专利名称：降低毒性和治疗或预防疾病的化合物、组合物和方法
降低毒性和治疗或预防疾病的化合物、组合物和方法本发明包含被著作权保护的内容。著作权权利人不反对任何人对美国专利商标局存档或记录的该专利文件或专利公开进行复制，但保留所有任何其它著作权。本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助的基金号 HL25848的政府资助下完成的。政府对本发明拥有某些权利。本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用全文纳入本文。
背景技术：
在美国，癌症是仅次于心血管病的第二大死因。美国癌症协会估计，在2006年诊断出一百四十万新癌症病例，且565，000人死于癌症(美国癌症协会，2006年癌症情况和图表O^ancer Facts and Figures 2006)，佐治亚州亚特兰大(Atlanta，GA))。国立癌症研究院估计在2002年1月，大约有一千零一十万健在的美国人有癌症病史。国立卫生研究院估计，每年在癌症上消耗的直接医疗成本超过一千亿美元，因生产力损失所致的间接成本也有一千亿美元-这是所有主要疾病中消耗成本最高的疾病。癌症是调节细胞生长和分化的控制机制受损，导致无法控制细胞周转和生长的过程。缺乏此种控制可引起肿瘤进行性生长、扩大并占据身体的重要区域。如果肿瘤侵袭到周围组织中并转移到远端部位，可导致个体死亡。在最大程度降低对正常细胞的有害作用的情况下选择性杀伤癌细胞是癌症治疗所需要达到的目的。治疗癌症常用的疗法包括化疗、放疗、手术和生物治疗(包括基于基因、蛋白质或细胞的治疗和免疫疗法在内的一大类治疗)。尽管可获得各种抗癌剂，但传统化疗有缺点。许多抗癌剂有毒，化疗可引起显著的，常常是有危险的副作用，包括严重的恶心，骨髓抑制，肝、心和肾损伤，以及免疫抑制。此外，接触一种或多种抗癌剂后，许多肿瘤细胞最终出现多药耐药现象。同样，单一药物化疗只对很有限数量的癌症有效。许多化疗药是抗增殖剂，在细胞周期的不同阶段上起作用。由于难以预测肿瘤细胞群对抗癌药的敏感性或者细胞正好所处的细胞周期阶段，常常使用多种药物的方案来治疗癌症。尽管已将大量研究和资源倾注到开发新抗癌药和改进癌症治疗方法当中，但本领域仍然需要可用于治疗癌症且治疗指数提高或可用于预防癌症的新的化合物、组合物或方法，包括无毒抗癌药和能避免多药耐药的抗癌药。免疫系统是身体的主要防御方式。免疫系统的细胞能有效协作，以识别和清除患病物质。增强免疫系统可提高身体自身抵御疾病，例如病原体所致疾病和癌症的能力。细胞，包括免疫系统细胞的生长和产生中的关键步骤是DNA和蛋白质合成。本申请中引用任何参考文献并不是认可这些参考文献是现有技术。发明概述本申请提供减轻或防止药物副作用、减轻细胞毒剂如癌症化疗药的毒性作用、治疗或预防癌症或神经营养性疾病、增强免疫系统、治疗炎症和诱导化学保护性第II相酶或者DNA或RNA合成的化合物、组合物和方法。一方面，本发明提供式(I)的化合物和组合物
权利要求
1. 一种式⑴的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式(I-a)化合物
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物是
4.一种组合物，其包含有效量的权利要求1、2或3所述的化合物和生理上可接受的载体或运载体。
5.一种组合物，其包含1)权利要求1、2或3所述的化合物；和2)微管蛋白结合药。
6.如权利要求5所述的组合物，还包含生理上可接受的载体或运载体。
7.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述微管蛋白结合药是别秋水仙素、安非西尼、白屈菜碱、去甲秋水仙素、秋水仙素、考布他汀Al、考布他汀A4、磷酸考布他汀A4、考布他汀3、考布他汀4、自念珠藻环肽、麻疯树毒蛋白A、去氧-多拉司他汀10、脱羟大环内酯 A、脱羟大环内酯B、二羟基-五甲氧基柚皮素、多西他赛、多拉司他汀10、多拉司他汀15、表叶毒素、大环内酯A、大环内酯B、大环内酯C、大环内酯D、依托泊甙、9，10-脱氢-脱羟大环内酯8、异_唑-德得酮、氟得酮、异嘴唑-氟得酮、灰黄霉素、软海绵素B、异秋水仙素、薰草菌素A、甲基-3，5-二碘-4-(4'-甲氧基苯氧基)苯甲酸酯、N-乙酰基秋水仙醇、N-乙酰基秋水仙醇-0-磷酸、N-[2-[(4-羟基苯基)氨基]-3-吡啶基]-4-甲氧基苯磺酰胺、诺考达唑、紫杉醇、苯他汀、苯基甲胺乙吡啶、云杉新甙、鬼臼毒素、白藜芦醇、根霉素、血根碱、 海绵他汀1、五加前胡素、紫杉醇、替尼泊苷、硫代秋水仙素、长春新碱、长春碱、威韦他汀、 (Z)-2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基胺、(Z)-3，5，4'-三甲氧基芪(R3)、2-芳基-1，8-萘啶-4(1H)-酮、2-(4'-甲氧基苯基)-3-(3‘ ,4' ,5'-三甲氧基苯甲酰)-6-甲氧基苯并[b]噻吩、2-甲氧基雌二醇、2-苯乙烯基喹唑啉-4 (3H)-酮、5， 6- 二氢吲哚(2，Ι-a)异喹啉和10-脱乙酰基浆果赤霉素III。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述微管蛋白结合药是氟得酮、异嗎唑-氟得酮、异德得酮或紫杉醇。
9.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的权利要求1、2 或3所述的化合物；或权利要求5所述的组合物。
10.一种治疗神经营养性疾病的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的权利要求1、2或3所述的化合物。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述神经营养性疾病是神经营养性萎缩、 神经营养性角膜炎、痴呆、阿耳茨海默病、肌萎缩侧索硬化、中风、神经性疼痛、癌症疼痛、精神分裂症、帕金森病或颞叶癫痫症。
12.—种在对象中诱导化学保护性第II相酶的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的权利要求1、2或3所述的化合物。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述诱导包括诱导化学保护性第II相酶的表达。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述诱导包括诱导化学保护性第II相酶的酶活性。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述化学保护性第II相酶是醌还原酶、 AKR1C2 或 AKR1C3。
16.如权利要求12所述的方法，还包括在所述对象中预防癌症。
17.如权利要求9或16所述的方法，其特征在于，所述癌症是肺癌、乳腺癌、结直肠癌、 前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤癌、脑癌、中枢神经系统癌症、卵巢癌、子宫癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、肾癌、肝癌或头颈癌。
18.如权利要求12-17中任一项所述的方法，其特征在于，所述化学保护性第II相酶是抗氧化剂酶。
19.如权利要求12-18中任一项所述的方法，其特征在于，所述化学保护性第II相酶是 AKR1C、AKR1C2、AKR1C3、血红素加氧酶-1 (H0-1)、醌还原酶、NAD (P)H:醌还原酶(NQOl)、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、核红细胞-2相关因子2 (Nrf2)或UDP-葡糖醛酸基转移酶2B7、或其组合或选择。
20.如权利要求12-19中任一项所述的方法，其特征在于，所述化学保护性第II相酶是式(I)化合物结合于抗氧化剂效应元件(ARE)诱导的。
21.如权利要求9-20中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象是动物或人。
22.—种在细胞中诱导DNA合成的方法，包括使细胞接触有效量的权利要求1、2或3所述的化合物。
23.—种在细胞中诱导蛋白质或RNA表达的方法，包括使细胞接触有效量的权利要求 1、2或3所述的化合物。
24.如权利要求22或23所述的方法，其特征在于，所述细胞是体外或体内细胞。
25.一种制备化合物(G)的方法
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述甲基亲核试剂是MeLi、MeMgCl、 MeMgBr、MeMgI、ZnMe2 或 CuMe20
27.一种制备化合物(H)的方法
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述亲电子甲基是Me30BF4、Mel、MeOTf、 SO4Me2 或 CO3Ife2。
29.一种制备化合物(J)的方法
30.如权利要求四所述的方法，其特征在于，所述氧化剂是TPAP，所述条件包括ΝΜ0。
31.一种制备化合物(K)的方法
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述Cu(I)来自CuCl。
33.一种制备化合物(L)的方法
34. 一种制备化合物(N)的方法
35. 一种制备化合物(0)的方法，其包括
36. 一种制备化合物(P)的方法，其包括
37.一种在体内诱导抗氧化剂第2相酶的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的权利要求1所述化合物。
38.一种减轻毒剂的毒性作用的方法，包括将权利要求1所述的化合物给予需要的对象，其中所述对象也暴露于所述毒剂。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述毒性是细胞毒性，所述毒剂是细胞毒剂。
40.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述毒剂是化疗剂。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述毒性是神经毒性，所述毒剂是神经毒剂。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述神经毒性是周围神经病。
43.一种减轻或防止药物副作用的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物给予需要的对象。
44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述对象已经接触或正在接触药物。
45.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述药物是癌症化疗药。
46.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述癌症化疗药是微管蛋白结合药。
47.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述药物副作用是体重降低。
48.一种组合物，其包含1)权利要求1、2或3所述的化合物；和2)药物。
49.如权利要求48所述的组合物，其特征在于，所述药物是细胞毒剂。
50.如权利要求49所述的组合物，其特征在于，所述细胞毒剂是抗癌剂。
51.如权利要求50所述的组合物，其特征在于，所述抗癌剂是5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、 异德得酮、氟得酮、异嗎唑-氟得酮或紫杉醇。
52.一种减轻炎症的方法，所述方法包括将权利要求1、2或3所述的化合物给予需要的对象。
53.一种改善或提高对象的总体幸福水平的方法，所述方法包括将权利要求1、2或3所述的化合物给予对象。
54.一种在对象中降低物理化学应激或促进损伤复原的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1、2或3所述的化合物给予需要的对象。
55.一种增强对象的免疫系统的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1、2或3所述的化合物给予需要的对象。
56.如权利要求55所述的方法，其特征在于，所述化合物能在对象中诱导化学保护性第II相酶，或者增加淋巴细胞的增殖或存活。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物，包含有效量的式(I)化合物，和任选的化疗药如微管蛋白结合药的组合物，以及使用它们减轻细胞毒剂如化疗剂的毒性，治疗或预防癌症或神经营养性疾病，诱导化学保护性第II相酶、DNA或蛋白质合成，增强免疫系统，治疗炎症，改善或提高总体健康或幸福水平的方法，以及制备式I化合物的方法。
文档编号A61K31/34GK102215840SQ200980143766
公开日2011年10月12日 申请日期2009年8月27日 优先权日2008年8月27日
发明者D·萨梅斯, F·恩基, J·哈通, S·J·丹尼谢夫斯克, T-C·周, 尹熙栋, 雷晓光 申请人:斯隆-凯特林癌症研究所, 纽约市哥伦比亚大学托管会