专利名称：含有ave8062 和多西紫杉醇的抗肿瘤组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗实体瘤的抗肿瘤组合，其包含AVE8062与多西紫杉醇或 AVE8062的盐与多西紫杉醇。
背景技术：
在Clinical Cancer Research 2004，10，415_427 中，比较了比较实体瘤中的各类血管靶向试剂(或VTAs)。其中，单独给药AVE8062A(AVE8062盐酸盐)，每周剂量为 4. 3-30mg/m2。Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003，22，834，摘要 834 记载了单独给药 AVE8062A，每周剂量为4. 5,6. 0,8. 0,11. 5、15. 5、22和30mg/m2。当以过高剂量给药AVE8062A时，观察到心脏毒性。J. Clin. One. 2006，ASCO meeting, 2006 :13074, Vol. 24，No. 18 在摘要部分记载了 AVE8062A和奥沙利钼的组合。该组合也记载于Jpn. J Cancer Res. 1999，90，1016-1025中。WO 02/056692记载了考布他汀A-4(combretastatin A_4)与两种抗肿瘤剂的组合。在所给实施例中，l-100mg/m2剂量的考布他汀A-4与40-250mg/m2剂量的紫杉醇组合。 WO 2006/078422还记载了 Ι-lOOmg/m2剂量的考布他汀与40_250mg/m2剂量的紫杉醇的组合。WO 02/074229记载了 AVE8062与选自紫杉烷类的抗肿瘤剂的组合，所述抗肿瘤剂特别选自紫杉醇或多西紫杉醇、长春花生物碱、烷基化剂和抗代谢物。该组合可以包括同时或顺序(sequentially)给药该两个化合物。给药顺序没有特别规定。这些化合物可以口服、静脉、皮下或肌内给药。在紫杉烷的情况下，通过腹膜内注射以1 10mg/kg的剂量给药，或者通过静脉内注射以1 ;3mg/kg的剂量给药。给出的实例为在小鼠中的剂量为150mg/kg的AVE8062和剂量为109. 6mg/kg的多西紫杉醇的组合(AVE8062A/多西紫杉醇比例1. 37)。通过采用小鼠|=>人的转化因子为 3 (参见 Freireich, EJ "Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents inmouse, rat, dog, monkey and man，，，Cancer Chemother Rep. 1966, 50(4)，219-244)，这引起了在人中的剂量为450mg/m2的AVE8062和330mg/m2的多西紫杉Cancer Res. 2007,67 (19)，9337-9345 记载了 AVE8062A 和多西紫杉醇的组合在小鼠中用于治疗SK0V3ipl、HeyA8或HeyA8-MDR型(卵巢癌细胞)中的肿瘤细胞。在小鼠中给药剂量为 10、30、50 和 100mg/kg(30-300mg/m2)的 AVE8062A 和剂量为 2 或 1. 4mg/kg (6 或 4. 2mg/m2)的多西紫杉醇。AVE8062的推荐剂量为30mg/kg。在网页www. clinicaltrials. gov 上，给出了 AVE8062+ 顺钼(Dl)/ 多西紫杉醇 (D2)组合在治疗具有晚期实体瘤的患者中的I期研究(code NCT00719524)。没有指明剂量。在Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 2005,Vol. 46,abstract#3425(In vivo synergybetween docetaxel and AVE8062A,a tumor vasculature targeting agent)中记载了向携带有MA13/C乳房肿瘤的小鼠给药AVE8062A和多西紫杉醇的组合。对该组合发现的最高无毒剂量(HNTD)为37. 5mg/kg/注射剂的AVE8062A和54. 8mg/kg/注射剂的多西紫杉醇 (即，多西紫杉醇/AVE8062A比例为1. 461)。本发明记载了用于向人患者给药的组合。发明简述本发明涉及AVE8062与多西紫杉醇或AVE8062盐与多西紫杉醇的按顺序的抗肿瘤组合，其特征在于，以10 50mg/m2的剂量向患者给药AVE8062或AVE8062盐，然后在该周的另外的日子、优选在间隔M小时后以50 120mg/m2的剂量给药多西紫杉醇。AVE8062或AVE8062盐的剂量优选为20-40mg/m2，更优选30-40mg/m2。多西紫杉醇的剂量优选为50-100mg/m2，更优选60_80mg/m2。AVE8062或AVE8062盐的剂量可以为35mg/ m2，且多西紫杉醇的剂量可以为75mg/m2。AVE8062或AVE8062盐和多西紫杉醇可以通过输注给药。本发明还涉及用于在周期(cycle)期间向患者给药的组合，该周期包括标志周期开始的给药AVE8062或AVE8062盐，然后给药多西紫杉醇，其特征在于，首先给药AVE8062 或AVE8062盐，然后在该周的另外的日子、优选在间隔M小时后给药多西紫杉醇，AVE8062 的剂量和多西紫杉醇的剂量如权利要求1至4项中任一项所定义。可以重复所述周期，两次给药AVE8062或AVE8062盐之间的间隔为1 4周，优选3周。本发明还涉及AVE8062或AVE8062盐和多西紫杉醇用于制备权利要求1 10中任一项的抗肿瘤组合的用途。本发明还涉及AVE8062或AVE8062盐用于制备权利要求1 10中任一项的抗肿瘤组合的用途。这种组合使得治疗实体瘤成为可能。还可以治疗乳腺癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、 肌肉组织癌或软组织癌、头颈癌、膀胱癌、肝癌、前列腺癌、卵巢癌或皮肤癌。发明详述关于AVE8062，其化学式为
OMe
H 二 N
:H并且化学名称为(Z)-N_[2-甲氧基-5-[2-(3，4，5_三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-L-丝氨酰胺。AVE8062A表示AVE8062的盐酸盐。可以根据WO 03/084919中记载的方法制备AVE8062。在所使用方案的上下文中使用了 AVE8062A，该化合物以含有活性成分水溶液的小瓶形式进行包装。从该小瓶中取出 25mg量的AVE8062A，然后稀释在输注袋中，接着向患者给药。AVE8062A在袋中的浓度为 0. 012mg/ml 1. 62mg/ml。向各个患者给药的输注体积取决于患者。关于多西紫杉醇，其由Sanofi-Aventis以商品名Taxotere 销售。其化学式为
权利要求
1.AVE8062与多西紫杉醇或AVE8062盐与多西紫杉醇的按顺序的抗肿瘤组合，其特征在于，以10 50mg/m2的剂量向患者给药AVE8062，然后在该周的另外的日子，优选在间隔 24小时后，以50 120mg/m2的剂量给药多西紫杉醇。
2.权利要求1的组合，其中AVE8062或AVE8062盐的剂量为20_40mg/m2，优选30_40mg/m2
3.权利要求1或2的组合，其中多西紫杉醇的剂量为50-100mg/m2，优选60-80mg/m2。
4.权利要求1的组合，其中AVE8062或AVE8062盐的剂量为35mg/m2，多西紫杉醇的剂量为 75mg/m2。
5.权利要求1至4中任一项的组合，其中AVE8062或AVE8062盐和多西紫杉醇通过输注给药。
6.用于在周期期间向患者给药的组合，该周期包括标志周期开始的给药AVE8062或 AVE8062盐，然后给药多西紫杉醇，其特征在于，首先给药AVE8062或AVE8062盐，然后在该周的另外的日子，优选在间隔M小时后，给药多西紫杉醇，AVE8062的剂量和多西紫杉醇的剂量如权利要求1至4项中任一项所定义。
7.权利要求6的组合，其特征在于，重复所述周期，两次给药AVE8062或AVE8062盐之间的间隔为1 4周，优选3周。
8.权利要求1至7中任一项的组合，用于治疗实体瘤。
9.权利要求8的组合，其中所述实体瘤不为实体乳腺肿瘤。
10.权利要求1至7中的组合，用于治疗乳腺癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌、肌肉组织癌或软组织癌、头颈癌、膀胱癌、肝癌、前列腺癌、卵巢癌或皮肤癌。
11.AVE8062或AVE8062盐和多西紫杉醇用于制备如权利要求1至10中任一项的抗肿瘤组合的用途。
12.AVE8062或AVE8062盐用于制备如权利要求1至10中任一项的抗肿瘤组合的用途。
全文摘要
本发明涉及AVE8062与多西紫杉醇或AVE8062盐与多西紫杉醇的按顺序的抗肿瘤组合，其特征在于，以10～50mg/m2的剂量向患者给药AVE8062，然后在该周的另外的日子，优选在间隔24小时后，以50～120mg/m2的剂量给药多西紫杉醇。
文档编号A61K31/337GK102245175SQ200980149772
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月10日 优先权日2008年12月12日
发明者M.贝森瓦尔 申请人:赛诺菲