专利名称：：新的亚苄基-吲哚啉酮及它们的医疗和诊断用途的制作方法
技术领域：
：本发明主要涉及有机化学、生物化学、药理学和医学。更具体地，其涉及3-亚苄基-吲哚啉-2-酮衍生物及它们的生理学可接受的盐和前药，它们调节蛋白激酶(“PKs")，特别是蛋白酪氨酸激酶的活性，且因此被预期显示抗异常Hi活性相关病症的有益作用。本发明还涉及单独或与其他治疗剂组合地使用这些化合物用于缓解、预防和/或治疗蛋白激酶-介导的疾病和病症例如癌症的方法。
背景技术：
：在过去二十年中，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)用于治疗与未调节的蛋白激酶信号转导有关的疾病的用途已被广泛研究。例如，吲哚啉酮化合物用于治疗疾病包括细胞增殖性疾病例如癌症、动脉粥样硬化、关节炎和再狭窄以及代谢性疾病例如糖尿病的用途已描述于US6，147，106中。TKIs在不断成长的抗酪氨酸激酶相关疾病包括癌症的靶向治疗的领域中通常是重要的药理学物质。传统地，它们应用的理论基础在于单基因损伤如在慢性骨髓性白血病中的Bcr-Abl易位或在乳腺癌中的HER2扩增，其提供用于驱动肿瘤发生的排他信号-即癌基因成瘾(WeinsteinIB.癌症对癌基因成瘾-癌症的阿基利斯治疗(Cancer.Addictiontooncogenes—theAchilleshealofcancer).Science2002年7月5日；297(5578):63-64)。然而，增加的证据显示许多恶性肿瘤的激酶突变倾向于是散发性的而非聚集在基因组中特异的“热点”上(BleekerFE,BardelliA.癌症的基因组前景靶向治疗的前途(Genomiclandscapesofcancers:prospectsfortargetedtherapies).Pharmacogenomics2007年12月；8(12):1629-1633；GreenmanC,StephensP,SmithR,DalglieshGL，HunterC,BignellG等人人癌症基因组中体细胞突变的模式O^atternsofsomaticmutationinhumancancergenomes).Nature2007年3月8日；446(7132)153-158；RuheJE,StreitS,HartS,WongCH,SpechtK,KnyazevP等人人癌症细胞(Geneticalterationsinthetyrosinekinasetranscriptomeofhumancancercelllines).CancerRes2007年12月1日；67(23)11368-11376；ThomasRK,BakerAC,DebiasiRM,WincklerW,LaframboiseΤ,LinWM等AAlg^^iifflfilgSS^^MIIi(High-throughputoncogenemutationprofilinginhumancancer).NatGenet2007年3月；39(3):347-351)。这暗示疾病引发和恶化的潜在驱动可能与削弱了单一疗法的效力的多重致癌缺陷有关。此外，最近的研究还证明受体交叉感知是普遍的并提供了针对肿瘤的转换致癌依赖的方法。例如，MET扩增被描述于耐EGFR抑制的非小细胞肺癌中(EngelmanJA,ZejnullahuK,MitsudomiT,SongY，HylandC，ParkJO等人MET扩增通过激活ERBB3信号导致肺癌的吉非替尼耐药(METamplificationleadstogefitinibresistanceinlungcancerbyactivatingERBB3signaling).Science2007年5月18日；316(5827):1039-1043)；IGF-1R信号转导也被上调以避免由厄洛替尼引起的生长停止(BuckΕ,EyzaguirreA,Rosenfeld-FranklinΜ,ThomsonS,MulvihillΜ,BarrS等人反馈机制促进表皮和胰岛素样生长因子受体的小分子抑制齐[|白勺协同效应(Feedbackmechanismspromotecooperativityforsmallmoleculeinhibitorsofepidermalandinsulin-likegrowthfactorreceptors).CancerRes2008年10月15日；68(20):8322-8332)。因此，靶向多重激酶可能降低导致长期治疗中化学抗性的另一种激酶用途的发生率(PetrelliA，GiordanoS.癌症治疗中的单靶向药物至多靶向药物当非特异性有益时(Fromsingle-tomulti-targetdrugsincancertherapy:whenaspecificitybecomesanadvantage).CurrMedChem2008；15(5):422-432；WeinsteinIB,JoeA.癌基因成瘾(Oncogeneaddiction).CancerRes2008年5月1日；68(9):3077-3080)。肝细胞癌(HCC)例证了一种癌症，其中在细胞信号转导中不可置否的引起疾病的激活的突变仍然是难以琢磨的。已报道一些酪氨酸激酶与HCC形成和生长有关。例如，已分别报道FAK、PYK2,IGF-IR和FGFR3的过表达及可能促使疾病严重(ItohS，MaedaT,ShimadaM,AishimaS,ShirabeK,TanakaS等人粘着斑激酶在肝细胞癌恶it中白勺作用(Roleofexpressionoffocaladhesionkinaseinprogressionofhepatocellularcarcinoma).ClinCancerRes2004年4月15日；10(8):2812-2817;QiuWH,ZhouBS,ChuPG，ChenWG，ChungC，ShihJ等人人肝细胞癌中的成纤维细胞生长因子受体3的过表达(Over-expressionoffibroblastgrowthfactorreceptor3inhumanhepatocellularcarcinoma).WorldJGastroenterol2005年9月14日；11(34)5266-5272；ScharfJG，BraulkeT.IGF轴在肝癌形成中的作用(TheroleoftheIGFaxisinhepatocarcinogenesis).HormMetabRes2003年11月；35(11-12):685-693;SunCK,NgKT,SunBS,HoJff,LeeTK,NgI等人富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(Pyk2)对肝细胞癌恶化和复发的重要性(Thesignificanceofproline-richtyrosinekinase2(Pyk2)onhepatocellularcarcinomaprogressionandrecurrence).BrJCancer2007年7月2日；97(1):50-57)。最近，报道了在约三分之一的由正常向肿瘤转化的HCC患者中FGFR4提高并确定了其与AFP调节的潜在关联(HoHK,PokS，StreitS，RuheJE,HartS,LimKS等人成纤维细胞生长因子受体4在肝细胞癌恶化中调节增殖、抗凋亡作用和甲胎蛋白分泌并代表治疗措施的潜在靶点(Fibroblastgrowthfactorreceptor4regulatesproliferation,anti-apoptosisandalpha-fetoproteinsecretionduringhepatocellularcarcinomaprogressionandrepresentsapotentialtargetfortherapeuticintervention).JIfepatol2OO9年1月；5O(I):118-127)目前，HCC中TKIs的临床试验应用最初为其他疾病设计的批准的或研究中的药物的经验用法。并不令人惊讶的是，这些试验得到边际效应，因为它们未必靶向疾病中所涉及的特定酪氨酸激酶。例如，当招募的大部分患者显示疾病恶化且没有人经历完全甚至部分响应时，在不可切除的HCC中伊马替尼和厄洛替尼的II期临床研究显示令人失望的响应(LinAY,FisherGA,SoS，TangC，LevittL.伊马替尼在不可切除的肝细胞癌中的II期临床研究(PhaseIIstudyofimatinibinunresectablehepatocellularcarcinoma).AmJClinOncol2008^2月；31(1):84-88；ThomasMB,ChadhaR,GloverK,WangX,MorrisJ,BrownT等人厄洛替尼在患有不可切除的肝细胞癌的患者中的II期临床研究(Phase2studyoferlotinibinpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma).Cancer2007^9^1H；110(5):1059-1067)。尽管FDA在2OO7年批准索拉非尼(Nexavar)-一种对于vegfrs、pdgfrs、ret、c-kit以及Raf激酶具有亚微摩尔级抑制效应的多靶向TKI-用于HCC治疗(SimpsonD，KeatingGM.索拉非尼在月干细胞癌中(Sorafenib:inhepatocellularcarcinoma).Drugs2008；68(2):251-258),并且使用另一种多靶向的TKI(舒尼替尼)的试验正在进行中(ZhuAX.索拉非尼和肝细胞癌的其它分子靶向物质的研发(Developmentofsorafenibandothermolecularlytargetedagentsinhepatocellularcarcinoma).Cancer2008^1月15日；112):250-259),但是本领域仍需要对于癌症具有定向效力的有效的广谱TKIs。本发明的化合物及它们的制药用途解决了这种需要。发明概述本发明涉及3-亚苄基-吲哚啉-2-酮衍生物及它们的生理学可接受的盐和前药，它们调节蛋白激酶(“PKs")的活性，且因此被期待显示对抗与异常Hi活性相关的病症例如癌症的有益作用。在第一方面，本发明涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或前药，其中每个R1和R2独立地选自未取代或取代的C1-Cltl烷基、未取代或取代的C2-Cltl链烯基、未取代或取代的C2-Cltl炔基、未取代或取代的C1-Cltl烷氧基、羟基、卤素和三卤代甲基；m为整数1，且η为整数1或2;当各自为1时，则R1在环A的6位且R2在环B的2’、3’或4’位；且当m为1且η为2时，则R1在环A的6位且R2在环B的3’和4’位。在另一方面，本发明涉及式II的化合物或其药学可接受的盐或前药HN8权利要求1.式I的化合物或其药学可接受的盐或前药，2.权利要求1的化合物，其中R1各自独立地选自卤素和C1-C4烷氧基。3.权利要求1或2的化合物，其中R1各自独立地选自溴、氯、氟和甲氧基。4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2各自独立地选自C1-C4烷氧基、羟基和三卤代甲基。5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2各自独立地选自甲氧基、乙氧基、羟基和三氟甲基。6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中所述化合物具有式Ia7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中所述化合物选自6-氟-3-(3’-甲氧基-亚苄基)_吲哚啉-2-酮；6-氟-3-(3，-羟基-亚苄基)_吲哚啉-2-酮；6-氟-3-(4’-甲氧基-亚苄基)_吲哚啉-2-酮；6-氯-3-(3’-甲氧基-亚苄基)_吲哚啉-2-酮；6-氯-3-(3，-羟基-亚苄基)_吲哚啉-2-酮；6-氯-3-(4’-甲氧基-亚苄基)_吲哚啉-2-酮；6-甲氧基-3-(3’-甲氧基-亚苄基)_吲哚啉-2-酮；6-甲氧基-3-(3’-羟基-亚苄基)_吲哚啉-2-酮；6-甲氧基-3-(4’-甲氧基-亚苄基)_吲哚啉-2-酮；6-氟-3-(3’-羟基-4’-甲氧基-亚苄基)_吲哚啉-2-酮；6-氯-3-(3’-羟基-4’-甲氧基-亚苄基)_吲哚啉-2-酮；6-甲氧基-3-(3’-羟基-4’-甲氧基-亚苄基)_吲哚啉-2-酮；6-氟-3-(3，-三氟甲基-亚苄基)_吲哚啉-2-酮；6-氯-3-(3，-三氟甲基-亚苄基)_吲哚啉-2-酮；和6-甲氧基-3-(3，-三氟甲基-亚苄基)_吲哚啉-2-酮。8.权利要求7的化合物，其中所述化合物为6-氯-3-(3’_三氟甲基-亚苄基)_吲哚啉-2-酮。9.式II的化合物或其药学可接受的盐或前药，10.权利要求9的化合物，其中R3各自独立地选自C1-C4烷氧基、羟基和三卤代甲基。11.权利要求9或10的化合物，其中R3各自独立地选自甲氧基、羟基和三氟甲基。12.权利要求9至11中任一项的化合物，其中X为甲氧基或乙氧基。13.权利要求9至12中任一项的化合物，其中所述化合物具有式IIa14.权利要求9至13中任一项的化合物，其中所述化合物选自15.制备式I或II的化合物的方法，所述方法包括在碱存在下使式(III)的羟吲哚(III)与式(IV)的醛反应16.药物组合物，其包含权利要求1至14中任一项的化合物或盐或前药以及药学可接受的载体或赋形剂。17.权利要求16的药物组合物，其还包含另外的药品或药物。18.用于调节蛋白激酶的催化活性的方法，其包括使所述蛋白激酶与权利要求1至14中任一项所述的化合物、盐或前药接触。19.权利要求18的方法，其中所述蛋白激酶包括蛋白酪氨酸激酶。20.权利要求18或19的方法，其中所述蛋白酪氨酸激酶包括受体蛋白酪氨酸激酶。21.权利要求20的方法，其中所述受体蛋白酪氨酸激酶选自EGFR、HER2、HER3、HER4、IR、IGF-1R、IRR、PDGFRCSFIR、C-Kit,C_fms、Flk-IR、Flk4、KDR/Flkl、Flt_l、FGFR-1R、FGFR-2R、FGFR-3R、FGFR-4R、EphA2和Tyro3。22.用于治疗或预防蛋白酪氨酸激酶相关疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给药药学活性量的权利要求1至14中任一项的化合物。23.权利要求22的方法，其中所述个体为哺乳动物，优选人类。24.权利要求22或23的方法，其中所述蛋白酪氨酸激酶相关疾病或病症包括受体蛋白酪氨酸激酶相关病症。25.权利要求22或23的方法，其中所述蛋白酪氨酸激酶相关疾病或病症包括IGF-IR相关病症。26.权利要求25的方法，其中所述IGF-IR相关病症为癌症。27.权利要求22的方法，其中所述蛋白酪氨酸激酶相关疾病或病症选自肝细胞癌、乳腺癌、结肠癌和肺癌。28.权利要求27的方法，其中蛋白酪氨酸激酶相关疾病或病症为肝细胞癌。29.鉴别具有抗肝细胞癌的特异性效力的蛋白激酶抑制剂的方法，所述方法包括(i)用肝细胞癌细胞系温育候选化合物；()测定细胞存活；和(iii)将所述测定的细胞存活与所述候选化合物对正常肝细胞系的作用相比较以鉴别具有抗肝细胞癌细胞的特异性活性的化合物。30.权利要求四的方法，其中所述肝细胞癌细胞系选自IfepG2和HuH7。全文摘要本发明广泛涉及有机化学、生物化学、药理学和医学。更具体地，其涉及3-亚苄基-吲哚啉-2-酮衍生物及它们的生理学可接受的盐和前药，它们调节蛋白激酶(″PKs″)特别是蛋白酪氨酸激酶的活性，且因此被期待显示抗异常PK活性相关病症的有益效力。本发明还涉及单独或与其他治疗剂组合地使用这些化合物用于缓解、预防和/或治疗蛋白激酶介导的疾病和病症例如癌症的方法。文档编号A61P35/00GK102264699SQ200980149867公开日2011年11月30日申请日期2009年10月14日优先权日2008年10月14日发明者何汉杰,吴美玲,张炜申请人:新加坡国立大学,新加坡科技研究局