物另外包含允许调配物粘附 于耳部粘膜表面的粘膜粘附剂。在一些情况下，本文所述的耳调配物避免因活性剂经由咽 鼓管排出或泄漏而使治疗益处衰减。
某些实施例的描述本文描述治疗耳部病症的控制释放组合物和装置，其包含治疗有效量的耳感觉细 胞调节剂、控制释放耳可接受赋形剂和耳可接受媒剂。一方面，控制释放耳可接受赋形剂选 自耳可接受聚合物、耳可接受粘度增强剂、耳可接受凝胶、耳可接受涂料、耳可接受泡沫体、 耳可接受微球体或微粒、耳可接受水凝胶、耳可接受的现场形成海绵状材料、耳可接受的光 化辐射可固化凝胶、耳可接受脂质体、耳可接受纳米胶囊或纳米球体、耳可接受的热可逆性 凝胶或其组合。在其它实施例中，耳可接受粘度增强剂是纤维素、纤维素醚、海藻酸盐、聚乙 烯吡咯烷酮、胶、纤维素聚合物或其组合。在又一实施例中，耳可接受粘度增强剂的存在量 足以提供约1000至约1，000, 000厘泊的粘度。又一方面，耳可接受粘度增强剂的存在量足 以提供约50，000至约1，000，000厘泊的粘度。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂调配物 或组合物对目标耳结构的重量渗透摩尔浓度或容积渗透摩尔浓度来说是最佳的以确保维 持内稳定。在一些实施例中，调配组合物的PH值和实用重量渗透摩尔浓度或容积渗透摩尔 浓度以确保维持目标耳结构内稳定。外淋巴适合的容积渗透摩尔浓度/重量渗透摩尔浓度 是在投予本文所述的医药调配物期间维持目标耳结构内稳定的实用/可传递容积渗透摩 尔浓度/重量渗透摩尔浓度。举例来说，外淋巴的容积渗透摩尔浓度在约270-300m0sm/L之间，且本文所述的 组合物任选地经调配以提供约150至约lOOOmOsm/L的实际容积渗透摩尔浓度。在某些实 施例中，本文所述的调配物在目标作用部位(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)提供 约150至约500m0sm/L以内的实用和/或可传递容积渗透摩尔浓度。在某些实施例中，本 文所述的调配物在目标作用部位(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)提供约200至约 400m0sm/L以内的实际容积渗透摩尔浓度。在某些实施例中，本文所述的调配物在目标作 用部位(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)提供约250至约320m0sm/L以内的实际容 积渗透摩尔浓度。在某些实施例中，本文所述的调配物在目标作用部位(例如内耳和/或 外淋巴和/或内淋巴)提供约150至约500m0sm/L、约200至约400m0sm/L或约250至约 320m0sm/L以内的外淋巴适合的容积渗透摩尔浓度。在某些实施例中，本文所述的调配物 在目标作用部位(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)提供约150至约500m0sm/kg、约 200至约400m0sm/kg或约250至约320m0sm/kg以内的外淋巴适合的重量渗透摩尔浓度。 类似地，外淋巴的PH值为约7. 2-7. 4，且本发明调配物的pH值经调配(例如通过使用缓冲 剂)以提供约5. 5至约9. 0、约6. 0至约8. 0或约7. 0至约7. 6的外淋巴适合的pH值。在 某些实施例中，调配物的PH值在约6. 0至约7. 6范围内。在某些情况下，内淋巴的pH值为 约7. 2-7. 9，且本发明调配物的pH值经调配(例如通过使用缓冲剂)在约5. 5至约9. 0范 围内，在约6. 5至约8. 0范围内或在约7. 0至约7. 6范围内。一些方面，耳可接受的控制释放赋形剂是生物可降解的。一些方面，耳可接受的控 制释放赋形剂是生物可排除的(例如降解和/或通过尿、粪便或其它排除途径排除)。另一 方面，控制释放组合物另外包含耳可接受粘膜粘附剂、耳可接受渗透增强剂或耳可接受生 物粘附剂。一方面，控制释放耳感觉细胞调节剂组合物使用药物传递装置传递，所述药物传 递装置是针和注射器、泵、微注射装置或其组合。在一些实施例中，控制释放组合物的耳感觉细胞调节剂具有受限或非全身性释放，当全身投予时具有毒性，具有不良PK特征或其组 合。一些方面，耳感觉细胞调节剂是小分子剂。其它方面，耳感觉细胞调节剂是抗体。本文还公开治疗耳部病症的方法，所述方法包含如下投予本文公开的组合物和调 配物至少每3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天一次、至少每周一次、每两周一次、每 三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次；或一月一次、每两个月一次、每三个月一 次、每四个月一次、每五个月一次、每六个月一次、每七个月一次、每八个月一次、每九个月 一次、每十个月一次、每十一个月一次或每十二个月一次。在特定实施例中，本文所述的控 制释放调配物在控制释放调配物的后续剂量之间向内耳提供持续剂量的耳感觉细胞调节 剂。即，仅举一个实例来说，如果每10天经由鼓室内注射向圆窗膜投予新剂量的耳感觉细 胞调节剂控制释放调配物，那么在这10天的时间期间，控制释放调配物向内耳提供有效剂 量的耳感觉细胞调节剂(例如穿过圆窗膜)。一方面，投予组合物以使组合物与蜗窗嵴(crista fenestrae cochleae)、圆窗膜 或鼓室接触。一方面，组合物是通过鼓室内注射投予。在一些实施例中，本文提供选择性诱导耳感觉细胞损伤的方法，所述方法包含投 予有需要个体包含治疗有效量的耳毒性剂的鼓室内组合物或装置，所述组合物或装置包含 实质上低的耳毒性剂降解产物，所述组合物或装置另外包含两个或两个以上选自以下的特 征(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的耳毒性剂或其医药学上可接受的前药或
^rt.；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供介于约5. 5与约8. 0之间的pH值；(iv)多颗粒耳毒性剂；(ν)约19 °C至约42 V之间的胶凝温度；(vi)每克调配物少于约50个菌落形成单位(Cfu)的微生物剂；(vii)每公斤个体体重少于约5个内毒素单位(EU)；(viii)约30小时的耳毒性剂平均溶解时间；和(ix)约 100，OOOcP 至约 500，OOOcP 的表观粘度。在所述方法的一些实施例中，耳毒性剂从组合物或装置中释放持续至少3天的时 间。在所述方法的一些实施例中，耳毒性剂从组合物或装置中释放持续至少5天的时间。在 所述方法的一些实施例中，耳毒性剂基本上呈微粉化粒子形式。本文还提供诱导耳感觉细胞生长的方法，所述方法包含投予有需要个体包含治疗 有效量的营养剂的鼓室内组合物或装置，所述组合物或装置包含实质上低的营养剂降解产 物，所述组合物或装置另外包含两个或两个以上选自以下的特征(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的营养剂或其医药学上可接受的前药或盐；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供介于约5. 5与约8. 0之间的pH值；(iv)多颗粒营养剂；
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(ν)约19 °C至约42 V之间的胶凝温度；(vi)每克调配物少于约50个菌落形成单位(Cfu)的微生物剂；(vii)每公斤个体体重少于约5个内毒素单位(EU)；(viii)约30小时的营养剂平均溶解时间；和(ix)约 100，OOOcP 至约 500，OOOcP 的表观粘度。在所述方法的一些实施例中，营养剂从组合物或装置中释放持续至少3天的时 间。在所述方法的一些实施例中，营养剂从组合物或装置中释放持续至少5天的时间。在 所述方法的一些实施例中，营养剂基本上呈微粉化粒子形式。本文还提供减轻耳部介入对耳感觉细胞的损伤的方法，所述方法包含投予有需要 个体包含治疗有效量的耳保护剂的鼓室内组合物或装置，所述组合物或装置包含实质上低 的耳保护剂降解产物，所述组合物或装置另外包含两个或两个以上选自以下的特征(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的耳保护剂或其医药学上可接受的前药或
^rt.；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供介于约5. 5与约8. 0之间的pH值；(iv)多颗粒耳保护剂；(ν)约19 °C至约42 °C之间的胶凝温度；(vi)每克调配物少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂；(vii)每公斤个体体重少于约5个内毒素单位(EU)；(viii)约30小时的耳保护剂平均溶解时间；和(ix)约 100，OOOcP 至约 500，OOOcP 的表观粘度。在所述方法的一些实施例中，耳保护剂在耳部介入之前或期间投予。在所述方法 的一些实施例中，耳保护剂在耳部介入之后投予。在所述方法的一些实施例中，耳保护剂基 本上呈微粉化粒子形式。在上述方法的一些实施例中，所述组合物或装置包含(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的耳感觉细胞调节剂或其医药学上可接受的 前药或盐；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；(iii)多颗粒耳感觉细胞调节剂；(iv)约19°C至约42°C之间的胶凝温度；和(ν)约 100，OOOcP 至约 500，OOOcP 的表观粘度。在上述方法的一些实施例中，所述组合物或装置包含(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的耳感觉细胞调节剂或其医药学上可接受的 前药或盐；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；(iii)多颗粒耳感觉细胞调节剂；
(iv)约19°C至约42°C之间的胶凝温度；和(ν)约30小时的耳感觉细胞调节剂平均溶解时间。在上述方法的一些实施例中，耳感觉细胞调节剂从组合物或装置中释放持续至少 3天的时间。在上述方法的一些实施例中，耳感觉细胞调节剂从组合物或装置中释放持续至 少5天的时间。在上述方法的一些实施例中，耳感觉细胞调节剂从组合物或装置中释放持 续至少10天的时间。在上述方法的一些实施例中，耳感觉细胞调节剂基本上呈微粉化粒子 形式。在本文所述的方法的一些实施例中，组合物穿过圆窗投予。在一些实施例中，所述 耳部和/或前庭病症是耳毒性、化疗诱发听力丧失、感觉神经性听力丧失、噪声诱发听力丧 失、兴奋性毒性、美尼尔氏病/综合症(Meniere' s Disease/Syndrome)、内淋巴水肿、迷路 炎、拉姆齐-亨特综合症(Ramsay Hunt' s Syndrome)、前庭神经元炎、耳鸣或微血管压迫
综合症。本文提供包含治疗耳部疾病或病状的治疗有效量的耳毒性剂(包含实质上低的 耳毒性剂降解产物)的医药组合物或装置，所述医药组合物或装置另外包含两个或两个以 上选自以下的特征(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的耳毒性剂或其医药学上可接受的前药或
^rt.；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供介于约5. 5与约8. 0之间的pH值；(iv)多颗粒耳毒性剂；(ν)约19 °C至约42 V之间的胶凝温度；(vi)每克调配物少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂；(vii)每公斤个体体重少于约5个内毒素单位(EU)；(viii)约30小时的耳毒性剂平均溶解时间；和(ix)约 100，OOOcP 至约 500，OOOcP 的表观粘度。在一些实施例中，所述医药组合物或装置包含(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的耳毒性剂或其医药学上可接受的前药或患者。(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；(iii)多颗粒耳毒性剂；(iν)约19°C至约42V之间的胶凝温度；(ν)约 100，OOOcP 至约 500，OOOcP 的表观粘度。在一些实施例中，所述医药组合物或装置包含(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的耳毒性剂或其医药学上可接受的前药或患者。
(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；
(iii)多颗粒耳毒性剂；(iν)约19°C至约42V之间的胶凝温度；(ν)约 100，OOOcP 至约 500，OOOcP 的表观粘度。在一些实施例中，包含耳毒性剂的医药组合物或装置提供约200与400m0sm/L之 间的实际容积渗透摩尔浓度。在一些实施例中，包含耳毒性剂的医药组合物或装置提供约 250与320m0sm/L之间的实际容积渗透摩尔浓度。在一些实施例中，耳毒性剂从组合物或装置中释放持续至少3天的时间。在一些 实施例中，耳毒性剂从组合物或装置中释放持续至少5天的时间。在一些实施例中，包含耳 毒性剂的医药组合物或装置是耳可接受的热可逆性凝胶。在一些实施例中，医药组合物或 装置包含基本上呈微粉化粒子形式的耳毒性剂。本文提供包含治疗耳部疾病或病状的治疗有效量的营养剂(包含实质上低的营 养剂降解产物)的医药组合物或装置，所述医药组合物或装置另外包含两个或两个以上选 自以下的特征(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的营养剂或其医药学上可接受的前药或盐；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供介于约5. 5与约8. 0之间的pH值；(iv)多颗粒营养剂；(ν)约19 °C至约42 0C之间的胶凝温度；(vi)每克调配物少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂；(vii)每公斤个体体重少于约5个内毒素单位(EU)；(viii)约30小时的营养剂平均溶解时间；和(ix)约 100，OOOcP 至约 500，OOOcP 的表观粘度。在一些实施例中，所述医药组合物或装置包含(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的营养剂或其医药学上可接受的前药或盐；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；(iii)多颗粒营养剂；(iν)约19°C至约420C之间的胶凝温度；(viii)约30小时的营养剂平均溶解时间；和(ix)约 100，OOOcP 至约 500，OOOcP 的表观粘度。在一些实施例中，包含营养剂的医药组合物或装置提供约200与400m0sm/L之间 的实际容积渗透摩尔浓度。在一些实施例中，包含营养剂的医药组合物或装置提供约250 与320m0sm/L之间的实际容积渗透摩尔浓度。在一些实施例中，营养剂从组合物或装置中 释放持续至少3天的时间。在一些实施例中，营养剂从组合物或装置中释放持续至少5天 的时间。在一些实施例中，包含营养剂的医药组合物或装置是耳可接受的热可逆性凝胶。 在一些实施例中，医药组合物或装置包含基本上呈微粉化粒子形式的营养剂。在一些实施例中，任何上述组合物或装置包含
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(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的耳感觉细胞调节剂或其医药学上可接受的 前药或盐；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；(iii)多颗粒耳感觉细胞调节剂；(iv)约19°C至约42°C之间的胶凝温度；和(ν)约30小时的耳感觉细胞调节剂平均溶解时间。在一些实施例中，任何上述医药组合物或装置包含实质上低的耳感觉细胞调节剂 降解产物。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约150与500m0sm/L之间的实际容 积渗透摩尔浓度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约200与400m0sm/L之间的 实际容积渗透摩尔浓度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约250与320m0sm/ L之间的实际容积渗透摩尔浓度。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂从上述医药组合物或装置中释放持续至少3 天的时间。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂从上述医药组合物或装置中释放持续至少5 天的时间。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂从上述医药组合物或装置中释放持续至少 10天的时间。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂从上述医药组合物或装置中释放持续至 少14天的时间。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂从上述医药组合物或装置中释放持续 至少1个月的时间。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈中性化合物、游离酸、游离碱、盐 或前药形式的耳感觉细胞调节剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈中性化 合物、游离酸、游离碱、盐或前药或其组合形式的耳感觉细胞调节剂。在本文所述的医药组 合物或装置的一些实施例中，耳感觉细胞调节剂以酯前药形式投予。在一些实施例中，上述医药组合物或装置是耳可接受的热可逆性凝胶。在医药组 合物或装置的一些实施例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物是生物可排除的。在一些实施例中，医药组合物或装置另外包含渗透增强剂。在一些实施例中，医药 组合物或装置另外包含染料。在一些实施例中，医药组合物或装置另外包含耳感觉细胞调节剂或其医药学上可 接受的盐、前药或其组合作为立即释放剂。在医药组合物或装置的一些实施例中，所述耳感觉细胞调节剂包含多颗粒。在医 药组合物或装置的一些实施例中，耳感觉细胞调节剂基本上呈微粉化粒子形式。在医药组 合物或装置的一些实施例中，耳感觉细胞调节剂呈微粉化耳感觉细胞调节剂粉末形式。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约10 %的具有通 式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。在一些实施例中，上述医药组合物 或装置包含以组合物的重量计约15%的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌 段共聚物。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约20%的具有 通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。在一些实施例中，上述医药组合 物或装置包含以组合物的重量计约25 %的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物。
在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约0. 01%的耳感 觉细胞调节剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或装置 包含以组合物的重量计约0. 05%的耳感觉细胞调节剂或其医药学上可接受的前药或盐。在 一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约0. 的耳感觉细胞调节 剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合 物的重量计约1 %的耳感觉细胞调节剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中， 上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约2. 5%的耳感觉细胞调节剂或其医药学上 可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约5% 的耳感觉细胞调节剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物 或装置包含以组合物的重量计约10%的耳感觉细胞调节剂或其医药学上可接受的前药或 盐。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约20%的耳感觉细胞 调节剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以 组合物的重量计约30%的耳感觉细胞调节剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施 例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约40%的耳感觉细胞调节剂或其医药 学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计 至多约50%的耳感觉细胞调节剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或装置的pH值介于约5. 5至约8. 0之间。在一 些实施例中，上述医药组合物或装置的PH值介于约6. 0至约8. 0之间。在一些实施例中， 上述医药组合物或装置的PH值介于约6. 0至约7. 6之间。在一些实施例中，上述医药组合 物或装置的PH值介于约7. 0至约7. 6之间。在一些实施例中，上述医药组合物或装置中每克调配物含有少于100个菌落形成 单位(cfu)的微生物剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置中每克调配物含有少于 50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置中每克调 配物含有少于10个菌落形成单位(cfu)的微生物剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置含有每公斤个体体重少于5个内毒素单 位(EU)。在一些实施例中，上述医药组合物或装置含有每公斤个体体重少于4个内毒素单 位(EU)。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供介于约19°C至约42°C之间的胶凝 温度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供介于约19°C至约37°C之间的胶凝温 度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供介于约19°C至约30°C之间的胶凝温度。在一些实施例中，医药组合物或装置是耳可接受的热可逆性凝胶。在一些实施例 中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物是生物可降解的和/或生物可排除的(例如通过生 物降解过程从身体排除共聚物，例如在尿、粪便等中排除)。在一些实施例中，本文所述的医 药组合物或装置另外包含粘膜粘附剂。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另 外包含渗透增强剂。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含增稠剂。在 一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含染料。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含选自以下的药物传递装 置针和注射器、泵、微注射装置、吸液芯、现场形成海绵状材料或其组合。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置是耳感觉细胞调节剂或其医药学
15上可接受的盐具有有限释放或非全身性释放、全身性毒性、不良I3K特征或其组合的医药组 合物或装置。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置包含一种或一种以上耳感觉 细胞调节剂或其医药学上可接受的盐、前药或其组合作为立即释放剂。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置是医药组合物或装置的pH值是 介于约6. 0至约7. 6之间外淋巴适合的pH值的医药组合物或装置。在本文所述的医药组合物或装置的一些实施例中，具有通式E106P70E106的聚氧 乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物与增稠剂的比率为约40 1至约5 1。在一些实施例中， 增稠剂是羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。在一些实施例中，所述耳部和/或前庭病症是耳毒性、化疗诱发听力丧失、感觉神 经性听力丧失、噪声诱发听力丧失、兴奋性毒性、美尼尔氏病/综合症、内淋巴水肿、迷路 炎、拉姆齐-亨特综合症、前庭神经元炎、耳鸣或微血管压迫综合症。
图1说明非持续释放与持续释放调配物的比较。图2说明浓度对巴伦诺斯(Blanche)精制CMC水溶液粘度的影响。图3说明浓度对美多秀(Methocel)水溶液粘度的影响。图4说明耳朵解剖学。图5显示四种组合物的可调释放特征预测。
具体实施例方式本文提供用于治疗或改善由内耳毛损坏、发育迟缓、功能失常、损伤、脆弱或损失 所致的听力丧失或下降的控制释放组合物。在一实施例中，控制释放组合物包含治疗有效 量的至少一种耳感觉细胞(例如耳神经元和/或毛细胞)生长和/或再生的调节剂、耳可 接受控制释放赋形剂和耳可接受媒剂。在一实施例中，控制释放组合物包含治疗有效量的 至少一种耳感觉细胞损伤调节剂、耳可接受控制释放赋形剂和耳可接受媒剂。在一实施例 中，控制释放组合物包含治疗有效量的至少一种保护耳神经元和/或毛细胞以免受损伤耳 感觉细胞或减少、逆转或延迟对耳感觉细胞的损伤的药剂、耳可接受控制释放赋形剂和耳 可接受媒剂。本文另外公开治疗耳毒性、兴奋性毒性、感觉神经性听力丧失、噪声诱发听力丧 失、美尼尔氏病/综合症、内淋巴水肿、迷路炎、拉姆齐-亨特综合症、前庭神经元炎、耳鸣和 微血管压迫综合症的控制释放耳感觉细胞调节剂组合物和调配物。少数治疗产品可用于治疗耳毒性、兴奋性毒性、感觉神经性听力丧失、噪声诱发听 力丧失、美尼尔氏病/综合症、内淋巴水肿、迷路炎、拉姆齐-亨特综合症、前庭神经元炎、耳 鸣和微血管压迫综合症；然而，目前使用经口、经静脉内或肌肉内途径的全身性途径来传递 这些治疗剂。全身性药物投予可导致药物浓度电势不相等，其中血清中循环水平较高且目标内 耳器官结构中水平较低。因而，需要相当大量的药物来克服这一不相等以向内耳传递足够 的治疗有效量。另外，生物利用率通常因药物被肝脏代谢而降低。另外，因为需要高血清量 来实现足够的向目标部位的局部传递，所以全身性药物投予可能会增加全身性毒性和不良副作用的可能性。全身性毒性也可能因治疗剂被肝脏分解并加工，形成会有效消除投予治 疗剂所获得的任何益处的毒性代谢物(例如卡马西平(carbamaz印ine)的代谢物可导致肝 损害且在一些患者中导致死亡)而发生。为克服全身性传递耳感觉细胞调节剂的毒性和伴随的不想要副作用(一般理解 为对细胞具有毒性)，本文公开用于向中耳和/或内耳结构局部传递耳感觉细胞调节剂的 方法和组合物。到达例如前庭和耳蜗器官将要穿过中耳或内耳(包括圆窗膜、卵圆窗/镫骨 足板、环状韧带)和穿过听囊/颞骨。在其它或替代实施例中，耳用控制释放调配物能够经 由鼓室内注射投在圆窗膜上或圆窗膜附近。在其它实施例中，耳用控制释放调配物通过经 由耳后切开和外科操作进入圆窗或蜗窗嵴区域中或附近而投在圆窗或蜗窗嵴上或附近。另 外，耳用控制释放调配物经由注射器和针施用，其中针插穿鼓膜并导向圆窗或蜗窗嵴区域。另外，内耳的局部治疗还能够使用先前不适合使用的治疗剂，包括具有不良pK特 征、不良摄取、低全身性释放和/或毒性问题的治疗剂。由于耳感觉细胞调节剂调配物和组合物可局部靶向目标而且在内耳中存在生物 血液障壁，所以由利用先前表征的毒性或无效耳感觉细胞调节剂进行治疗所致的不良作用 的风险将降低。因此，本文实施例的范围内还涵盖在耳毒性、兴奋性毒性、感觉神经性听力 丧失、噪声诱发听力丧失、美尼尔氏病/综合症、内淋巴水肿、迷路炎、拉姆齐-亨特综合症、 前庭神经元炎、耳鸣和微血管压迫综合症的治疗中使用先前已因耳感觉细胞调节剂的不良 作用或无效性而被专业人士否决的耳感觉细胞调节剂，包括治疗剂。本文公开的实施例内还包括使用其它中耳和/或内耳可接受药剂与本文公开的 耳感觉细胞调节剂调配物和组合物组合。当使用时，这些药剂辅助治疗由自体免疫病症，包 括眩晕、耳鸣、听力丧失、平衡障碍、感染、发炎反应或其组合所致的听力丧失或平衡能力丧 失或功能异常。因此，还涵盖使用改善或减缓眩晕、耳鸣、听力丧失、平衡障碍、感染、发炎反 应或其组合的作用的药剂与本文所述的耳感觉细胞调节剂组合。在一些实施例中，组合物另外包含耳感觉细胞调节剂作为立即释放剂(其中所述 立即释放耳感觉细胞调节剂是与控制释放剂相同的药剂)、另一耳感觉细胞调节剂、其它治 疗剂或其组合。在一些实施例中，组合物另外包含其它治疗剂。在一些实施例中，所述其 它治疗剂是麻醉剂、局部作用麻醉剂、止痛剂、抗生素、止吐剂、抗真菌剂、抗微生物剂、防腐 剂、抗病毒剂、化疗剂、利尿剂、角质溶解剂、耳保护剂、免疫抑制剂，包含(但不限于)诸如 钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢素、他克莫司、吡美莫司)、大环内酯(诸如雷帕霉素)、皮质 类固醇等药剂，或其组合。在一些实施例中，所述其它治疗剂是立即释放剂。在一些实施例 中，所述其它治疗剂是控制释放剂。因此，本文提供控制释放耳感觉细胞调节剂调配物和组合物，其用于局部治疗中 耳和/或内耳结构，从而避免由全身性投予耳感觉细胞调节剂所致的副作用。局部施用的 耳感觉细胞调节剂调配物和组合物与中耳和/或内耳结构相容，并且直接投予至所要中耳 和/或内耳结构(例如耳蜗区或鼓室)，或投予至与内耳区域直接连通的结构，包括(但不 限于)圆窗膜、蜗窗嵴或卵圆窗膜。通过特异性地靶向中耳或内耳结构，可避免由全身性治 疗所致的不良副作用。此外，通过提供控制释放耳感觉细胞调节剂调配物或组合物来治疗 耳部病症，可向罹患耳部病症的个体或患者提供恒定和/或长期的耳感觉细胞调节剂源， 从而降低或消除治疗可变性。
鼓室内注射治疗剂是在鼓膜后面将治疗剂注射到中耳和/或内耳中的技术。虽然 这一技术早已成功(舒克内希特 Gchuknecht)，喉镜(Laryngoscope) (1956) 66，859-870)， 但仍存在某些挑战。举例来说，到达圆窗膜，内耳中的药物吸收位点可能是一种挑战。然而，鼓室内注射产生若干现行治疗方案未阐明的未被认识到的问题，诸如改变 外淋巴和内淋巴的容积渗透摩尔浓度和PH值，和引入直接或间接损害内耳结构的病原体 和内毒素。此项技术可能尚未认识到这些问题的原因之一是无已批准的鼓室内组合物内 耳提供独特的调配物挑战。因此，为身体其它部分研发的组合物几乎与鼓室内组合物无关。现有技术中无关于适于投予人类的耳用调配物的要求(例如无菌水平、PH值、容 积渗透摩尔浓度)的指南。不同物种动物的耳朵之间的解剖学存在较大差异。物种间听觉 结构差异的结果是内耳疾病的动物模型作为测试被研发用于临床批准的治疗剂的工具通 常不可靠。本文提供符合关于PH值、容积渗透摩尔浓度、离子平衡、无菌、内毒素和/或热原 水平的严格标准的耳用调配物。本文所述的耳组合物与内耳微环境(例如外淋巴)相容且 适于投予人类。在一些实施例中，本文所述的调配物在鼓室内治疗剂的临床前和/或临床 研发期间包含染料且辅助观测投予的组合物以避免对侵袭性程序的需要(例如去除外淋 巴)。本文提供控制释放耳感觉细胞调节剂调配物和组合物，其用于局部治疗目标耳结 构，从而避免由全身性投予耳感觉细胞调节剂调配物和组合物所致的副作用。局部施用的 耳感觉细胞调节剂调配物和组合物和装置与目标耳结构相容，并且直接投予至所要目标耳 结构(例如耳蜗区、鼓室或外耳)，或投予至与内耳区域直接连通的结构(包括(但不限于) 圆窗膜、蜗窗嵴或卵圆窗膜)。通过特异性地靶向耳结构，可避免由全身性治疗所致的不良 副作用。此外，临床研究显示使药物与耳蜗的外淋巴长期接触具有益处，例如当多次给予治 疗剂时，对突发性听力丧失具有改良的临床功效。因此，通过提供控制释放耳感觉细胞调节 剂调配物或组合物来治疗耳部病症，可向罹患耳部病症的个体或患者提供恒定的和/或长 期的耳感觉细胞调节剂源，从而降低或消除治疗的可变性。因此，本文公开的一个实施例是 提供使得至少一种耳感觉细胞调节剂能够在可变或恒定速率下以治疗有效剂量释放，诸如 以确保至少一种药剂连续释放的组合物。在一些实施例中，本文公开的耳感觉细胞调节剂 以立即释放调配物或组合物形式投予。在其它实施例中，耳感觉细胞调节剂以连续、可变或 以脉动方式释放的持续释放调配物或其变体形式投予。在又其它实施例中，耳感觉细胞调 节剂调配物是以连续、可变或以脉动方式释放的立即释放与持续释放调配物或其变体形式 投予。释放任选地取决于环境或生理条件，例如外部离子环境(参看例如Oros 释放系统， 强生公司(Johnson&Johnson)) ο另外，向有需要个体目标耳朵区域(包括内耳)提供本文所述的耳可接受的控制 释放耳感觉细胞调节剂调配物或治疗，且另外投予有需要个体口服剂量的耳感觉细胞调节 剂。在一些实施例中，在投予耳可接受的控制释放耳感觉细胞调节剂调配物之前，投予口服 剂量的耳感觉细胞调节剂，并且随后口服剂量在提供耳可接受控制释放耳感觉细胞调节剂 调配物的时间内逐渐减少。或者，在投予耳可接受控制释放耳感觉细胞调节剂调配物期间， 投予口服剂量的耳感觉细胞调节剂，并且随后口服剂量在提供耳可接受控制释放耳感觉细 胞调节剂调配物的时间内逐渐减少。或者，在起始投予耳可接受控制释放耳感觉细胞调节剂调配物之后，投予口服剂量的耳感觉细胞调节剂，并且随后口服剂量在提供耳可接受控 制释放耳感觉细胞调节剂调配物的时间内逐渐减少。另外，本文所包括的耳感觉细胞调节剂医药组合物或调配物或装置还包括载剂、 佐剂(诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。 这些载剂、佐剂和其它赋形剂应与目标耳结构所在的环境相容。因此，特别涵盖无耳毒性或 具有最低限度耳毒性的载剂、佐剂和赋形剂以允许在对目标区或区域具有最小副作用下有 效治疗本文涵盖的耳部病症。为防止耳毒性，本文公开的耳感觉细胞调节剂医药组合物或 调配物或装置任选靶向目标耳结构的独特区域，包括(但不限于)鼓室、前庭骨迷路和膜迷 路、耳蜗骨迷路和膜迷路以及位于内耳中的其它解剖学或生理学结构。某些定义如本文所使用的术语“耳可接受”就调配物、组合物或成分来说包括不对所治疗个 体的内耳产生持续的有害影响。如本文所使用的“耳医药学上可接受”是指诸如载剂或稀 释剂等物质不消除化合物对于内耳的生物活性或性质，并且对内耳的毒性相对较低或低， 即物质投予个体而不产生不当生物作用或以有害方式与组合物中所含的任何组分发生相 互作用。如本文所使用，通过投予特定化合物或医药组合物来改善或减轻特定耳部疾病、 病症或病状的症状是指归因于投予化合物或组合物或由投予化合物或组合物所引起的严 重程度的任何降低、发作延迟、进展减缓或持续时间缩短，而不论这些作用是永久性的还是 暂时性的，持续的还是短暂的。“抗氧化剂”是耳医药学上可接受的抗氧化剂，并且包括例如丁基羟基甲苯(BHT)、 抗坏血酸钠、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠和生育酚。在某些实施例中，需要时抗氧化剂可增强 化学稳定性。抗氧化剂还用于抵消某些治疗剂的耳毒性作用，包括与本文公开的耳感觉细 胞调节剂组合使用的药剂。“内耳”是指内耳，包括耳蜗和前庭迷路以及连接耳蜗与中耳的圆窗。“内耳生物利用率”是指所投予剂量的本文公开的化合物在所研究的动物或人类 的内耳中可利用的百分比。“中耳”是指中耳，包括鼓室、听小骨和连接中耳与内耳的卵圆窗。“平衡障碍”是指使个体感到不平稳或具有运动感觉的病症、疾病或病状。此定义 包括头晕、眩晕、失去平衡和近昏厥(pre-syncope)。归为平衡障碍的疾病包括(但不限于) 拉姆齐-亨特综合症、美尼尔氏病、登陆困难症(mal de debarquement)、良性阵发性位置性 眩晕和迷路炎。“血浆浓度”是指本文提供的化合物在个体血液的血浆组分中的浓度。“载剂物质”是与耳感觉细胞调节剂、内耳和耳可接受的医药调配物的释放曲线 性质相容的赋形剂。这些载剂物质包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、 增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。“耳医药学上相容的载剂物质”包括(但不限 于)阿拉伯胶(acacia)、明胶、胶状二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅 酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷 脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素结合物、糖硬脂酰乳酸钠、卡拉胶 (carrageenan)、甘油单酯、甘油二酯、预胶凝化淀粉等。
术语“稀释剂，，是指用于在传递之前稀释耳感觉细胞调节剂且与内耳相容的化合 物。“分散剂”和/或“粘度调节剂”是控制耳感觉细胞调节剂在液体介质中的扩散和 均一性的物质。扩散促进剂/分散剂的实例包括(但不限于)亲水性聚合物、电解质、吐 温(Tween) 60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP ；市面上称为Plasdone )，和基于碳水 化合物的分散剂，诸如羟丙基纤维素(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例 如HPMC K100,HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基 纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸 酯(HPMCAS)、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙 烯酯共聚物(S630)、4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为 泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如泊洛尼克F68 、F88 和F108 ,其为 环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(poloxamine)(例如特求尼克908 ,也称 为泊洛沙胺908 ，其是通过向乙二胺依次添加环氧丙烷和环氧乙烷所得到的四官能性嵌段 共聚物(巴斯夫公司(BASF Corporation)，新泽西州帕西帕尼(Parsippany，N. J·))、聚乙 烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯 吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇的分子量为约300至约 6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇 酯-80、海藻酸钠、胶(诸如黄芪胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原类(xanthans)，包括黄原胶)、 糖、纤维素类(诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚山梨醇酯-80、海藻 酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮 (povidone)、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸盐、壳聚糖(chitosan)和其组合。 还使用诸如纤维素或三乙基纤维素等增塑剂作为分散剂。适用于本文公开的耳感觉细胞调 节剂的脂质体分散液和自乳化分散液中的分散剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、来自卵的天然 磷脂酰胆碱、来自卵的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。“药物吸收”或“吸收”是指耳感觉细胞调节剂从投药的局部部位(仅举例来说，内 耳的圆窗膜)和穿过障壁(圆窗膜，如下文所述)进入内耳或内耳结构的移动过程。如本 文所使用的术语“共投予”等打算涵盖投予单个患者耳感觉细胞调节剂，且打算包括通过相 同或不同投药途径或在相同或不同时间投予耳感觉细胞调节剂的治疗方案。如本文所使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指预期所投予的耳感觉细胞调 节剂足以在一定程度上减轻所治疗的疾病或病状的一种或一种以上症状的量。举例来说， 投予本文公开的耳感觉细胞调节剂药剂的结果是减少和/或减轻耳鸣或平衡障碍的病征、 症状或病因。举例来说，用于治疗使用的“有效量”是耳感觉细胞调节剂(包括本文公开的 调配物)减缓或改善疾病症状而无过度不良副作用所需的量。术语“治疗有效量”包括例 如预防有效量。本文公开的耳组合物的神经元和/或毛细胞调节剂的“有效量”是有效达 成所要药理学效果或治疗改善而无过度不良副作用的量。应了解，在一些实施例中，“有效 量”或“治疗有效量”因所投予的化合物的代谢、个体的年龄、体重、一般状况、所治疗病状、 所治疗病状的严重程度和开处方医生的判断的变化而随个体变化。还应了解，基于药物动 力学和药效学的考虑，延长释放给药格式中的“有效量”可与立即释放给药格式中的“有效 量”不同。
术语“增强”是指增加或延长耳感觉细胞调节剂的所要效果的效力或持续时间，或 减弱随投予治疗剂而发生的任何不利症状。因此，就增强本文公开的耳感觉细胞调节剂的 效果来说，术语“增强”是指能够增加或延长与本文公开的耳感觉细胞调节剂组合使用的其 它治疗剂的效果的效力或持续时间。如本文所使用的“增强有效量”是指耳感觉细胞调节 剂或其它治疗剂的足以增强另一治疗剂或耳感觉细胞调节剂在所要系统中的目标耳结构 中的效果的量。当用于患者中时，对此用途有效的量将取决于疾病、病症或病状的严重程度 和病程、先前疗法、患者的健康状态和对药物的反应以及治疗医生的判断。术语“抑制”包括阻止、减缓或逆转必需治疗的患者的例如病状的发展或病状的进 展。术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。“药效学”是指决定中耳和/或内耳内想要部位处相对于药物浓度所观察到的生物 反应的因素。“药物动力学”是指决定在中耳和/或内耳内想要部位处达到并维持适当药物浓度 的因素。“耳神经元和/或毛细胞调节剂”与“耳感觉细胞调节剂”是同义词。其包括促进 耳神经元和/或毛细胞生长和/或再生的药剂和破坏耳神经元和/或毛细胞的药剂。在一 些实施例中，耳感觉细胞调节剂通过促进耳感觉细胞(例如耳神经元和/或毛细胞)生长 和/或再生提供治疗益处(例如减轻听力丧失)。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂(例 如毒物)通过破坏或损伤耳感觉细胞(例如耳神经元和/或毛细胞)提供治疗益处(例如 减轻眩晕)。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂通过治疗和/或逆转对耳感觉细胞的损伤 (例如耳神经元和/或毛细胞功能异常)或减小或延迟对耳感觉细胞的进一步损伤(例如 细胞死亡)(例如通过施加耳保护作用或营养作用)提供治疗益处(例如减轻听觉损伤所 致的耳鸣)。术语“营养剂”意思是促进耳感觉细胞(例如耳神经元和/或毛细胞)的存活、生 长和/或再生的药剂。在一些实施例中，营养剂减小或抑制耳感觉细胞的氧化性损伤和/ 或骨再生和/或退化。在一些实施例中，营养剂维持健康耳感觉细胞(例如在外科手术植 入医学装置之后)。在一些实施例中，营养剂上调抗氧化酶的活性(例如在投予耳毒性剂期 间)。在一些实施例中，营养剂是免疫抑制剂(例如耳部外科手术期间使用的免疫抑制剂)。 在一些实施例中，营养剂是生长因子(例如植入程序之后使用的生长因子以促进耳细胞生 长)。术语“谷氨酸受体拮抗剂”意思是干扰或抑制谷氨酸受体活性的化合物。在一些 实施例中，受体是AMPA受体或NMDA受体。在一些实施例中，谷氨酸受体拮抗剂结合谷氨酸 受体，但所述结合不产生生理反应。谷氨酸受体拮抗剂包括部分激动剂、反向激动剂、中性 或竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。术语“谷氨酸受体激动剂”意思是结合谷氨酸受体并活化所述受体的化合物。所 述术语另外包括促进天然配体结合的化合物。在一些实施例中，所述受体是mGlu受体。谷 氨酸受体激动剂包括部分拮抗剂、变构激动剂和/或正位激动剂。在预防性应用中，将本文所述的包含耳感觉细胞调节剂的组合物投予易患特定疾 病、病症或病状或处于特定疾病、病症或病状风险中的患者。举例来说，所述病状包括(但不限于)耳毒性、兴奋性毒性、感觉神经性听力丧失、噪声诱发听力丧失、美尼尔氏病/综合 症、内淋巴水肿、迷路炎、拉姆齐-亨特综合症、前庭神经元炎、耳鸣和微血管压迫综合症。 这种量定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，确切量还取决于患者的健康状态、体重寸。如本文所使用，“医药装置”包括投予耳朵之后提供用于本文所述的活性剂的延长 释放的储集器的任何本文所述的组合物。术语“实质上低的降解产物”意思是少于5重量％的活性剂是活性剂的降解产物。 在其它实施例中，这一术语意思是少于3重量％的活性剂是活性剂的降解产物。在又其它 实施例中，这一术语意思是少于2重量％的活性剂是活性剂的降解产物。在其它实施例中， 这一术语意思是少于1重量％的活性剂是活性剂的降解产物。在一些实施例中，本文所述 的调配物中存在的任何个别杂质(例如金属杂质，活性剂和/或赋形剂降解产物等)为活 性剂的不到5重量％、不到2重量％或不到1重量％。在一些实施例中，调配物在储藏期间 不含沉淀，或在制造和储藏之后无颜色变化。如本文所使用，“基本上呈微粉化粉末形式”仅举例来说包括大于70重量％的活性 剂呈活性剂的微粉化粒子形式。在其它实施例中，这一术语意思是大于80重量％的活性剂 呈活性剂的微粉化粒子形式。在又其它实施例中，这一术语意思是大于90重量％的活性剂 呈活性剂的微粉化粒子形式。术语“耳部介入”意思是对一个或一个以上耳结构的外部损害或外伤且包括植入 物、耳部外科手术、注射、套管插入术等。植入物包括内耳或中耳医学装置，其实例包括耳蜗 植入物、听力防护装置、听力改善装置、短电极、微假体或活塞样假体；针；干细胞移植物； 药物传递装置；任何基于细胞的治疗剂；等。耳部外科手术包括中耳外科手术、内耳外科手 术、鼓膜切开术、耳蜗切开术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨切开术、内淋巴球 囊切开术等。注射包括鼓室内注射、耳蜗内注射、穿过圆窗膜注射等。套管插入术包括鼓室 内、耳蜗内、内淋巴、外淋巴或前庭套管插入术等。“前药”是指在活体内转化成母体药物的耳感觉细胞调节剂。在某些实施例中， 前药经一个或一个以上步骤或过程酶促代谢成化合物的生物活性、医药活性或治疗活性形 式。为制造前药，对医药活性化合物进行修饰以使活性化合物将在活体内投予之后再生。在 一个实施例中，前药经设计以改变药物的代谢稳定性或传输特征，屏蔽副作用或毒性或改 变药物的其它特征或性质。在一些实施例中，本文提供的化合物被衍生成适合的前药。“增溶剂”是指有助于或增强本文公开的耳感觉细胞调节剂的溶解性的耳可接 受的化合物，诸如三乙酰甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸钠、多库 酯钠(sodium docusate)、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡 咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固 醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二乙二醇单乙基醚 (transcutol)、丙二醇和异山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)等。“稳定剂”是指与内耳环境相容的化合物，诸如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂 等。稳定剂包括(但不限于)会产生任何以下作用的试剂(1)提高赋形剂与容器或传递 系统(包括注射器或玻璃瓶)的相容性，(2)提高组合物组分的稳定性，或C3)提高调配物 稳定性。
如本文所使用的“稳态”是指当投予内耳的药物的量等于一个给药时间间隔内消 除的药物的量时，在目标结构内产生平稳或恒定水平的药物暴露。如本文所使用的术语“个体”用于指动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类。术 语患者与个体可互换使用。“表面活性剂”是指耳可接受的化合物，诸如月桂基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或 80、三乙酰甘油酯、维生素E TPGS、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸 酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，例如 Pluronic (巴斯夫公司(BASF))等。一些其它表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和 植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇 10(octoxynol 10)、辛苯聚醇40 (octoxynol 40)。在一些实施例中，纳入表面活性剂以增强 物理稳定性或用于其它目的。如本文所使用的术语“治疗”包括预防性和/或治疗性缓和、缓解或改善疾病或 病状(例如耳鸣)症状，预防其它症状，改善或预防症状的潜在代谢病因，抑制疾病或病状 (例如阻止疾病或病状发展)，减轻疾病或病状，使疾病或病状消退，减轻由疾病或病状引 起的病状，或终止疾病或病状的症状。由以下详细描述，本文所述的方法和组合物的其它目标、特征和优点将变得显而 易见。然而，应了解详细描述和具体实例在指示特定实施例时仅以说明性方式提供。耳的解剖学如图4所示，外耳是器官的外部部分且由耳廓(pirma/auricle)、耳道(外耳道) 和鼓膜的向外部分(也称为耳鼓)构成。耳廓是外耳的肉质部分，可见于头的侧面，其用于 收集声波且将声波导向耳道。因此，外耳的功能部分在于收集声波并将声波导向鼓膜和中 耳。中耳是空气填充的空腔，称为鼓室，在鼓膜后方。鼓膜也称为耳鼓，是隔开外耳与 中耳的薄膜。中耳位于颞骨内，且在这一空间内包括三块耳骨(听小骨)锤骨、砧骨和镫 骨。听小骨经由细小的韧带连接在一起，形成横跨鼓室空间的桥。锤骨的一端附着于鼓膜， 其前端连接于砧骨，而砧骨又连接于镫骨。镫骨附着于卵圆窗，卵圆窗是位于鼓室内的两个 窗中的一个。称为环状韧带的纤维组织层连接镫骨与卵圆窗。来自外耳的声波首先引起鼓 膜振动。振动经由听小骨和卵圆窗传播到达耳蜗，将运动转移到内耳中的流体。因此，听小 骨的排列提供鼓膜与流体填充内耳的卵圆窗之间的机械联动，其中声音转变并转换到内耳 以供进一步处理。听小骨、鼓膜或卵圆窗的硬度、刚性或活动性丧失导致听力丧失，例如耳 硬化症或镫骨刚性。鼓室还经由咽鼓管连接于咽喉。咽鼓管能够平衡外部空气与中耳空腔之间的压 力。圆窗是内耳的一个组件但也可在鼓室内接近，其通向内耳的耳蜗。圆窗被圆窗膜覆盖， 圆窗膜由三个层组成外层或粘膜层、中间层或纤维层、和内膜，内膜直接与耳蜗流体连通。 因此，圆窗经由内膜直接与内耳连通。卵圆窗和圆窗中的运动是互连的，S卩，当镫骨将鼓膜运动传播到卵圆窗以相对于 内耳流体向内移动时，圆窗(圆窗膜)相应地推出并远离耳蜗流体。圆窗的这一运动使得 耳蜗内的流体运动，这又导致耳蜗内毛细胞运动，从而转换听力信号。圆窗膜变硬或僵化因 不能使耳蜗流体运动而导致听力丧失。最近的研究已集中于在圆窗上植入机械转换器，所述转换器经由卵圆窗绕过正常传导路径并向耳蜗腔室提供放大的输入。听觉信号转换发生在内耳中。流体填充的内耳由两个主要组件组成耳蜗和前庭 器官。内耳部分位于骨迷路中，骨迷路是颅颞骨中一系列复杂的通道。前庭器官是平衡器 官且由三个半规管和前庭组成。三个半规管彼此的相对排列使得可通过流体的运动来检测 头部沿空间中三个正交平面的运动，并随后由半规管的感觉器官(称为壶腹嵴)对信号进 行处理。壶腹嵴含有毛细胞和支持细胞，并且被称为壶腹帽的圆顶状凝胶物质覆盖。毛细 胞的毛包埋于壶腹帽中。半规管检测动态平衡，即转动或角度运动的平衡。虽然当头部快速转动时，半规管随头部移动，但位于膜半规管内的内淋巴流体倾 向于保持不动。内淋巴流体推抵壶腹帽，壶腹帽向一侧倾斜。当壶腹帽倾斜时，其使壶腹嵴 的毛细胞上的一些毛弯曲，进而触发感觉脉冲。因为各半规管位于不同平面上，所以各半规 管的相应壶腹嵴不同地回应于头部的相同运动。此举产生嵌合脉冲，这一脉冲在前庭蜗神 经的前庭支上传播到中枢神经系统。中枢神经系统解释这一信息并引发适当的反应来维持 平衡。中枢神经系统中重要的是小脑，小脑介导平衡感和平衡。前庭是内耳的中央部分，且含有具有探知静态平衡或头部相对于重力的位置的毛 细胞的机械感受器。静态平衡在头部不动或沿直线移动时发挥作用。前庭中的膜迷路分成 两个囊样结构，即椭圆囊和球囊。各结构又含有称为囊斑的小结构，这一小结构负责维持静 态平衡。囊斑由包埋于覆盖囊斑的凝胶物质(类似于壶腹帽)中的感觉毛细胞组成。称为 耳石的碳酸钙粒嵌于凝胶层表面上。当头部位于竖直位置时，毛沿囊斑竖立。当头部倾斜时，凝胶物质和耳石相应倾 斜，使囊斑毛细胞上的一些毛弯曲。这一弯曲作用向中枢神经系统发起信号脉冲，信号脉冲 经由前庭蜗神经的前庭支行进，继而向适当肌肉转播运动脉冲以维持平衡。耳蜗是内耳中与听力相关的部分。耳蜗是卷曲成类似蜗牛形状的锥形管样结构。 耳蜗内部分成三个区，这三个区进一步由前庭膜和基底膜的位置界定。前庭膜上方的部分 是前庭阶，前庭阶从卵圆窗延伸到耳蜗顶点，且含有外淋巴流体，一种钾含量低而钠含量高 的水性液体。基底膜界定鼓阶区，鼓阶区从耳蜗顶点延伸到圆窗而且含有外淋巴。基底膜含 有数以千计的刚性纤维，这些纤维的长度从圆窗到耳蜗顶点逐渐增加。基底膜纤维在被声 音刺激时振动。前庭阶与鼓室阶中间是耳蜗管，耳蜗管以耳蜗顶点处的封闭囊为末端。耳 蜗管含有内淋巴流体，内淋巴流体类似于脑脊髓流体且钾含量高。柯替(Corti)器官是用于听力的感觉器官，位于基底膜上且向上延伸至耳蜗管 中。柯替器官含有毛细胞，毛细胞具有从其自由表面延伸并接触称为顶盖膜的凝胶状表面 的毛样突出物。虽然毛细胞没有轴突，但其被形成前耳庭蜗神经(脑神经VIII)的耳蜗支 的感觉神经纤维包围。如所论述，卵圆窗(也称为椭圆窗)与镫骨连通以转播从鼓膜振动的声波。转移 到卵圆窗的振动经由外淋巴和前庭阶/鼓阶使流体填充耳蜗内部的压力增加，而这一压力 增加又引起圆窗膜反应而扩展。协调的卵圆窗向内挤压/圆窗向外扩展使得耳蜗内的流体 运动而不改变耳蜗内压力。然而，当振动行进穿过前庭阶中的外淋巴时，其在前庭膜中产生 相应振动。这些相应的振动行进穿过耳蜗管的内淋巴，并且转移到基底膜。当基底膜振动 或上下运动时，柯替器官沿着基底膜运动。柯替器官中的毛细胞受体随后相对顶盖膜运动， 导致顶盖膜发生机械变形。这一机械变形引发神经脉冲，神经脉冲经由前庭耳蜗神经行进到中枢神经系统，将所接收的声波以机械方式传播为信号，这些信号接着由中枢神经系统处理。疾病耳部病症产生各种症状，包括(但不限于)听力丧失、眼球震颤、眩晕、耳鸣、炎症、 感染和充血。用本文公开的组合物治疗的耳部病症众多且包括耳毒性、兴奋性毒性、感觉神 经性听力丧失、噪声诱发听力丧失、美尼尔氏病/综合症、内淋巴水肿、迷路炎、拉姆齐-亨 特综合症、前庭神经元炎、耳鸣和微血管压迫综合症。兴奋性毒性兴奋性毒性是指谷氨酸和/或类似物质使神经元和/或耳毛细胞死亡或损伤。谷氨酸是中枢神经系统中最丰富的刺激性神经传递素。突触前神经元在刺激后会 释放出谷氨酸。谷氨酸流过突触，结合于位于突触后神经元上的受体，并活化这些神经元。 谷氨酸受体包括NMDA、AMPA和红藻氨酸受体。谷氨酸转运体的工作是将细胞外谷氨酸从突 触中除去。某些事件(例如局部缺血或中风)可损伤这些转运体。此会导致突触中谷氨酸 过多累积。突触中过多的谷氨酸可引起谷氨酸受体过度活化。AMPA受体通过谷氨酸和AMPA两者的结合而活化。AMPA受体的某些同功异型物的 活化会引起位于神经元质膜中的离子通道打开。当通道打开时，Na+和Ca2+离子流入神经 元中且K+离子从神经元中流出。NMDA受体通过谷氨酸和NMDA两者的结合而活化。NMDA受体的活化会引起位于神 经元质膜中的离子通道打开。然而，这些通道被Mg2+离子阻断。AMPA受体的活化会引起 Mg2+离子从离子通道排到突触中。当离子通道打开且Mg2+离子排空离子通道时，Na+和 Ca2+离子流入神经元中且K+离子从神经元中流出。当NMDA受体和AMPA受体通过结合过量配体，例如异常量的谷氨酸而过度活化时， 产生兴奋性毒性。这些受体过度活化会引起离子通道在其控制下过多地打开。此使得异常 高含量的Ca2+和Na+进入神经元中。这些含量的Ca2+和Na+流入神经元中会引起神经元 更高频率地放电，从而引起自由基和发炎性化合物迅速积聚于细胞内。自由基最终损伤线 粒体，消耗细胞的能量存储。此外，过多含量的Ca2+和Na+离子活化过多含量的酶，包括 (但不限于)磷脂酶、核酸内切酶和蛋白酶。这些酶的过度活化引起对感觉神经元的细胞骨 架、质膜、线粒体和DNA的破坏。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂是减小或抑制过度神 经元放电和/或神经元细胞死亡的谷氨酸受体拮抗剂。在某些实施例中，本文公开用于治 疗特征在于NMDA受体功能异常的耳朵疾病的医药组合物。耳鸣如本文所使用，“耳鸣”是指特征在于不存在任何外界刺激下感觉到声音的病症。 在一些情况下，耳鸣连续或零星地发生在一个或两个耳朵中，且最常描述为铃声。其最常用 作其它疾病的诊断性症状。存在两种类型的耳鸣客观性耳鸣和主观性耳鸣。前者是任何 人可听到的在体内产生的声音。后者仅仅是患病个体能听到。研究估计，超过五千万的美 国人经历某种形式的耳鸣。在这五千万中，约一千二百万人经历严重的耳鸣。针对耳鸣有若干种治疗。通过静脉内投予利多卡因(Lidocaine)可减少或消 除约60%-80%患者中与耳鸣相关的噪音。例如去甲替林(nortriptyline)、舍曲林 (sertraline)和帕罗西汀(paroxetine)等选择性神经传递素再摄取抑制剂也显示针对耳鸣的功效。苯并二氮呼也用于治疗耳鸣。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂减少或抑制 与耳鸣相关的耳感觉细胞损伤和/或死亡。感觉神经性听力丧失感觉神经性听力丧失是一类由前庭蜗神经(也称为脑神经VIII)或内耳感觉细胞 存在缺陷(先天性和后天性)所引起的听力丧失。大部分内耳缺陷是耳毛细胞缺陷。耳蜗发育不全、染色体缺陷和先天性胆脂瘤是可引起感觉神经性听力丧失的先天 性缺陷的实例。通过非限制性实例，发炎性疾病(例如化脓性迷路炎、脑膜炎、腮腺炎、麻 疹、病毒性梅毒和自体免疫病症)、美尼尔氏病、暴露于耳毒性药物(例如氨基糖苷、袢利尿 剂(loop diuretics)、抗代谢物、水杨酸酯(salicylate)和顺钼(cisplatin))、身体创伤、 老年性耳聋和听觉损伤(长时间暴露于超过90dB的声音)都可以引起后天性感觉神经性 听力丧失。如果引起感觉神经性听力丧失的缺陷是听觉通路的缺陷，那么感觉神经性听力丧 失称为中枢听力丧失。如果引起感觉神经性听力丧失的缺陷是听觉通路的缺陷，那么感觉 神经性听力丧失称为皮质性聋。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂是促进耳感觉细胞生 长且减少或逆转感觉神经性听力丧失的营养剂(例如BDNF、GDNF)。噪声诱发听力丧失噪声诱发听力丧失(NIHL)是在暴露于太喧闹或喧闹的声音持续一段较长时间之 后引起。长时间或重复或脉冲暴露于85分贝或85分贝以上的声音会导致听力丧失。听力 丧失还可能因长期暴露于喧闹的噪声下而发生，诸如响亮的音乐、重型设备或机器、飞机、 炮火或其它基于人类的噪声。NIHL引起对毛细胞和/或听觉神经的损伤。毛细胞是使声能 转化成传送到脑部的电信号的小的感觉细胞。脉冲声音可引起立即的听力丧失，此可能是 永久性的。这类听力丧失可能伴随耳鸣，即耳朵或头部出现铃声、嗡嗡声或轰鸣声，此可能 随时间而消退。听力丧失和耳鸣可能发生在一只或两只耳朵，且耳鸣可能在整个生命周期 中不断或间或持续。连续暴露于喧闹的噪声还会损伤毛细胞结构，从而引起永久性听力丧 失和耳鸣，但这一过程与脉冲噪声相比是循序渐进的。在一些实施例中，耳保护剂可逆转、减少或改善NIHL。治疗或预防NIHL的耳保护 剂的实例包括(但不限于)本文所述的耳保护剂。耳毒性耳毒性是指由毒素引起的听力丧失。此听力丧失可由耳毛细胞、耳蜗和/或脑神 经VII的损伤引起。已知多种药物具有耳毒性。耳毒性常常取决于剂量。在停止服用药物 后，耳毒性可能为持久或可逆转的。已知的耳毒性药物包括(但不限于)氨基糖苷类抗生素(例如庆大霉素和阿 米卡星(amikacin))、大环内酯类抗生素的一些成员(例如红霉素)、糖肽类抗生素的 一些成员(例如万古霉素(vancomycin))、水杨酸、烟碱、一些化学治疗剂(例如放线 菌素(actinomycin)、博来霄素(bleomycin)、顺 白(cisplatin)、卡 白(carboplatin) 和长春新碱(vincristine))和亨氏环利尿剂家族药物的一些成员(例如呋喃苯胺酸 (furosemide))、6-羟基多巴胺(6-0H DP AT)、6，7-二硝基喹喔啉-2，3-二酮(DNQX)等。顺钼和氨基糖苷类抗生素诱发活性氧(reactive oxygen species，“R0S”)的产 生。ROS可直接通过损伤DNA、多肽和/或脂质使细胞受损。抗氧化剂通过预防ROS形成或在ROS损伤细胞之前清除自由基来预防ROS的损伤。顺钼与氨基糖苷类抗生素都被认为是 通过结合内耳血管纹中的黑色素来损伤耳朵。水杨酸分类为耳毒性药物是因为其抑制多肽压力素(prestin)的功能。压力素通 过控制氯离子和碳酸根穿过外耳毛细胞的质膜交换，来介导外耳毛细胞的运动。仅在外耳 毛细胞中发现压力素，在内耳毛细胞中未发现。因此，本文公开包含耳保护剂(例如抗氧化 剂)的控制释放耳用组合物的用途，其用于预防、改善或减轻包括(但不限于)顺钼治疗、 氨基糖苷或水杨酸投药或其它耳毒性药剂在内的化学疗法的耳毒性作用。内淋巴水肿内淋巴水肿是指内耳的内淋巴系统内水压增加。内淋巴与外淋巴由含有多个神经 的薄膜分离。压力波动会压迫膜和其所具有的神经。如果压力够大，那么可能在膜中造成 破环。此会引起流体混合，导致去极化阻断和短暂性功能丧失。前庭神经放电速率的变化 常常引起眩晕。另外，柯蒂氏器亦可能受到影响。基底膜以及内毛细胞和外毛细胞的变形 会导致听力丧失和/或耳鸣。病因包括代谢障碍、激素不平衡、自体免疫疾病和病毒、细菌或真菌感染。症状包 括听力丧失、眩晕、耳鸣和耳胀。也可能出现眼球震颤。治疗包括全身性投予苯并二氮呼 (benzodiazepine)、利尿剂(减少流体压力)、皮质类固醇和/或抗细菌剂、抗病毒剂或抗真 菌剂。迷路炎迷路炎是含有内耳迷路系统的耳迷路发炎。病因包括细菌、病毒和真菌感染。其 也可能由头部损伤或过敏症引起。迷路炎的症状包括难以维持平衡、头晕、眩晕、耳鸣和听 力丧失。恢复可能需要一至六周；然而，慢性症状可能存在多年。对迷路炎有若干种治疗。丙氯拉嗪(prochlorperazine)常常指示作为止吐剂。血 清素再摄取抑制剂显示对内耳中新的神经生长有刺激作用。另外，如果病因是细菌感染，那 么指示用抗生素治疗，且如果病状由病毒感染引起，那么建议用皮质类固醇和抗病毒剂治疗。美尼尔氏病美尼尔氏病是一种特发性病状，其特征为眩晕、恶心和呕吐突然发作，可持续3至 M个小时，且可逐渐消退。逐渐的听力丧失、耳鸣和耳中压力感伴随此疾病，历经病程。美 尼尔氏病的病因可能与内耳流体稳态的不平衡相关，包括内耳流体的产生增加或再吸收减 少。对内耳中加压素(VP)介导的水通道蛋白2(AQP2)系统的研究表明，VP在诱导 内淋巴产生，从而增加前庭和耳蜗结构中的压力方面起作用。发现VP含量在内淋巴水肿 (美尼尔氏病)病例中上调，且发现天竺鼠中长期投予VP会诱发内淋巴水肿。用VP拮抗 剂治疗，包括输注0PC-3U60( —种V2-R的竞争性拮抗剂))到鼓阶中，可使美尼尔氏病症 状显著地减少。其它VP拮抗剂包括WAY-14(^88、CL-385004、托伐普坦(tolvaptan)、考尼 伐坦(conivaptan)、SR 121463A 和 VPA 985。(桑吉(Sanghi)等人，欧洲心脏杂志(Eur. Heart J.) (2005)26 :538-543 ；帕姆(Palm)等人，肾病学，透析，移植术(Nephrol Dial Transplant) (1999) 14 :2559-2562)。其它研究表明，雌激素相关受体β /NR3B2 (ERR/Nr3b2)在调节内淋巴产生，因此调节前庭/耳蜗器官中的压力方面起作用。小鼠中的基因剔除研究显示，Nr3l32基因的多 肽产物在调节内淋巴流体产生方面起作用。Nrfb2的表达分别定位于耳蜗和前庭器官的分 泌内淋巴的血管纹边缘细胞和前庭暗细胞中。另外，Nr3l32基因的条件基因剔除会引起耳 聋和内淋巴流体量减少。用ERR/Nrfb2的拮抗剂治疗可有助于减小内淋巴体积，因此改变 内耳结构的压力。其它治疗可针对处理即刻的症状和预防复发。提倡低钠饮食，避免咖啡因、酒精和 烟草制品。可暂时地减轻眩晕发作的药物包括抗组胺药(包括美克利嗪和其它抗组胺药) 和中枢神经系统药剂，包括巴比妥酸盐(barbiturate)和/或苯并二氮呼，包括劳拉西泮 (Iorazepam)或安定(diaz印am)。可用于减轻症状的药物的其它实例包括毒蕈碱型拮抗 剂，包括莨菪碱(scopolamine)。可通过含有抗精神病药的栓剂，包括吩噻嗪类药丙氯拉嗪 来减轻恶心和呕吐。用以减轻症状的外科手术程序包括破坏前庭和/或耳蜗的功能以减轻眩晕症状。 这些程序旨在减少内耳中的流体压力和/或破坏内耳的平衡功能。可在内耳中进行减轻流 体压力的内淋巴分流程序，以减轻前庭功能障碍的症状。其它的治疗包括应用庆大霉素，其 在注射至耳鼓中时会破坏感觉毛细胞的功能，从而根除内耳的平衡功能。也可以切断前庭 神经，此在保留听觉的同时可控制眩晕。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂促进毛细胞生 长且使得个体恢复内耳平衡功能。美尼尔氏综合症美尼尔氏综合症显示与美尼尔氏病类似的症状，认为其是例如梅毒感染所致的甲 状腺疾病或内耳发炎等另一疾病过程的继发性疾病。因此，美尼尔氏综合症是干扰内淋巴 正常产生或再吸收的各种过程的继发效应，包括内分泌异常、电解质不平衡、自体免疫功能 障碍、药物治疗、感染(例如寄生虫感染)或高脂质血症。美尼尔氏综合症患者的治疗类似 于美尼尔氏病。拉姆齐-亨特综合症(带状疱疹感染)拉姆齐-亨特综合症由听神经的带状疱疹感染所引起。这种感染可能引起严重的 耳痛、听力丧失、眩晕，以及外耳上、耳道中以及由这些神经供给的面部或颈部皮肤上出现 水泡。如果隆起物挤压面神经，那么脸部肌肉也可能变瘫痪。听力丧失可为暂时性或永久 性的，且眩晕症状通常持续数天到数周。拉姆齐-亨特综合症的治疗包括投予包括阿昔洛韦(acyclovir)在内的抗病毒 剂。其它抗病毒剂包括泛昔洛韦(famciclovir)和发昔洛韦(valacyclovir)。也可以采用 抗病毒剂与皮质类固醇疗法组合来改善带状疱疹感染。也可以投予镇痛剂或麻醉药来减轻 疼痛，且投予安定或其它的中枢神经系统药剂来抑制眩晕。任选使用辣椒素(capsaicin)、 利多卡因贴片和神经阻滞。也可以对挤压的面神经进行外科手术以减轻面神经麻痹。微血管压迫综合症微血管压迫综合症(MCQ又称为“血管压迫”或“神经血管压迫”，是一种特征为眩 晕和耳鸣的病症。其由血管对脑神经VII的刺激所引起。在患有MCS的个体中发现的其它 症状包括(但不限于)严重的运动难忍和如“迅速旋转(quick spin)”一样的神经痛。MCS 用卡马西平(carbamaz印ine)、TRILEPTAL 和巴氯芬(baclofen)治疗。其也可用外科手 术来治疗。
前庭神经元炎前庭神经元炎或前庭神经病是一种急性并持续的周围迷路系统功能障碍。推断前 庭神经元炎由来自一个或两个前庭器官的传入神经元输入遭到破环所引起。此破环的原因 包括前庭神经和/或迷路的病毒感染和急性局部缺血。在诊断前庭神经元炎时，最重大的发现是自发、单向、水平性眼球震颤。其常常伴 有恶心、呕吐和眩晕。然而，其一般不伴有听力丧失或其它的听觉症状。对前庭神经元炎有若干种治疗。诸如茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明 (diphenhydramine)、美克利嗪和异丙嗪等Hl-受体拮抗剂通过抗胆碱能作用可减少前庭 刺激并抑制迷路功能。例如安定和劳拉西泮等苯并二氮呼也因作用于GABAA受体而可用以 抑制前庭反应。也指示抗胆碱能药，例如莨菪碱。这些抗胆碱能药通过抑制前庭小脑路径 中的传导性起作用。最后，指示皮质类固醇(即泼尼松)来改善前庭神经和相关器官的发 炎。医药剂本文提供调节耳感觉细胞(例如耳神经元和/或毛细胞)退化的耳感觉细胞调节 剂组合物或调配物。在一些实施例中，本文所述的耳感觉细胞调节剂组合物或调配物减轻 或延迟或逆转耳感觉细胞(例如耳神经元和/或毛细胞)的退化。本文还公开用于治疗或 改善由内耳毛损坏、障碍、功能失常、损伤、脆弱或损失所致的听力丧失或下降的控制释放 组合物。另外，本文提供促进耳感觉细胞(例如耳神经元和/或毛细胞)生长和/或再生 的耳感觉细胞促进剂组合物或调配物。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂组合物或调配 物破坏耳感觉细胞(例如耳神经元和/或毛细胞)。在一些实施例中，耳感觉细胞调节剂是 耳保护剂且减轻、逆转或延迟对耳感觉细胞(例如耳神经元和/或毛细胞)的损伤。耳部和前庭病症具有应答本文公开的医药剂或其它医药剂的病因和症状。本文未 公开但能改善或根除耳部病症的耳感觉细胞调节剂明确地包括于所呈示的实施例范围内 并且意欲属于所述范围此外，先前已显示例如因肝加工之后形成的有毒代谢物、药物在特定器官、组织或 系统中的毒性、达成功效所需要的高含量、不能经由全身性途径释放或不良PK特征而在全 身性施用或局部施用于其它器官系统期间有毒性、有害或无效的医药剂适用于本文的一些 实施例。因此，具有有限释放或非全身性释放、全身性毒性、不良ρκ特征或其组合的医药剂 涵盖于本文公开的实施例范围内。本文公开的耳感觉细胞调节剂调配物任选直接靶向需要治疗的耳结构；例如预期 的一个实施例是将本文公开的耳感觉细胞调节剂调配物直接施用于内耳的圆窗膜或蜗窗 嵴上，从而直接到达和治疗内耳或内耳组件。在其它实施例中，将本文公开的耳感觉细胞调 节剂调配物直接施用于卵圆窗。在又其它实施例中，通过例如利用耳蜗微灌注术直接微注 射于内耳中直接到达。这些实施例还任选包含药物传递装置，其中所述药物传递装置通过 使用针和注射器、泵、微注射装置、耳可接受的现场形成海绵状材料或其任何组合来传递耳 感觉细胞调节剂调配物。一些医药剂单独或组合时具有耳毒性。举例来说，以下一些药剂适度有毒至极具 毒性化疗剂，包括放线菌素、博莱霉素、顺钼、卡钼和长春新碱；和抗生素，包括红霉素、庆 大霉素、链霉素、双氢链霉素、妥布拉霉素(tobramycin)、奈替米星(netilmicin)、阿米卡星、新霉素、卡那霉素(kanamycin)、伊替霉素(etiomycin)、万古霉素、甲硝哒唑、卷曲霉素 (capreomycin)，且不同程度地影响前庭和耳蜗结构。然而，在一些情况下，耳毒性药物(例 如顺钼、庆大霉素)与耳保护剂的组合减小药物的耳毒性作用。此外，局部施用潜在耳毒性 药物还通过使用较少量但维持功效或使用目标量但持续较短的时间来减轻全身性施用会 发生的毒性作用。在一些实施例中，本文公开的耳感觉细胞调节剂调配物另外包含耳保护剂，所述 耳保护剂可降低、抑制或改善诸如本文所述的化疗剂和/或抗生素等药剂的耳毒性，或降 低、抑制或改善包括过度噪声等其它环境因素的影响。耳保护剂的实例包括(但不限于) 本文所述的耳保护剂、硫醇和/或硫醇衍生物和/或其医药上可接受的盐或衍生物(例如 前药)。耳保护剂允许耳毒性剂和/或抗生素以高于最大毒性剂量的剂量投予；否则，归 因于耳毒性，耳毒性剂和/或抗生素应以较低的剂量投予。耳保护剂当任选地单独投予时 还允许改善、降低或消除造成听力丧失和伴随影响(包括(但不限于)噪声诱发听力丧失 和耳鸣)的环境因素的影响。本文所述的任何调配物中耳保护剂的量相对于耳毒性化疗剂(例如顺钼)和/或 耳毒性抗生素(例如庆大霉素)以摩尔摩尔计在约5 1至约200 1、约5 1至约 100 1、或约5 1至约20 1范围内。本文所述的任何调配物中耳保护剂的量相对于耳 毒性化疗剂(例如顺钼)和/或耳毒性抗生素(例如庆大霉素)以摩尔计为约50 1、约 20 1或约10 1。本文所述的任何耳感觉细胞调节剂调配物包含约10mg/ml至约50mg/ ml、约 20mg/ml 至约 30mg/ml、或约 10mg/ml 至 25mg/ml 耳保护剂。此外，一些医药赋形剂、稀释剂或载剂具有潜在耳毒性。举例来说，氯化苯甲烃铵， 一种常见防腐剂，具有耳毒性，因此如果引入前庭或耳蜗结构中，那么可能有害。在调配控 制释放耳感觉细胞调节剂调配物时，建议避免或组合适当的赋形剂、稀释剂或载剂以从调 配物中减少或消除可能的耳毒性组分或减少所述赋形剂、稀释剂或载剂的量。控制释放耳 感觉细胞调节剂调配物任选地包括耳保护剂，诸如抗氧化剂、α硫辛酸、钙、磷霉素或铁螯 合剂，以抵消可由使用特定治疗剂或赋形剂、稀释剂或载剂而产生的可能的耳毒性作用。氨磷汀(Amifostine)涵盖可供本文公开的调配物使用调节耳神经元和/或毛细胞退化的药剂和治疗 或改善由内耳毛损坏、障碍、功能失常、损伤、脆弱或损失所致的听力丧失或下降的药剂。因 此，一些实施例合并使用援救神经元和耳部毛细胞以免受顺钼诱发耳毒性的药剂。氨磷汀(也称为WR-2721或ETHYOL )是一种耳保护剂。在某些情况下，其预防 或改善由顺钼引起的对神经元和耳部毛细胞的损伤。在某些情况下，需要40mg/kg或40mg/ kg以上的剂量来阻止或改善顺钼的耳毒性作用。水杨酸涵盖可供本文公开的调配物使用调节耳神经元和/或毛细胞退化的药剂和治疗 或改善由内耳毛损坏、障碍、功能失常、损伤、脆弱或损失所致的听力丧失或下降的药剂。因 此，一些实施例合并使用水杨酸。在某些情况下，水杨酸是一种抗氧化剂，且当在用氨基糖 苷类治疗之前投予时，其保护耳部毛细胞和螺旋神经节神经元免受氨基糖苷类耳毒性。Atoh/Mathl 调节
涵盖可供本文公开的调配物使用促进神经元和/或耳部毛细胞生长和/或再生的 药剂。Atohl是结合E-box的转录因子。在某些情况下，其在前庭和听觉系统的毛细胞发育 期间表达。在某些情况下，剔除Atohl的小鼠不发育耳部毛细胞。在某些情况下，表达Atohl 的腺病毒刺激经耳毒性抗生素处理的豚鼠的耳部毛细胞的生长和/或再生。因此，一些实 施例合并调节Atohl基因。在一些实施例中，投予个体经工程改造以运载人类Atohl基因的载体(“Atohl载 体”)。关于形成Atohl载体的技术的揭示内容参看美国公开案第2004/0M75750号，其揭 示内容以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，Atohl载体是反转录病毒。在一些实 施例中，Atohl载体不是反转录病毒(例如其是腺病毒；慢病毒；或聚合物传递系统，诸如 METAFECTENE、SUPERFECT 、EFFECTENE 或 MIRUS TRANSIT)。在一些实施例中，Atohl载体并入控制释放耳可接受的微球体或微粒、水凝胶、脂 质体或热可逆性凝胶中。在一些实施例中，耳可接受的微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫 体、现场形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米球体或热可逆性凝胶注入内耳中。在一些实施例 中，耳可接受的微球体或微粒、水凝胶、脂质体或热可逆性凝胶。在一些实施例中，耳可接受 的微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫体、现场形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米球体或热 可逆性凝胶注入耳蜗、柯替氏器、前庭迷路或其组合中。在某些情况下，在投予Atohl载体之后，Atohl载体感染投予部位处的细胞(例 如耳蜗、柯替氏器和/或前庭迷路细胞)。在某些情况下，Atohl序列并入个体的基因组中 (例如当Atohl载体是反转录病毒时)。在某些情况下，疗法将需要周期性再投予(例如当 Atohl载体不是反转录病毒时)。在一些实施例中，疗法每年再投予。在一些实施例中，疗法 每半年再投予。在一些实施例中，疗法在个体中度(即个体自始至终不能听到小于41db至 55dB的频率)至深度(即个体自始至终不能听到小于90dB的频率)听力丧失时再投予。在一些实施例中，投予个体Atohl多肽。在一些实施例中，Atohl多肽并入控制释 放耳可接受的微球体或微粒、水凝胶、脂质体或热可逆性凝胶中。在一些实施例中，耳可接 受的微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫体、现场形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米球体或 热可逆性凝胶。在一些实施例中，耳可接受的微球体或微粒、水凝胶、脂质体或热可逆性凝 胶。在一些实施例中，耳可接受的微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫体、现场形成海绵状材 料、纳米胶囊或纳米球体或热可逆性凝胶注入内耳中。在一些实施例中，耳可接受的微球体 或微粒、水凝胶、脂质体或热可逆性凝胶。在一些实施例中，耳可接受的微球体、水凝胶、脂 质体、涂剂、泡沫体、现场形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米球体或热可逆性凝胶注入耳蜗、 柯替氏器、前庭迷路或其组合中。在一些实施例中，耳可接受的微球体或微粒、水凝胶、脂质 体或热可逆性凝胶。在一些实施例中，耳可接受的微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫体、现 场形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米球体或热可逆性凝胶经放置与圆窗膜接触。在一些实施例中，投予个体调节Atohl基因的表达或Atohl多肽的活性的医药学 上可接受的药剂。在一些实施例中，Atohl基因的表达或Atohl多肽的活性上调。在一些 实施例中，Atohl基因的表达或Atohl多肽的活性下调。在某些情况下，鉴别激动或拮抗Atohl的化合物(例如通过使用高通量筛选)。在 一些实施例中，构筑体经设计以使报告基因放置在E-box序列的下游。在一些实施例中，报 告基因是荧光素酶、CAT、GFP、i3-内酰胺酶或β-半乳糖苷酶。在某些情况下，Atohl多肽结合E-box序列且引发报告基因的转录和表达。在某些情况下，Atohl激动剂帮助或促进 Atohl结合于E-box序列，从而相对于预定基线表达水平增强报告基因的转录和表达。在某 些情况下，Atohl拮抗剂阻断Atohl结合于E-box，从而相对于预定基线表达水平降低报告 基因的转录和表达。BRN-3 调节剂涵盖可供本文公开的调配物使用促进神经元和/或耳部毛细胞生长和/或再生的 药剂。BRN-3是一组转录因子，包括(但不限于)BRN-3a、BRN-3b和BRN_3c。在某些情况 下，其表达于有丝分裂期后的毛细胞。在某些情况下，剔除BRN-3C的小鼠的毛细胞不发育 静纤毛和/或发生细胞死亡。在某些情况下，BRN3基因调控内耳支持细胞分化成内耳感觉 细胞。因此，一些实施例合并BRN3基因和/或多肽的调节。在一些实施例中，投予个体经工程改造以携带人类BRN-3基因的载体(“BRN3载 体”)。在一些实施例中，BRN3载体是反转录病毒。在一些实施例中，BRN3载体不是反转 录病毒(例如其是腺病毒；慢病毒；或聚合物传递系统，诸如METAFECTENE、SUPERFECT 、 EFFECTENE 或 MIRUS TRANSIT)。在一些实施例中，在暴露于耳毒性剂(例如氨基糖苷类或顺钼)或响度足以诱发 听觉损伤的声音之前、期间或之后投予个体BRN3载体。在一些实施例中，BRN3载体并入控制释放耳可接受的微球体或微粒、水凝胶、脂质 体或热可逆性凝胶中。在一些实施例中，耳可接受的微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫体、 现场形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米球体或热可逆性凝胶注入内耳中。在一些实施例中， 耳可接受的微球体或微粒、水凝胶、脂质体或热可逆性凝胶。在一些实施例中，耳可接受的 微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫体、现场形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米球体或热可 逆性凝胶注入耳蜗、柯替氏器、前庭迷路或其组合中。在某些情况下，在投予BRN3载体之后，BRN3载体感染投予部位处的细胞(例如耳 蜗、柯替氏器和/或前庭迷路细胞)。在某些情况下，BRN3序列并入个体的基因组中(例如 当BRN3载体是反转录病毒时)。在某些情况下，疗法将需要周期性再投予(例如当BRN3载 体不是反转录病毒时)。在一些实施例中，投予个体BRN3多肽。在一些实施例中，BRN3多肽并入控制释放 耳可接受的微球体或微粒、水凝胶、脂质体或热可逆性凝胶中。在一些实施例中，耳可接受 的微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫体、现场形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米球体或热 可逆性凝胶。在一些实施例中，耳可接受的微球体或微粒、水凝胶、脂质体或热可逆性凝胶。 在一些实施例中，耳可接受的微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫体、现场形成海绵状材料、 纳米胶囊或纳米球体或热可逆性凝胶注入内耳中。在一些实施例中，耳可接受的微球体或 微粒、水凝胶、脂质体或热可逆性凝胶。在一些实施例中，耳可接受的微球体、水凝胶、脂质 体、涂剂、泡沫体、现场形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米球体或热可逆性凝胶注入耳蜗、柯 替氏器、前庭迷路或其组合中。在一些实施例中，耳可接受的微球体或微粒、水凝胶、脂质体 或热可逆性凝胶。在一些实施例中，耳可接受的微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫体、现场 形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米球体或热可逆性凝胶经放置与圆窗膜接触。在一些实施例中，投予个体调节BRN3基因的表达或BRN3多肽的活性的医药学上 可接受的药剂。在一些实施例中，BRN3基因的表达或BRN3多肽的活性上调。在一些实施例中，BRN3基因的表达或BRN3多肽的活性下调。在一些实施例中，鉴别激动或拮抗BRN3的化合物(例如通过使用高通量筛选)。 在一些实施例中，构筑体经设计以使报告基因放置在BRN3结合位点的下游。在一些实施例 中，BRN3结合位点具有序列ATGAATTAAT(SBNR3)。在一些实施例中，报告基因是荧光素酶、 CAT, GFP, β -内酰胺酶或β -半乳糖苷酶。在某些情况下，BRN3多肽结合SBNR3序列且引 发报告基因的转录和表达。在某些情况下，BRN3激动剂帮助或促进BRN3结合于SBNR3序 列，从而相对于预定基线表达水平增强报告基因的转录和表达。在某些情况下，BRN3拮抗 剂阻断BRN3结合于SBNR3，从而相对于预定基线表达水平降低报告基因的转录和表达。氨基甲酸酯涵盖可供本文公开的调配物使用调节耳神经元和/或毛细胞退化的药剂和治疗 或改善由内耳毛损坏、障碍、功能失常、损伤、脆弱或损失所致的听力丧失或下降的药剂。 在某些情况下，氨基甲酸酯化合物保护神经元和耳部毛细胞免受谷氨酸诱发的兴奋性毒 性。因此，一些实施例合并使用氨基甲酸酯化合物。在一些实施例中，氨基甲酸酯化合物是 2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯、其衍生物和/或其组合。γ -分泌酶抑制剂涵盖可供本文公开的调配物使用调节耳神经元和/或毛细胞退化的药剂和治 疗或改善由内耳毛损坏、障碍、功能失常、损伤、脆弱或损失所致的听力丧失或下降的药 剂。因此，一些实施例合并使用抑制Notchl信号传导的药剂。Notchl是参与细胞发育 的跨膜多肽。在一些实施例中，抑制Notchl信号传导的药剂是γ-分泌酶抑制剂。在 某些情况下，用耳毒性剂治疗之后Y-分泌酶抑制剂抑制Notchl会引起耳部毛细胞产 生/生长。在一些实施例中，Y-分泌酶抑制剂是LY450139(羟基戊酰基单苯并己内酰 胺)、L68M58 (1S-苯甲基-4R[1-[1-S-氨甲酰基-2-苯乙基氨甲酰基)-1S-3-甲基丁基 氨甲酰基]-2R-羟基-5-苯基戊基}氨基甲酸叔丁酯)；LY411575(N2-[(2S)-2-(3，5-二 氟苯基)-2-羟基乙酰基]-Nl [(7Q-5-甲基-6-氧代-6，7-二氢-5H-二苯并[bid]氮 呼-7基]-L-丙氨酰胺)、MK-0752 (默克(Merck))、塔夫比尔(tarenf lurbil)和/或 81^-四9897 0-[(11 )-1-[[(4-氯苯基)磺酰基](2，5-二氟苯基)氨基]乙基]-5-氟苯丙 酸)。谷氨酸受体调节剂本文提供治疗特征在于谷氨酸受体调控异常(例如过度活化或过度刺激)的耳部 病症的方法。在一些实施例中，本文公开的方法包含向有需要个体投予包含谷氨酸受体拮 抗剂的组合物。本文未公开但适用于改善或根除耳部病症的谷氨酸受体拮抗剂明确地包括 于所呈示的实施例范围内并且意欲属于所述范围。涵盖可供本文公开的调配物使用调节耳神经元和/或毛细胞退化的药剂和治疗 或改善由内耳毛损坏、障碍、功能失常、损伤、脆弱或损失所致的听力丧失或下降的药剂。因 此，一些实施例合并使用调节谷氨酸受体的药剂。在一些实施例中，谷氨酸受体是AMPA受 体和/或第II组或第III组mGlu受体。在一些实施例中，谷氨酸受体是NMDA受体。在一 些实施例中，谷氨酸受体调节剂是谷氨酸受体拮抗剂。在一些实施例中，谷氨酸受体拮抗剂 是非竞争性拮抗剂。在一些实施例中，谷氨酸受体拮抗剂是小分子。在一些实施例中，调节AMPA受体的药剂是AMPA受体拮抗剂。在一些实施例中，拮抗AMPA受体的药剂是CNQX (6-氰基-7-硝基喹喔啉-2，3- 二酮)；NBQX (2，3- 二羟基-6-硝 基-7-氨磺酰基-苯并[f]喹喔啉_2，3-二酮)；DNQX (6，7-二硝基喹喔啉-2，3-二酮)； 犬尿喹啉酸；2，3- 二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并_[f]喹噁啉或其组合。在一些实施例中，谷氨酸受体拮抗剂是NMDA受体拮抗剂。在一些实施例中，调节 NMDA受体的药剂是NMDA受体拮抗剂。在一些实施例中，谷氨酸受体拮抗剂是1_氨基金刚 烷、右美沙芬(dextromethorphan)、右羟吗喃(dextrorphan)、伊波加因(ibogaine)、艾芬 地尔(ifenprodil)、(S)-氯胺酮(ketamine)、(R)-氯胺酮、美金刚(memantine)、地佐环 平(dizocilpine) (MK-801)、加环利定(gacyclidine)、AM-101、曲索罗地(traxoprodil)、 D-2-氨基-5-膦酸基戊酸(D-AP5)、3-((士)2-羧基哌嗪-4-基)-丙基-1-磷酸(CPP)、 芋螺睡眠肽(conantokin)、7-氯犬尿胺酸(7-chlorokynurenate，7-CK)、利可替奈 (Iicostinel)、一氧化氮、苯环利定(phencyclidine)、利鲁唑(riluzole)、替来他明 (tiletamine)、阿替加奈(aptiganel)、瑞吗米德(remacimide)、DCKA (5，7-二氯犬尿喹啉 酸)、犬尿喹啉酸、I-氨基环丙甲酸(ACPC)、AP7 (2-氨基-7-膦酸基庚酸)、APV(R_2_氨 基-5-膦酸基戊酸酯)、CPPene (3-[(R)-2-羰基哌嗪_4_基]-丙-2-烯基-1-膦酸)； ⑴-(1S，2S)-1-(4-羟基-苯基)-2- (4-羟基-4-苯基(N-哌啶基))-1-丙醇；(1S， 2S)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2- (4-羟基-4-苯基(N-哌啶基))-1-丙醇；(3R， 4S) -3- (4- (4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基 _)-色满-4，7- 二醇；(1R*，2R*)-1-(4-羟 基-3-甲基苯基)-2- (4- (4-氟-苯基)-4-羟基哌啶-1-基)-丙-1-醇-甲磺酸酯或其 组合。在一些实施例中，NMDA受体拮抗剂是芳基环烷基胺。在一些实施例中，NMDA受体拮 抗剂是(S)-氯胺酮或其盐。在一种喹唑啉些实施例中，NMDA受体拮抗剂是喹唑啉。在一些 实施例中，NMDA受体拮抗剂是7-CK或其盐。在一些实施例中，NMDA受体拮抗剂是AM-IOl 或其盐。在一些实施例中，谷氨酸受体拮抗剂是肽。在一些实施例中，谷氨酸受体拮抗剂是 融合肽，包含(a)转运蛋白肽和(b)抑制NMDA受体与NMDA受体相互作用蛋白质的相互作 用的肽。如本文所使用，“转运蛋白肽”意思是促进肽渗透到细胞和组织中的肽。在一些实 施例中，转运蛋白肽是TAT。在一些实施例中，谷氨酸受体拮抗剂是融合肽，包含(a) TAT肽和(b)抑制NMDA受 体与NMDA受体相互作用蛋白质的相互作用的肽。在一些实施例中，谷氨酸受体拮抗剂是融 合肽，包含(a) (D)-TAT肽和(b)抑制NMDA受体与NMDA受体相互作用蛋白质的相互作用的 肽。在一些实施例中，谷氨酸受体拮抗剂是融合肽，包含(a)转运蛋白肽和(b)NR2B9c肽。 在一些实施例中，谷氨酸受体拮抗剂是融合肽，包含(a)转运蛋白肽和(b) (D)-NR2B9c肽。 在一些实施例中，谷氨酸受体拮抗剂是融合肽，包含(a) (D)-TAT肽和(b) (D)-NR2B9c肽。在 一些实施例中，谷氨酸受体拮抗剂是融合肽，包含(a)转运蛋白肽和(b) (L)-NR2B9c肽。在某些情况下，AMPA和NMDA谷氨酸受体因结合过量谷氨酸而过度活化会在其控 制下过度打开离子通道。在某些情况下，这产生异常高水平的Ca2+和Na+进入神经元。在 某些情况下，Ca2+和Na+流入神经元中会活化多种酶，包括(但不限于)磷脂酶、核酸内切 酶和蛋白酶。在某些情况下，这些酶过度活化对细胞骨架、质膜、线粒体和神经元DNA产生 损伤。另外，在某些情况下，多个促凋亡基因和抗凋亡基因的转录由Ca2+水平控制。mGlu受体，不同于AMPA和NMDA受体，不直接控制离子通道。然而，在某些情况下，其通过活化生物化学级联间接控制离子通道的打开。mGlu受体分为三组。在某些情况下， 第II组和III组的成员通过预防或降低cAMP的形成降低或抑制突触后电位。在某些情况 下，这引起神经传递质、尤其谷氨酸的释放减少。GRM7是编码mGlu7受体，一个第III组受 体的基因。在某些情况下，mGlu7的激动作用引起谷氨酸的突触浓度降低。这改善谷氨酸 兴奋性毒性。在一些实施例中，谷氨酸受体是第II组mGlu受体。在一些实施例中，调节第II 组mGlu受体的药剂是第II组mGlu受体激动剂。在一些实施例中，第II组mGlu受体激动 剂是 LY389795 ((-) -2-硫杂-4-氨基二环-己烷 _4，6- 二 甲酸酯)；LY379268 ((-) -2-氧 杂-4-氨基二环-己烷_4，6- 二甲酸酯)；LY!354740 ((+) -2-氨基二环-己烷_2，6- 二甲酸 酯)；DCG-IV((2S，2' R,3' R)-2-(2' ,3' _ 二羧基环丙基)甘氨酸)；2R，4R-APDC(2R， 4R-4-氨基吡咯烷-2，4-二甲酸酯)、⑶-3C4HPG((S)-3-羧基-4-羟基苯基甘氨酸)； (幻-犹3朋6((幻-4-羧基-3-羟基苯基甘氨酸)山-0^-1((25，1' S, 2'幻_2_(羧基环丙 基)甘氨酸)和/或其组合。在一些实施例中，mGlu受体是第III组mGlu受体。在一些实施例中，第III组 mGlu受体是mGlu7。在一些实施例中，调节第III组mGlu受体的药剂是第III组mGlu受体 激动剂。在一些实施例中，第III组mGlu受体激动剂是ACPT-I((1S，3R，4S)-1-氨基环戊 烷-1，3，4-三甲酸)；L-AP4 (L- (+) _2_ 氨基-4-膦酸基丁酸)；(S) -3，4-DCPG ((S) -3，4- 二 羧基苯基甘氨酸)；(1 )-3，4-00 6(0 )-3，4-二羧基苯基甘氨酸)；(RS)-4-膦酸基苯基 甘氨酸((RS)PPG) ；AMN082(,N'-双(二苯基甲基)_1，2-乙二胺二盐酸盐)；DCG-IV((2S, 2' R，3' R)-2-(2'，3' - 二羧基环丙基)甘氨酸)和/或其组合。在一些实施例中，mGlu 受体是mGlu7。在一些实施例中，mGlu7激动剂是AMN082。在一些实施例中，mGlu受体调 节剂是3，5_ 二甲基吡咯-2，4-二甲酸2-丙酯4-(1，2，2_三甲基-丙基)酯(3，5_ 二甲 基PPP) ;3，3' -二氟苄连氮(DFB)、3，3' -二甲氧基苄连氮(DMeOB)、3，3 ‘ -二氯苄连氮 (DCB)和分子药理学(Mo 1. Pharmacol.) 2003，64，731-740中揭示的其它mGluR5变构调节 剂；(E)-6-甲基-2-(苯基二氮烯基)吡啶-3-醇(SIB 1757) ； (E)-2-甲基-6-苯乙烯基吡 啶(SIB1893) ；2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶(MPEP)、2_甲基-4-((6-甲基吡啶_2_基) 乙炔基)噻唑(MTEP) ；7-(羟基亚氨基)环丙[b]色烯-1-二甲酸乙酯(CPCCOEt)、N-环己 基-3-甲基苯并[d]噻唑并[3,2-a]咪唑-2-甲酰胺(YM-298198)、三环[3. 3. 3. 1]壬基喹 喔啉-2-甲酰胺(NPS2390) ；6-甲氧基-N-Q-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺(LY 456239)； W02004/058754 和 W02005/009987 中揭示的 mGluRl 拮抗剂；2- (4- (2，3- 二氢-IH-茚-2 基 氨基)-5，6，7，8_四氢喹唑啉-2-基硫基)乙醇；3-(5-(吡啶-2-基)-2!1-四唑_2_基) 苯甲腈、2-(2-甲氧基-4-(4-(卩比啶-2-基)噁唑-2-基)苯基)乙腈；2- -(苯并M 噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基)乙腈；6-(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯基)咪唑并[2， Ι-b]噻唑；(S)-(4-氟苯基)(3-(3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲 酮(ADX47273)和/或其组合。在一些实施例中，谷氨酸受体调节剂是益智剂。涵盖可供本文公开的调配物使用 通过活化谷氨酸受体调节神经元的信号传导的益智剂。在一些情况下，益智剂治疗或改善 听力丧失(例如NIHL)或耳鸣。因此，一些实施例合并使用治疗NIHL或耳鸣的益智剂，包 括(但不限于)吡拉西坦(piracetam)、奥拉西坦(Oxiracetam)、茴拉西坦(Aniracetam)、^iiHfi (Pramiracetiim)、$ ■ 口比 ii 胃 (Phenylpiracetam) (Φ ^ (Carphedon)) > 乙拉西坦(Etiracetam)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、奈非西坦(Nefiracetam)、烟 拉西坦(Nicoracetam)、罗拉西坦(Rolziracetam)、奈拉西坦(Nebracetam)、法索西 坦(Fasoracetam)、考拉西坦(Coluracetam)、地来西坦(Dimiracetam)、伯瑞伐西坦 (Brivaracetam)、塞来西坦(Seletracetam)禾口 / 或口各利普兰(Rolipram)。营养剂涵盖可供本文公开的调配物使用减轻或延迟耳神经元和/或毛细胞退化的药剂。 在一些实施例中，涵盖可供本文所述的组合物使用作为营养剂的药剂，例如促进耳组织和/ 或神经元和/或毛细胞生长的药剂。还涵盖可供本文所述的组合物使用治疗或改善由内耳 毛损坏、障碍、功能失常、损伤、脆弱或损失所致的听力丧失或下降的药剂。因此，一些实施 例合并使用促进神经元和耳毛细胞存活和/或神经元和耳毛细胞生长的营养剂。在一些实 施例中，促进耳毛细胞存活的营养剂是生长因子。在一些实施例中，生长因子是神经营养 素。在某些情况下，神经营养素是预防细胞死亡、预防细胞损害、恢复损害的神经元和耳毛 细胞、和/或诱导祖细胞分化的生长因子。在一些实施例中，神经营养素是脑源性神经营养 性因子(BDNF)、纤毛神经营养因子(CNTF)、胶质细胞系源性神经营养因子(⑶NF)、神经营 养蛋白-3(NT-3)、神经营养蛋白-4(NT-4)或其组合。在一些实施例中，生长因子是成纤维 细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子 (PGF)和/或其激动剂。在一些实施例中，生长因子是成纤维细胞生长因子(FGF)受体、胰 岛素样生长因子(IGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体、血小板源性生长因子的激动剂。在 一些实施例中，生长因子是肝细胞生长因子。在一些实施例中，营养剂和/或神经营养素是BDNF。在一些实施例中，营养剂和/ 或神经营养素是⑶NF。在某些情况下，BDNF和⑶NF是通过修复损伤的细胞、抑制ROS的产 生和/或抑制细胞死亡来促进现存神经元(例如螺旋神经节神经元)和耳毛细胞存活的神 经营养素。在某些情况下，其还促进祖神经细胞和祖耳毛细胞分化。另外，在某些情况下， 其保护脑神经VII以免退化。在一些实施例中，BDNF结合成纤维细胞生长因子投予。在一些实施例中，神经营养素是神经营养蛋白_3。在某些情况下，神经营养蛋 白-3促进现存神经元和耳毛细胞存活，且促进祖神经细胞和祖耳毛细胞分化。另外，在某 些情况下，其保护VII神经以免退化。在一些实施例中，神经营养素是CNTF。在某些情况下，CNTF促进神经传递素合成 和神经炎发展。在一些实施例中，CNTF结合BDNF投予。在一些实施例中，营养剂和/或神经营养素是⑶NF。在某些情况下，⑶NF表达通 过用耳毒性剂处理来增加。另外，在某些情况下，用外源性GDNF处理的细胞在外伤后的存 活率高于未处理的细胞。在一些实施例中，营养剂和/或生长因子是表皮生长因子(EGF)。在一些实施例 中，EGF是调蛋白(HRG)。在某些情况下，HRG刺激椭圆囊感觉上皮的增生。在某些情况下， HRG结合受体在前庭和听觉感觉上皮中发现。在一些实施例中，营养剂和/或生长因子是胰岛素样生长因子(IGF)。在一些实施 例中，IGF是IGF-1。在一些实施例中，IGF-I是美卡舍明(mecasermin)。在某些情况下， IGF-I减弱因暴露于氨基糖苷类诱发的损伤。在某些情况下，IGF-I刺激耳蜗神经节细胞的分化和/或成熟。在一些实施例中，FGF受体激动剂是FGF-2。在一些实施例中，IGF受体激动剂是 IGF-1。FGF与IGF受体在构成椭圆囊上皮的细胞中发现。在一些实施例中，生长因子是肝细胞生长因子(HGF)。在一些情况下，HGF保护耳 蜗毛细胞免受噪声诱发的损伤且降低噪声暴露引起的ABR阈移。还涵盖可供本文描述的耳用调配物使用如下生长因子，包括促红细胞生成素 (EPO)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、生长分 化因子-9(⑶F9)、胰岛素样生长因子(IGF)、肌肉生长抑制素(Myostatin)(⑶F-8)、血小板 源性生长因子(PDGF)、促血小板生成素(TPO)、转化生长因子α (TGF-α )、转化生长因子 β (TGF-β)、血管内皮生长因子(VEGF)或其组合。还涵盖可供本文描述的耳用组合物使用 本文所述的营养因子，包括抗氧化剂和/或维生素。抗细胞间粘附分子-1抗体涵盖可供本文公开的调配物使用抗细胞间粘附分子(ICAM)的抗体。在一些情况 下，ICAM阻断与噪声暴露相关的活性氧类的级联。在一些情况下，调节与噪声暴露相关的 活性氧类级联可改善或减缓耳神经元和/或毛细胞的退化。因此，一些实施例合并使用作 为ICAM抗体(例如抗ICAM-IAb、抗ICAM_2Ab等)的药剂。耳保护剂涵盖可供本文公开的调配物使用调节耳神经元和/或毛细胞退化的药剂和治疗 或改善由内耳毛损坏、障碍、功能失常、损伤、脆弱或损失所致的听力丧失或下降的药剂。因 此，一些实施例合并使用耳保护剂。在一些实施例中，耳保护剂是本文所述的谷氨酸受体 拮抗剂。在一些实施例中，耳保护剂是本文所述的皮质类固醇。在一些实施例中，耳保护 剂是调节谷胱甘肽过氧化酶(GPx)的药剂。酶GI5x减少耳蜗中的活性氧类(R0Q且维持 内耳神经元和/或毛细胞的健康。GI5x调节剂包括(但不限于)谷胱甘肽过氧化酶模拟 物,诸如2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3 QH)-酮(依布硒(ebselen)，SPI-1005)、6A，6B-二 硒酸-6A'，6B'-硒桥联的β-环糊精(6-dKera)和2，2' -二硒基-双-β-环糊精 (2-diSeCD)。在一些实施例中，使用耳保护剂可减缓或改善由内耳毛损坏、障碍、功能失常、损 伤、脆弱或损失所致的听力丧失或听力下降。耳保护剂包括(但不限于)D-甲硫氨酸、 L-甲硫氨酸、乙硫氨酸、羟基甲硫氨酸、甲硫醇、氨磷汀、巯乙磺酸钠(2-硫基乙烷磺酸 钠)、D-甲硫氨酸与L-甲硫氨酸的混合物、N-乙酰基甲硫氨酸(NAM)、降甲硫氨酸、高甲 硫氨酸、S-腺苷-L-甲硫氨酸、二乙基二硫氨基甲酸酯、依布硒(ebselen) (2_苯基-1， 2-苯并异硒唑-3 QH)-酮)、硫代硫酸钠、AM-IlK 一种细胞可渗透的JNK抑制剂，(实验 室耳用SAS (Laboratoires Auris SAS))、N-乙酰基-DL-甲硫氨酸、S-腺苷甲硫氨酸、半 胱氨酸、高半胱氨酸、半胱胺、N-乙酰基半胱氨酸(NAC)、谷胱甘肽、谷胱甘肽乙酯、谷胱甘 肽二乙酯、谷胱甘肽三乙酯、半胱胺、胱硫醚、N，N' -二乙酰基-L-胱氨酸(DiNAC)、2(R， S)-D-核-(Γ ,2' ,3' ,4'-四羟基丁基)-噻唑烷-4(R)-甲酸(RibCys)、2-烷基噻唑 烷2(R，S)-D-核-(Γ ,2' ,3' ,4'-四羟基丁基)噻唑烷(RibCyst)和2-氧-L-噻唑 烷-4-甲酸(OTCA)、水杨酸、甲酰四氢叶酸(Ieucovorin)、甲酰四氢叶酸钙(leucovorin calcium)、右雷佐生(dexrazoxane)、吡拉西坦、奥拉西坦、茴拉西坦、普拉西坦、苯基吡拉西坦(卡非多)、乙拉西坦、左乙拉西坦、奈非西坦、烟拉西坦、罗拉西坦、奈拉西坦、法索西坦、 考拉西坦、地来西坦、伯瑞伐西坦、塞来西坦、咯利普兰和/或其组合。在一些实施例中，耳保护剂包括黄嘌呤氧化酶抑制剂。黄嘌呤氧化酶抑制剂的非 限制性实例包括别嘌呤醇(allopurinol) ；1-甲基别嘌呤醇；2-甲基别嘌呤醇；5-甲基别 嘌呤醇；7-甲基别嘌呤醇；1，5_ 二甲基别嘌呤醇；2，5_ 二甲基别嘌呤醇；1，7_ 二甲基别嘌 呤醇；2，7-二甲基别嘌呤醇；5，7-二甲基别嘌呤醇；2，5，7-三甲基别嘌呤醇；1-乙氧羰基 别嘌呤醇；和1-乙氧羰基-5-甲基别嘌呤醇。在一些实施例中，耳保护剂与毒物组合使用。毛细胞再生调节剂涵盖可供本文公开的调配物使用调节耳神经元和/或毛细胞再生的药剂和治疗 或改善由内耳毛损坏、障碍、功能失常、损伤、脆弱或损失所致的听力丧失或下降的药剂。在 一些实施例中，耳感觉细胞调节剂使耳毛细胞和/或支持细胞增生和/或再生。因此，一些 实施例合并使用周期素依赖性激酶(CDK)调节剂。在一些实施例中，CDK调节剂是p27Kipl 调节剂。p27Kipl介导柯替氏器的感觉毛细胞再生。在一些情况下，内耳感觉毛细胞(例如 短毛细胞)通过刺激支持细胞(例如汉森细胞(Hansen' s cell)、代特细胞(Deiter‘ s cell)和/或皮勒细胞(Pillar' s cell)等)增生而再生。在一些情况下，周期素依赖性 激酶p27Kipl调节剂是调节p27Kipl活性的反义分子(例如siRNA分子)或肽分子(例如 p27Kipl的内源性配体)。在一些实施例中，本文描述的调配物包含能够刺激内耳感觉毛细胞或内耳支持 细胞的形成的核酸和/或转录因子(例如P0U4F1、P0U4F2、P0U4F3、Brn3a、Brn3b和/或 Brn3c等)。所述核酸分子和/或转录因子的非限制性实例包括但不限于美国申请公开案 第20070041957号和第20030203482号中描述的分子，所述公开案中的揭示内容以引用的 方式并入本文中。免疫系统细胞涵盖可供本文公开的调配物使用减缓、逆转或延迟耳神经元和/或毛细胞退化的 药剂和治疗或改善由内耳毛损坏、障碍、功能失常、损伤、脆弱或损失所致的听力丧失或下 降的药剂。因此，一些实施例合并使用参与耳部毛细胞和神经元修复的细胞。在一些实施 例中，参与耳部毛细胞和神经元修复的细胞是巨噬细胞、小胶质细胞和/或小胶质细胞样 细胞。在某些情况下，巨噬细胞和小胶质细胞的浓度在因耳毒性剂治疗而受到损伤的耳朵 中会增加。在某些情况下，小胶质细胞样细胞去除耳毒性抗生素新霉素所致的废物。耳毒性剂和毒物涵盖可供本文公开的调配物使用破坏神经元和/或耳部毛细胞的药剂。因此，一 些实施例合并使用致命性损伤和/或诱发耳神经元和/或耳部毛细胞死亡的药剂。在一些 实施例中，耳感觉细胞(例如毛细胞)的死亡可治疗与本文所述的任何耳部疾病或病状相 关的症状(例如眩晕)。在一些实施例中，毒物在耳朵中诱导减轻诸如眩晕等症状的化学性 病变。在一些实施例中，致命性损伤和/或诱发耳神经元和/或耳部毛细胞死亡的药剂是 氨基糖苷类抗生素(例如庆大霉素和阿米卡星)、大环内酯类抗生素(例如红霉素)、糖肽 抗生素(例如万古霉素)、袢利尿剂(例如呋喃苯胺酸)、烟碱、6-羟基多巴胺(6-0HDPAT)、 6，7-二硝基喹喔啉-2，3-二酮(DNQX)等。在一些实施例中，本文所述的组合物包含用于通过选择性破坏耳朵中的毛细胞治疗眩晕的毒物。在一些所述实施例中，包含毒物的耳用组 合物是有利的；所述组合物提供治疗眩晕的治疗益处，因为其非全身性投予至耳朵中且不 产生与全身性投予毒物相关的副作用。在一些实施例中，本文所述的组合物适用于临床前动物研究(例如动物豚鼠模型 研究)。在一些情况下，包含毒物的本文所述的组合物用于在动物耳朵中诱导化学性病变。 在一些情况下，使用所述动物测试本文所述的组合物在动物模型中的治疗功效。成视网膜细胞瘤蛋白质调节涵盖可供本文公开的调配物使用调节耳神经元和/或毛细胞退化、促进耳神经元 和/或毛细胞生长的药剂和治疗或改善由内耳毛损坏、障碍、功能失常、损伤、脆弱或损失 所致的听力丧失或下降的药剂。本文另外涵盖破坏神经元和/或耳部毛细胞的药剂。因此， 一些实施例合并使用调节成视网膜细胞瘤蛋白质(PRB)的药剂。PRB是口袋蛋白质家族的 成员。其由RBl基因编码。在某些情况下，其通过结合转录因子E2f家族和使之失活抑制 从Gl期转变到S期。在某些情况下，其还调控毛细胞的分化和存活。在某些情况下，pRB剔 除小鼠显示毛细胞的增生增加。在一些实施例中，调节一种或一种以上pRB的药剂是pRB的激动剂。在一些实施例 中，调节一种或一种以上PRB的药剂是pRB的拮抗剂。在某些情况下，鉴别激动或拮抗pRB 的化合物(例如通过使用高通量筛选)。在一些实施例中，构筑体经设计以使报告基因放置 在E2F结合序列的下游。在一些实施例中，结合序列是TTTCGCGC。在一些实施例中，报告基 因是荧光素酶、CAT、GFP、β -内酰胺酶或β-半乳糖苷酶。在某些情况下，E2f结合引起报 告基因转录和表达的结合序列。在某些情况下，PRB的激动剂引起pRB与E2f的结合增加。 在某些情况下，PRB与E2f的结合的增加引起报告基因的转录和表达降低。在某些情况下， PRB的拮抗剂引起pRB与E2f的结合降低。在某些情况下，pRB与E2f的结合的降低引起报 告基因的转录和表达增加。在一些实施例中，调节pRB的药剂是SiRNA分子。在某些情况下，siRNA分子通 过RNA干扰(RNAi)抑制RBl基因转录。在一些实施例中，产生具有与RBlmRNA序列互补 的序列的双链RNA(dsRNA)分子(例如通过PCR)。在一些实施例中，产生具有与RBlmRNA 互补的序列的20-2^3p siRNA分子。在一些实施例中，20-25bp siRNA分子在各链的3 ‘ 端具有2-5bp悬臂以及5'磷酸末端和3'羟基末端。在一些实施例中，20-25bp siRNA分 子具有钝端。关于产生RNA序列的技术，参看分子克隆实验手册(MolecularCloning :A Laboratory Manual)，第2版(山姆布鲁克(Sambrook)等人，1989)和分子克隆实验手 册(Molecular Cloning :A Laboratory Manual)，第 3 版(山姆布鲁克(Sambrook)和拉塞 尔(Russel)，2001)，在本文中共同称为“山姆布鲁克(Sambrook) ” ；分子生物学中的当前方 案(Current Protocols in Molecular Biology) (F. Μ.阿索贝尔(F. Μ· Ausubel)等人编， 1987，包括到2001年的增刊)；核酸化学中的当前方案(Current Protocolsin Nucleic Acid Chemistry)约翰威利父子公司(John ffiley&Sons, he.)，纽约(NewYork)，2000，其 揭示内容以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，dsRNA或siRNA分子并入控制释放耳可接受的微球体或微粒、水 凝胶、脂质体或热可逆性凝胶中。在一些实施例中，耳可接受的微球体、水凝胶、脂质体、涂 剂、泡沫体、现场形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米球体或热可逆性凝胶注入内耳中。在一些实施例中，耳可接受的微球体或微粒、水凝胶、脂质体或热可逆性凝胶。在一些实施例中， 耳可接受的微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫体、现场形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米 球体或热可逆性凝胶注入耳蜗、柯替氏器、前庭迷路或其组合中。在某些情况下，投予dsRNA或siRNA分子之后，投予部位处的细胞(例如耳蜗、柯 替氏器和/或前庭迷路细胞)经dsRNA或siRNA分子转型。在某些情况下，转型后，dsRNA 分子裂解成约20-2^p的多个片段，从而得到siRNA分子。在某些情况下，片段在各链3' 端具有约2bp的悬臂。在某些情况下，siRNA分子被RNA诱导的沉默复合体(RISC)分为两个链(引导链 和反引导链)。在某些情况下，引导链并入RISC的催化组分(即，argonaute)中。在某些 情况下，引导链结合互补的RBlmRNA序列。在某些情况下，RISC裂解RBImRNA。在某些情况 下，RBl基因的表达下调。在一些实施例中，与RBlmRNA互补的序列并入载体中。在一些实施例中，所述序列 位于两个启动子之间。在一些实施例中，启动子以反方向定向。在一些实施例中，载体与细 胞接触。在某些情况下，细胞用载体转型。在某些情况下，转型之后，产生序列的有义链和 反义链。在某些情况下，有义链和反义链杂交形成dsRNA分子，其可裂解成siRNA分子。在 某些情况下，链杂交形成siRNA分子。在一些实施例中，载体是质粒(例如pSUPER ；pSUPER. neo ；ρSUPER, neo+gfp)。在一些实施例中，载体并入控制释放耳可接受的微球体或微粒、水凝胶、脂质体或 热可逆性凝胶中。在一些实施例中，耳可接受的微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫体、现场 形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米球体或热可逆性凝胶注入内耳中。在一些实施例中，耳可 接受的微球体或微粒、水凝胶、脂质体或热可逆性凝胶。在一些实施例中，耳可接受的微球 体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫体、现场形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米球体或热可逆性 凝胶注入耳蜗、柯替氏器、前庭迷路或其组合中。甲状腺激素受体调节涵盖可供本文公开的调配物使用减缓或逆转耳神经元和/或毛细胞退化和/或 促进耳神经元和/或毛细胞生长的药剂和治疗或改善由内耳毛损坏、障碍、功能失常、损 伤、脆弱或损失所致的听力丧失或下降的药剂。因此，一些实施例合并使用调节甲状腺激素 (TH)受体的药剂。TH受体是核激素受体家族。这一家族包括(但不限于)TRa 1和TRi3。 在某些情况下，TR^剔除小鼠显示对听觉刺激的反应减小和毛细胞中的K+电流减小。在一些实施例中，调节一种或一种以上TH受体的药剂是一种或一种以上TH受 体的激动剂。在一些实施例中，一种或一种以上TH受体的激动剂是T3(3，5，3'-三 碘-L-甲状腺原氨酸)；ΚΒ-141(3，5-二氯-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯基乙酸)； GC-I (3，5-二甲基-4-(4'-羟基-3'-异丙基苯甲基)-苯氧基乙酸)；GC-M (3，5-二甲 基-4-(4'-羟基-3'-苯甲基)苯甲基苯氧基乙酸)；索布替姆(sobetiromeMQRX-431)； 4-0H-PCB106(4-0H-2 ‘ ,3,3 ‘，4'，5'-五氯联苯)；MB07811 G2R，4S)-4_(3-氯苯 基)-2-[(3，5_ 二甲基-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)甲基]-2-氧离子基-[1， 3，2]-二氧膦烷)；MB07344(3，5-二甲基-4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)苯氧基)甲基膦 酸)和其组合。在一些情况下，KB-141、GC-1、索布替姆和GC-M对TRi3具有选择性。TRPV 调节
涵盖可供本文公开的调配物使用调节神经元和毛细胞退化的药剂和治疗或改善 由内耳毛损坏、障碍、功能失常、损伤、脆弱或损失所致的听力丧失或下降的药剂。因此，一 些实施例合并使用调节TRPV受体的药剂。瞬时受体电位通道辣椒素(TransientRec印tor Potential Channel Vanilloid，TRPV)受体是钙可穿透的非选择性离子通道家族。存在 六个家族成员TRPVl-6。在某些情况下，用卡那霉素治疗后，TRPVl上调。另外，在某些 情况下，TRPV4受体的拮抗作用使得小鼠易受到听觉损伤。另外，在某些情况下，辣椒碱 (capsaicin)，一种TRPVl激动剂，预防局部缺血事件后的运动亢进。在一些实施例中，调节一种或一种以上TRPV受体的药剂是一种或一种以上TRPV 受体的激动剂。在一些实施例中，一种或一种以上TRPV受体的激动剂是辣椒碱、超强辣素 (resiniferatoxin)或其组合。在一些实施例中，投予包含TRPV激动剂的耳感觉细胞调节 组合物可减缓或逆转神经元和毛细胞的退化。钠通道阻断剂涵盖可供本文公开的调配物使用调节神经元和毛细胞退化的药剂和治疗或改善 由内耳毛损坏、障碍、功能失常、损伤、脆弱或损失所致的听力丧失或下降的药剂。在某些情 况下，兴奋性毒性引起Na+通道过度打开。在某些情况下，这引起过量Na+离子进入神经元 中。在某些情况下，过量Na+离子内流到神经元中引起神经元更频繁地放电。在某些情况 下，这一放电增加使得自由基和发炎性化合物快速累积。在某些情况下，自由基损伤线粒 体，耗尽细胞的能量储存。另外，在某些情况下，过量水平的Na+离子活化过量水平的酶，包 括(但不限于)磷脂酶、核酸内切酶和蛋白酶。在某些情况下，这些酶过度活化对细胞骨架、 质膜、线粒体和神经元DNA产生损伤。因此，一些实施例合并使用拮抗Na+通道的打开和减 少或逆转耳毛细胞死亡和/或耳毛细胞损伤的药剂。在一些实施例中，Na+通道阻断剂是长春西丁(vinpocetine) ((3a，16a)-埃那美 宁一14—甲酸乙酉旨((3a, 16a)-Eburnamenine-14-carboxylic acid ethyl ester))；西中白 曲近(sipatrigine) (2-(4-甲基哌嗪基)_5_O，3，5-三氯苯基)-嘧啶-4-胺)；阿 米洛利(amiloride) (3，5-二氨基-N-(氨基亚氨基甲基)-6-氯吡嗪甲酰胺盐酸盐)；卡 巴西平(carbamazepine) (5H_ 二苯并[b，f]氮呼_5_甲酰胺)；TTX(八氢-12-(羟基甲 基)-2-亚氨基-5，9 :7，10a-二甲桥-10aH-[l，3] 二噁辛并[6，5_d]嘧啶-4，7，10，11， 12-戊 If (octahydro-12-(hydroxymethyl)-2-imino-5,9 -J,10a-dimethano-10aH-[l,3] dioxocino [6, 5-d]pyrimidine-4, 7,10，11，12-pentol)) ；RS100642 (1-(2,6- 二甲基-苯 氧基)-2-乙基氨基丙烷盐酸盐)；美西律(mexiletine) ((1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-氨 基丙烷盐酸盐))；QX_314(溴化N42，6-二甲基苯基氨基甲酰基甲基)三乙基铵)；苯妥 英(phenytoin) (5，5-二苯基咪唑烷-2，4-二酮)；拉莫三嗪(Iamotrigine) (6-(2,3-^ 氯苯基)-1,2,4-三嗪-3，5- 二胺)；4030W92 (2,4- 二氨基 _5_(2，3- 二氯苯基)_6_ 氟甲 基嘧啶)出机003087(542，3，5-三氯苯基)嘧啶_2，4-1. 1-乙烷磺酸盐)；QX_222(氯化 2-[(2，6_ 二甲基苯基)氨基]-N，N, N-三甲基-2-氧代乙铵)；氨溴索(ambroxol)(反 式-4_[[(2-氨基-3，5-二溴苯基)甲基]氨基]环己醇盐酸盐)；R56865(N-[l-(4-(4-氟 苯氧基)丁基]-4-哌啶基-N-甲基-2-苯并-噻唑胺)；芦贝鲁唑(lubeluzole)；阿吗灵 (ajmaline) ((17R，21 α )-；阿吗兰-17，21-二醇((17R, 21alpha) -ajmalan-17, 21-diol))； 普鲁卡因胺(procainamide) (4-氨基-N-(2-二乙基氨基乙基)苯甲酰胺盐酸盐)；氟卡胺(flecainide)；瑞唑乐(riluzoleor)或其组合。皮质类固醇涵盖可供本文公开的组合物和调配物使用减缓、逆转或延迟耳神经元和/或 毛细胞退化的药剂和治疗或改善由内耳毛损坏、障碍、功能失常、损伤、脆弱或损失所致 的听力丧失或下降的药剂。因此，一些实施例合并使用保护耳部毛细胞以免受耳毒素 的药剂。在一些实施例中，保护耳部毛细胞以免受耳毒素的药剂是类固醇。在一些实施 例中，保护耳部毛细胞以免受耳毒素的类固醇是皮质类固醇。在一些实施例中，皮质类 固醇是曲安奈德(triamicinolone actenoide)禾口 /或地塞米丰公(dexamethasone)。在 某些情况下，曲安奈德和地塞米松保护耳部毛细胞以免受由内耳应答氧应力所产生的天 然存在的毒素4-羟基-2，3-壬烯醛(HNE)引起的损伤。其它皮质类固醇包括(但不限 于)21-乙酰氧基孕烯醇酮(21-acetoxypregnenolone)、阿氯米松(alclometasone)、 阿尔孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松、倍他米松、布地奈德 (budesonide)、氯拨尼松(chloroprednisone)、氯倍他索、氯倍他松(clobetasone)、 氯可托龙(clocortolone)、氯拨尼醇(cloprednol)、皮质酮(corticosterone)、 可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德 (desonide)、去轻米松(desoximetasone)、地塞米松、二 氟拉松(dif lorasone)、二 氟 可龙(dif lucortolone)、二氟泼尼酯(dif luprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟扎 可特(fluazacort)、氟氯奈德(f lucloronide)、氟米松(f lumethasone)、氟尼缩松 (flunisolide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟 考 丁酉旨(fluocortin butyl)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、 醋酸氟培龙(fluperolone acetate)、醋酸氟泼尼定(f luprednidene acetate)、氟泼 M M (fluprednisolone)、氣氧缩丰公(flurandrenolide)、丙酸氣替卡丰公(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸氯倍他索 (halobetasol propionate)、！^f 米松(halometasone)、醋酸 1 拨尼松(halopredone acetate)、氧可他酉旨(hydrocortamate)、氧化可的松(hydrocortisone)、氯替拨诺 (loteprednol etabonate)、马拨尼酮(mazipredone)、甲轻松(medrysone)、甲拨尼松 (meprednisone)、甲拨尼龙(methy lpredni so lone)、糖酸莫米松(mometasone furoate)、中白 拉米松(paramethasone)、拨尼卡酉旨(prednicarbate)、拨尼松龙(prednisolone)、25_ 二 乙基氨基-醋酸泼尼松龙(prednisolondS-diethylamino-acetate)、泼尼松龙磷酸钠 (prednisolone sodium phosphate)、拨尼丰公(prednisone)、戊酸拨尼丰公龙(prednival)、拨 尼立定(prednylidene)、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙、曲安 奈德、苯曲安奈德(triamcinolonebenetonide)或己曲安奈德、或其磷酸盐前药或酯前药。干细胞和分化的耳感觉细胞涵盖可供本文公开的调配物使用增补和/或替换预先存在的耳神经元和/或毛细 胞的细胞移植物。在一些实施例中，药剂是干细胞。在一些实施例中，药剂是部分或完全分 化的耳感觉细胞。在一些实施例中，分化的耳感觉细胞源于人类供体。在一些实施例中，分 化的耳感觉细胞源于干细胞，干细胞的分化在人工(例如实验室)条件下诱导。干细胞是有能力分化成多种细胞类型的细胞。全能干细胞可分化成胚细胞或胚胎 外细胞。多潜能细胞可分化成具有任何内胚层、中胚层或外胚层起源的细胞。多能细胞可
42分化成密切相关的细胞(例如造血干细胞)。虽然单能细胞可分化成仅一种类型的细胞，但 如同其它干细胞一样具有自我更新的特征。在一些实施例中，干细胞是全能、多潜能、多能 或单能的。另外，干细胞可进行有丝分裂而不进行自身分化(即，自我更新)。胚胎干(ES)细胞是源自囊胚或早期胚芽的内细胞团的外胚层组织的干细胞。ES 细胞是多潜能的。在一些实施例中，干细胞是ES细胞。成熟干细胞(也称为体细胞或生殖 系细胞)是从发育的生物体分离的细胞，其中所述细胞具有自我更新的特征和分化成多种 细胞类型的能力。成熟干细胞是多潜能的(例如在脐带血液中发现的干细胞)、多能或单能 的。在一些实施例中，干细胞是成熟干细胞。在一些实施例中，干细胞和/或分化的耳感觉细胞与分化刺激剂组合投予。在一 些实施例中，分化刺激剂是生长因子。在一些实施例中，生长因子是神经营养蛋白，例如神 经生长因子(NGF)、脑源性神经营养性因子(BDNF)、神经营养蛋白-3(NT-3)、神经营养蛋 白-4(NT-4)或新颖神经营养蛋白-1 (NNTl)。在一些实施例中，生长因子是FGF、EGF、IGF、 PGF或其组合。在一些实施例中，干细胞和/或分化的耳感觉细胞投予有需要个体作为控制释放 剂。在一些实施例中，干细胞和/或分化的耳感觉细胞与控制释放耳感觉细胞调节剂组合 投予有需要个体作为立即释放剂(例如于细胞悬浮液中)。在一些实施例中，控制释放耳感 觉细胞调节剂是包含Atohl或BRN3基因、靶向RBl的siRNA序列、生长因子或其组合的载 体。在一些实施例中，干细胞和/或分化的耳感觉细胞投予耳蜗或前庭迷路。在一些 实施例中，干细胞和/或分化的耳感觉细胞经由鼓室内注射和/或耳后切口投予。在一些 实施例中，干细胞和/或分化的耳感觉细胞与柯替氏器、前庭蜗神经和/或壶腹嵴接触。立即释放剂在一些实施例中，组合物另外包含耳神经元和/或毛细胞调节剂作为立即释放剂 (其中耳神经元和/或毛细胞的立即释放调节剂是与控制释放剂相同的药剂)、另一耳神经 元和/或毛细胞调节剂、其它治疗剂或其组合。在一些实施例中，立即释放剂是干细胞、分 化的耳感觉细胞、免疫系统细胞、带有Atohl基因拷贝的载体、带有BRN3基因拷贝的载体、 siRNA序列、miRNA序列或其组合。直接注射在一些实施例中，一种药剂直接注入内耳中，包括穿过圆窗膜，而第二药剂投予于 中耳中、中耳上或与圆窗膜接触以使所述第二药剂呈控制释放调配物形式。在一些实施例 中，直接投予的药剂是干细胞、分化的耳感觉细胞、免疫系统细胞、带有Atohl基因拷贝的 载体、带有BRN3基因拷贝的载体、siRNA序列、miRNA序列或其组合。活性剂浓度在一些实施例中，本文所述的组合物的活性医药成分的浓度为以组合物的重量计 约0. 01%至约90%、约0. 01%至约50%、约0. 至约70%、约0. 至约50%、约0. 1% 至约40%、约0. 1%至约30%、约0. 1%至约20%、约0. 至约10%、或约0. 至约5% 的活性成分或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述的组合物的活性 医药剂的浓度为以组合物的重量计约1 %至约50 %、约5 %至约50 %、约10 %至约40 %、或 约10%至约30%的活性成分或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述的调配物包含以调配物的重量计约70重量％的耳感觉细胞调节剂。在一些实施例中，本文 所述的调配物包含以调配物的重量计约60重量％的耳感觉细胞调节剂。在一些实施例中， 本文所述的调配物包含以调配物的重量计约50重量％的耳感觉细胞调节剂。在一些实施 例中，本文所述的调配物包含以调配物的重量计约40重量％的耳感觉细胞调节剂。在一些 实施例中，本文所述的调配物包含以调配物的重量计约30重量％的耳感觉细胞调节剂。在 一些实施例中，本文所述的调配物包含以调配物的重量计约20重量％的耳感觉细胞调节 剂。在一些实施例中，本文所述的调配物包含以调配物的重量计约15重量％的耳感觉细胞 调节剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述的调配物包含以调配 物的重量计约10重量％的耳感觉细胞调节剂。在一些实施例中，本文所述的调配物包含以 调配物的重量计约5重量％的耳感觉细胞调节剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一 些实施例中，本文所述的调配物包含以调配物的重量计约2. 5重量％的耳感觉细胞调节剂 或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述的调配物包含以调配物的重 量计约1重量％的耳感觉细胞调节剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中， 本文所述的调配物包含以调配物的重量计约0. 5重量％的耳感觉细胞调节剂或其医药学 上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述的调配物包含以调配物的重量计约0. 1 重量％的耳感觉细胞调节剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述 的调配物包含以调配物的重量计约0. 01重量％的耳感觉细胞调节剂或其医药学上可接受 的前药或盐。在一些实施例中，本文所述的调配物的活性医药成分或其医药学上可接受的 前药或盐的浓度为以调配物的体积计约0. 1至约70mg/mL、约0. 5mg/mL至约70mg/mL、约 0. 5mg/mL 至约 50mg/mL、约 0. 5mg/mL 至约 20mg/mL、约 Img 至约 70mg/mL、约 Img 至约 50mg/ mL、约lmg/mL至约20mg/mL、约lmg/mL至约10mg/mL、或约lmg/mL至约5mg/mL的活性剂或 其医药学上可接受的前药或盐。组合疗法在一些实施例中，本文所述的任何组合物或装置包含一种或一种以上活性剂和/ 或第二治疗剂，所述第二治疗剂包括(但不限于)止吐药、抗微生物剂、抗氧化剂、防腐剂等。止吐剂止吐剂任选地与本文公开的调配物组合使用。止吐剂包括异丙 嗪(promethazine)、丙氯拉嗪、曲美节胺(trimethobenzamide)和硫乙拉嗪 (triethylperazine)。其它止吐剂包括5HT3拮抗剂，诸如多拉司琼(dolasetron)、格拉 司琼(granisetron)、昂丹司琼(ondansetron)、托烧司琼(tropisetron)禾口中白洛诺司琼 (palonosetron)；和抗精神病药，诸如氟哌利多(droperidol)。其它止吐剂包括抗组胺剂， 诸如美克利嗪(meclizine)；吩嗪类，诸如奋乃静(perphenazine)和硫乙拉嗪(thiethyl perazine)；多巴胺拮抗剂(dopamineantagonist),包括多潘立酮(domperidone)、氟哌 利多(properidol)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺 (metoclopramide)和其组合；大麻碱,包括屈大麻酚(dronabinol)、大麻隆(nabilone)、塞 替维克斯(sativex)和其组合；抗胆碱能药，包括东莨菪碱(scopolamine)；和类固醇，包 括地塞米松(dexamethasone)；曲美苄胺、愈吐宁(emetrol)、异丙酚(propofol)、蝇蕈醇 (muscimol)禾口其组合。
抗微生物剂还涵盖抗微生物剂与本文公开的调配物一起使用。抗微生物剂包括作用于抑制或 根除微生物(包括细菌、真菌或寄生虫)的药剂。特定的抗微生物剂可用于对抗特定微生 物。因此，有经验的从业者将知道，抗微生物剂将视鉴别出的微生物或显示的症状而相关或 适用。抗微生物剂包括抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂和抗寄生虫剂。抗生素可包括阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布拉 霉素、巴龙霉素(paromomycin)、格尔德霉素(geldanmycin)、除莠霉素(herbimycin)、氯碳 头孢(Ioracarbef) >Iaftllin1I^ (ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亚胺培南(imipenem)、 西司他汀(cilastatin)、美罗培南(meropenem)、头孢羟胺苄(cefadroxil)、头孢唑林 (cefazolin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢胺节(cefalexin)、头孢克洛(cefaclor)、 头孢孟多(cefamandole)、头孢噻吩(cefoxitin)、头孢丙烯(defprozil)、头孢呋辛 (cefuroxime)、头孢克月亏(cefixime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仓(cefditoren)、 头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头 孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢 曲松(ceftriaxone)、头孢吡月亏(cefepime)、头孢比普(ceftobiprole)、替考拉宁 (teicoplanin)、万古霉素、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地红霉 素(dirithromycin)、红霄素、罗红霄素(roxithromycin)、醋竹桃霄素(troleandomycin) > 泰禾丨J 霉素(telithromycin)、壮观霉素(spectinomycin)、胺曲南(aztreonam)、阿莫 西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、阿洛西林(azloci 11 in)、卡本西林 (carbenicillin)、邻氯青霉素(cloxacillin)、双氯青霉素(dicloxacillin)、氟氯西 林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(meticillin)、乙氧萘青霉素 (nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素(penicillin)、哌拉西林(piperacillin)、替 卡西兰(ticarcillan)、杆菌妝(bacitracin)、粘菌素(colistin)、多粘菌素 B(polymyxin B)、环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟 沙星(Ievofloxacin)、洛美沙星(Iomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、诺氟沙星 (norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovfloxacin)、磺胺米隆(mafenide)、 偶氮磺胺(prontosil)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺 胺(sulfanimilimde)、柳氮磺吡啶(sulfsalazine)、磺胺异噁唑(sulfsioxazole)、甲 氧节唆(trimethoprim)、地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、米诺 环素、土霄素(oxtetracycline)、四环素(tetracycline)、月申凡纳明(arsphenamine)、 氯霉素(chloramphenicol)、氯林可霉素(clindamycin)、林可霉素(Iincomycin)、 乙胺丁醇(ethambutol)、磷霉素(fosfomycin)、梭链孢酸(fusidic acid)、呋喃唑酮 (furazolidone)、异烟胼(isoniazid)、利奈唑胺(Iinezolid)、甲硝唑(metronidazole)、 莫匹罗星(mupirocin)、硝化呋喃妥因(nitrofurantoin)、平板霉素(platensimycin)、吡 嗪酰胺(pyrazinamide)、奎奴普汀(quinuspristin) / 达福普汀(dalfopristin)、利福平 (rifampin)、替硝唑(tinidazole)和其组合。抗病毒剂可包括阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)和泛拉西洛 韦(valacyclovir)。其它抗病毒剂包括阿巴卡韦(abacavir)、阿昔洛韦(aciclovir)、 阿德福韦(adfovir)、金刚胺(amantadine)、安普那韦(amprenavir)、阿比朵尔(arbidol)、阿扎那韦(atazanavir)、阿替普拉(artipla)、溴夫定(brivudine)、西多福韦 (cidofovir)、卡贝韦(combivir)、依度尿苷(edoxudine)、依发韦仓(efavirenz)、恩曲他 滨(emtricitabine)、恩福韦地(enfuvirtide)、因提弗(entecavir)、福维森(fomvirsen)、 夫沙那韦(fosamprenavir)、福卡奈特(foscarnet)、福弗奈特(fosfonet)、更昔洛韦 (ganciclovir)、加德西(gardasil)、伊巴他滨(ibacitabine)、伊诺韦(imunovir)、碘苷 (idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韦(indinavir)、肌苷(inosine)、整合酶抑 制剂、干扰素(包括III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素)、拉米夫定(lamivudine)、 洛匹那韦(Iopinavir)、洛韦胺(Ioviride)、MK-0518、吗拉维诺(maraviroc)、吗啉胍 (moroxydine)、奈非那韦(nelfinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、奈克沙韦(nexavir)、核 苷类似物、奥司他伟(oseltamivir)、喷昔洛韦(penciclovir)、帕拉米韦(peramivir)、 普乐康尼(pleconaril)、鬼白毒素(podophyllotoxin)、蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制 剂、病毒唑(ribavirin)、金刚乙胺(rimantadine)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦 (saquinavir)、双脱氧胸昔(stavudine)、泰诺福韦(tenofovir)、泰诺福韦(tenofovir disoproxil)、替拉那韦(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、三协韦(trizivir)、 曲金刚胺(tromantadine)、特鲁瓦达(truvada)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、维 克利诺(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、伟拉咪定(viramidine)、扎西他滨 (zalcitabine)、扎那米韦(zanamivir)、叠氮胸腺(zidovudine)和其组合。抗真菌剂可包括阿莫罗芬(amrolfine)、布替萘芬(utenafine)、萘替芬 (naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、氟胞嘧啶(flucytosine)、氟康唑(fluconazole)、 伊曲康唾(itraconazole)、丽康唾(ketoconazole)、泊沙康唾(posaconazole)、雷夫 康唑(ravuconazole)、伏立康唑(voriconazole)、克霉唑(clotrimazole)、益康唑 (econazole)、咪康唑(miconazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、硫康唑(sulconazole)、 特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)、尼柯霉素 Z (nikkomycin Z)、卡泊芬 净(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)、阿尼芬净(anidulafungin)、两性霉素 B (amphotericin B)、月旨质体尼司汀(liposomal nystastin)、匹马菌素(pimaricin)、灰 黄霉素(griseofulvin)、环口比酮胺(ciclopirox olamine)、商普罗近(haloprogin) > fB 萘酯(tolnaftatehi^ —碳烯酸盐(undecylenate)和其组合。抗寄生虫剂可包括双甲 脉(amitraz)、硝硫氰胺(amoscanate)、阿维菌素(avermectin)、卡巴多司(carbadox)、 乙胺嗪(diethylcarbamizine)、地美硝唑(dimetridazole)、二脉那秦(diminazene)、双 氢除虫菌素(ivermectin)、杀丝虫剂(macrof ilaricide)、马拉硫磷(malathion)、米塔 班(mitaban)、奥沙尼喹(oxamniquine)、百灭宁(permethrin)、口比喹酮(praziquantel)、 双羟萘酸噻嘧啶(prantel pamoate)、塞拉菌素(selamectin)、葡萄糖酸锑钠(sodium stibogluconate)、腐绝(thiabendazole)禾口胃组抗氧化剂抗氧化剂任选地与本文所述的组合物组合使用。还涵盖抗氧化剂与本文公开的 调配物一起使用作为调节耳神经元和/或毛细胞退化的药剂。因此，一些实施例合并使用 抗氧化剂。在一些实施例中，抗氧化剂是维生素C、N-乙酰半胱氨酸、维生素E、依布硒啉 (Ebselen) (2_苯基_1，2_苯并异硒唑_3 (2H)-酮)(又称为PZ 51或DR3305)、L_甲硫氨酸、 艾地苯醌(Idebenone) (2_ (10-羟基癸基)_5，6_ 二甲氧基_3_甲基-环己_2，5-二烯-1，4_ 二酮)。在一些实施例中，抗氧化剂是营养剂且促进健康细胞生长。防腐剂防腐剂任选地与本文所述的组合物组合使用。还涵盖防腐剂与本文公开的调配 物一起使用。防腐剂包括(但不限于)乙酸、硼酸、龙胆紫、过氧化氢、过氧化脲、氯己定 (chlorhexidine)、盐水、萊溴红(mercurochrome)、聚维酮碘(povidone iodine)、聚轻碘 (polyhyroxine iodine)、甲酚盐和醋酸铝和其混合物。其它药剂任选地用于本文所述的任何组合物或装置中。在一些实施例中，单胺氧 化酶抑制剂(例如雷沙吉林(Rasagiline)，R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满)用于本文所述的 任何组合物或装置中。在一些实施例中，腺苷拮抗剂(例如R-N6-苯基异丙基腺苷、1-2-氧 代噻唑烷-4-甲酸(半胱氨酸前体(Procysteine))用于本文所述的任何组合物或装置中。 活性剂和/或第二治疗剂的任何组合都与本文所述的组合物相容。耳外科手术和植入物在一些实施例中，本文所述的医药调配物、组合物或装置与(例如植入、短期使 用、长期使用或去除)植入物(例如耳蜗植入物)组合使用。如本文所使用，植入物包括内 耳或中耳医学装置，其实例包括耳蜗植入物、听力防护装置、听力改善装置、短电极、微假体 或活塞样假体；针；干细胞移植物；药物传递装置；任何基于细胞的治疗剂；等。在一些情况 下，植入物结合发生听力丧失的患者使用。在一些情况下，出生时即存在听力丧失。在一些 情况下，听力丧失与引起骨再生和/或神经损伤和耳蜗结构快速消失和深度听力丧失的病 状(诸如AIED、细菌性脑膜炎等)相关。在一些情况下，植入物是耳中的免疫细胞或干细胞移植物。在一些情况下，植入物 是小的电子装置，其具有放置在耳朵后面的外部部分和通过手术放置在皮肤内以帮助提供 给深度耳聋或严重耳背者声音感觉的第二部分。举例来说，所述耳蜗医学装置植入物绕过 耳朵受损部分且直接刺激听觉神经。在一些情况下，耳蜗植入物用于单侧耳聋中。在一些 情况下，耳蜗植入物用于双侧耳朵耳聋中。在一些实施例中，投予本文所述的耳感觉细胞调节剂组合物或装置与耳部介入 (例如鼓室内注射、镫骨切除术、医学装置植入物或基于细胞的移植物)组合可延迟或防止 由外部耳部介入(例如在耳朵中安装外部装置和/或细胞)引起的对耳结构的附带损伤， 例如刺激、细胞损伤、细胞死亡、骨再生和/或神经元进一步退化。在一些实施例中，投予本 文所述的耳感觉细胞调节剂组合物或装置与植入物组合与单独植入物相比使得听力丧失 更有效地恢复。在一些实施例中，投予本文所述的耳感觉细胞调节剂组合物或装置可减小由允许 成功植入耳蜗装置的潜在病状(例如细菌性脑膜炎、自体免疫耳疾病(AIED))引起的对耳 蜗结构的损害。在一些实施例中，投予本文所述的组合物或装置结合耳部外科手术、医学装 置植入和/或细胞移植可减小或防止与耳部外科手术、医学装置植入和/或细胞移植相关 的细胞损伤和/或死亡(例如耳感觉毛细胞死亡和/或损伤)。在一些实施例中，投予本文所述的耳感觉细胞调节剂组合物或装置(例如包含生 长因子的组合物或装置)结合耳蜗植入物或干细胞移植物具有营养作用(例如促进细胞健 康生长和/或使植入物或移植物区域中的组织愈合)。在一些实施例中，营养作用为耳部外 科手术期间或鼓室内注射程序期间所想要。在一些实施例中，营养作用为安装医学装置之后或细胞移植之后所想要。在一些所述实施例中，本文所述的耳感觉细胞调节剂组合物或 装置经由直接耳蜗注射、经由耳蜗切开术或经由沉积于圆窗上来投予。在一些实施例中，投予本文所述的消炎或免疫抑制组合物(例如包含诸如皮质类 固醇等免疫抑制剂的组合物)可减少与耳部外科手术或植入医学装置或细胞移植物相关 的炎症和/或感染。在一些情况下，给外科手术区域灌注本文所述的耳感觉细胞调节剂调 配物可减少或消除外科手术后和/或植入后并发症(例如炎症、毛细胞损伤、神经元退化、 骨再生等)。在一些情况下，给外科手术区域灌注本文所述的调配物可缩短外科手术后或植 入后恢复时间。在一些实施例中，医学装置在植入耳朵中之前用本文所述的组合物涂布。一方面，本文所述的调配物和其投药模式适用于直接灌注内耳隔室的方法。因此， 本文所述的调配物适用于与耳部介入组合。在一些实施例中，耳部介入是植入程序(例如 在耳蜗中植入听力装置)。在一些实施例中，耳部介入是外科手术，包括(但不限于)耳蜗 切开术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨切开术、内淋巴球囊切开术、鼓膜切开 术等。在一些实施例中，在耳部介入之前、耳部介入期间或耳部介入之后或其组合，给内耳 隔室灌注本文所述的调配物。在一些实施例中，当灌注与耳部介入组合进行时，耳感觉细胞组合物是立即释放 组合物。在一些所述实施例中，本文所述的立即释放调配物是未增稠的组合物且实质上不 含延长释放组分(例如胶凝组分，诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些所述实施例中， 组合物含有以调配物重量计少于5 %的延长释放组分(例如胶凝组分，诸如聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物)。在一些所述实施例中，组合物含有以调配物重量计少于2%的延长释 放组分(例如胶凝组分，诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物)。在一些所述实施例中， 组合物含有以调配物重量计少于的延长释放组分(例如胶凝组分，诸如聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物)。在一些所述实施例中，用于灌注外科手术区域的本文所述的组合物实 质上不含胶凝组分，并且是立即释放组合物。在其它实施例中，本文所述的组合物在耳部介入之后(例如植入医学装置或基于 细胞的治疗剂之后)投予。在一些所述实施例中，在耳部介入之后投予的本文所述的组合 物是立即释放或延长释放组合物，且含有本文所述的胶凝组分。以下呈示(表1)涵盖供本文公开的调配物和装置使用的活性剂的实例。一种或 一种以上活性剂用于本文所述的任何调配物或装置中。供本文公开的调配物使用的活性剂(包括这些活性剂的医药上可接受的盐)(表 1)
耳病状治疗剂良性阵发性位置性眩晕苯海拉明良性阵发性位置性眩晕劳拉西泮良性阵发性位置性眩晕美克利嗪良性阵发性位置性眩晕昂丹司琼
权利要求
1.一种选择性诱导耳感觉细胞损伤的方法，所述方法包含投予有需要个体包含治疗有 效量的耳毒性剂的鼓室内组合物或装置，所述组合物或装置包含实质上低的所述耳毒性剂 的降解产物，所述组合物或装置另外包含两个或两个以上选自以下的特征(i)约0.1重量％至约10重量％之间的所述耳毒性剂或其医药学上可接受的前药或(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯 三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供介于约5.5与约8. 0之间的pH值；(iv)多颗粒耳毒性剂；(ν)约19°C至约42°C之间的胶凝温度；(vi)每克调配物少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂；(vii)每公斤个体体重少于约5个内毒素单位(EU)；(viii)约30小时的所述耳毒性剂的平均溶解时间；和(ix)约100，OOOcP至约500，OOOcP的表观粘度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述耳毒性剂经至少3天的时间从所述组合物或 装置中释放。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述耳毒性剂经至少5天的时间从所述组合物或 装置中释放。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述耳毒性剂基本上呈微粉化粒子形式。
5.一种诱导耳感觉细胞生长的方法，所述方法包含投予有需要个体包含治疗有效量 的营养剂的鼓室内组合物或装置，所述组合物或装置包含实质上低的所述营养剂的降解产 物，所述组合物或装置另外包含两个或两个以上选自以下的特征(i)约0.1重量％至约10重量％之间的所述营养剂或其医药学上可接受的前药或盐；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯 三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供介于约5.5与约8. 0之间的pH值；(iv)多颗粒营养剂；(ν)约19°C至约42°C之间的胶凝温度；(vi)每克调配物少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂；(vii)每公斤个体体重少于约5个内毒素单位(EU)；(viii)约30小时的所述营养剂的平均溶解时间；和(ix)约100，OOOcP至约500，OOOcP的表观粘度。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述营养剂经至少3天的时间从所述组合物或装 置中释放。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述营养剂经至少5天的时间从所述组合物或装 置中释放。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述营养剂基本上呈微粉化粒子形式。
9.一种减轻耳部介入对耳感觉细胞的损伤的方法，所述方法包含投予有需要个体包含 治疗有效量的耳保护剂的鼓室内组合物或装置，所述组合物或装置包含实质上低的所述耳保护剂的降解产物，所述组合物或装置另外包含两个或两个以上选自以下的特征(i)约0.1重量％至约10重量％之间的所述耳保护剂或其医药学上可接受的前药或(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯 三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供介于约5.5与约8. 0之间的pH值；(iv)多颗粒耳保护剂；(ν)约19°C至约42°C之间的胶凝温度；(vi)每克调配物少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂；(vii)每公斤个体体重少于约5个内毒素单位(EU)；(viii)约30小时的所述耳保护剂的平均溶解时间；和(ix)约100，OOOcP至约500，OOOcP的表观粘度。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述耳保护剂在耳部介入之前或期间投予。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述耳保护剂在耳部介入之后投予。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述耳保护剂基本上呈微粉化粒子形式。
13.—种医药组合物或装置，其包含治疗耳部疾病或病状的治疗有效量的耳毒性剂，包 含实质上低的所述耳毒性剂的降解产物，所述医药组合物或装置另外包含两个或两个以上 选自以下的特征(i)约0.1重量％至约10重量％之间的所述耳毒性剂或其医药学上可接受的前药或(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯 三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供介于约5.5与约8. 0之间的pH值；(iv)多颗粒耳毒性剂；(ν)约19°C至约42°C之间的胶凝温度；(vi)每克调配物少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂；(vii)每公斤个体体重少于约5个内毒素单位(EU)；(viii)约30小时的所述耳毒性剂的平均溶解时间；和(ix)约100，OOOcP至约500，OOOcP的表观粘度。
14.根据权利要求13所述的医药组合物或装置，其中所述组合物或装置包含(i)约0.1重量％至约10重量％之间的所述耳毒性剂或其医药学上可接受的前药或^rt.；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯 三嵌段共聚物；(iii)多颗粒耳毒性剂；(iv)约19°C至约42°C之间的胶凝温度；和(ν)约100，OOOcP至约500，OOOcP的表观粘度。
15.根据权利要求13所述的医药组合物或装置，其中所述医药组合物或装置提供约 200与400m0sm/L之间的实际容积渗透摩尔浓度。
16.根据权利要求13所述的医药组合物或装置，其中所述医药组合物或装置提供约 250与320m0sm/L之间的实际容积渗透摩尔浓度。
17.根据权利要求13所述的医药组合物或装置，其中所述耳毒性剂经至少3天的时间 从所述组合物或装置中释放。
18.根据权利要求13所述的医药组合物或装置，其中所述耳毒性剂经至少5天的时间 从所述组合物或装置中释放。
19.根据权利要求13所述的医药组合物或装置，其中所述医药组合物或装置是耳可接 受的热可逆性凝胶。
20.根据权利要求13所述的医药组合物或装置，其中所述耳毒性剂基本上呈微粉化粒 子形式。
21.一种医药组合物或装置，其包含治疗耳部疾病或病状的治疗有效量的营养剂，包含 实质上低的所述营养剂的降解产物，所述医药组合物或装置另外包含两个或两个以上选自 以下的特征(i)约0.1重量％至约10重量％之间的所述营养剂或其医药学上可接受的前药或盐；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯 三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供介于约5.5与约8. 0之间的pH值；(iv)多颗粒营养剂；(ν)约19°C至约42°C之间的胶凝温度；(vi)每克调配物少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂；(vii)每公斤个体体重少于约5个内毒素单位(EU)；(viii)约30小时的所述营养剂的平均溶解时间；和(ix)约100，OOOcP至约500，OOOcP的表观粘度。
22.根据权利要求21所述的医药组合物或装置，其中所述组合物或装置包含(i)约0.1重量％至约10重量％之间的所述营养剂或其医药学上可接受的前药或盐；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯 三嵌段共聚物；(iii)多颗粒营养剂；(iv)约19°C至约42°C之间的胶凝温度；(viii)约30小时的所述营养剂的平均溶解时间；和(ix)约100，OOOcP至约500，OOOcP的表观粘度。
23.根据权利要求21所述的医药组合物或装置，其中所述医药组合物或装置提供约 200与400m0sm/L之间的实际容积渗透摩尔浓度。
24.根据权利要求21所述的医药组合物或装置，其中所述医药组合物或装置提供约 250与320m0sm/L之间的实际容积渗透摩尔浓度。
25.根据权利要求21所述的医药组合物或装置，其中所述营养剂经至少3天的时间从 所述组合物或装置中释放。
26.根据权利要求21所述的医药组合物或装置，其中所述营养剂经至少5天的时间从 所述组合物或装置中释放。
27.根据权利要求21所述的医药组合物或装置，其中所述医药组合物或装置是耳可接 受的热可逆性凝胶。
28.根据权利要求21所述的医药组合物或装置，其中所述营养剂基本上呈微粉化粒子 形式。
全文摘要
本文揭示用耳感觉细胞调节剂组合物和调配物治疗耳部疾病或病状的组合物和方法，其中通过将所述组合物和调配物直接施用于目标耳结构上或经由灌注施用至目标耳结构中来将这些组合物和调配物局部投予罹患耳部疾病或病状的个体。
文档编号A61K9/127GK102112111SQ200980130562
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月10日 优先权日2008年12月22日
发明者卡尔·勒贝尔, 叶强, 塞尔希奥·G·杜龙, 安德鲁·M·特拉梅尔, 杰伊·利希特尔, 杰弗里·P·哈里斯, 法布里斯·皮乌, 贝内迪克特·福尔拉特, 路易斯·A·德拉玛丽, 迈克尔·克里斯托弗·斯凯夫 申请人:加利福尼亚大学董事会, 奥德纳米有限公司