二甲氧基多西紫杉醇的结晶形式及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及二甲氧基多西紫杉醇或4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基醇的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯的酸酐、溶剂化物和乙醇异溶剂化物和水合物的形式，以及它们的制备方法。
【专利说明】二甲氧基多西紫杉醇的结晶形式及其制备方法
[0001 ] 本申请是中国申请号为200980102389.8、发明名称为“二甲氧基多西紫杉醇的结晶形式及其制备方法”且申请日为2009年I月15日的专利申请(PCT申请号为PCT/FR2009/000042)的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及二甲氧基多西紫杉醇(dimethoxy docetaxel)或(2R, 3S)_3_叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-环氧_1_羟基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯(4_acetoxy-2 a -benzoyloxy-5β , 20-epoxy-1-hydroxy-7β , 10 β -dimethoxy-9-oxotax-ll_en_13 α -yl(2R, 3S) -3~tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylprop1nate)的结晶形式，以及它们的制备方法。
【背景技术】
[0003](2R, 3S) -3-叔丁氧基擬基氛基_2_羟基_3_苯基丙酸4_乙酸氧基_2 α -苯甲酸氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯显示了显著的抗癌和抗白血病特性。
[0004](2R, 3S) -3-叔丁氧基羰基氨基_2_羟基_3_苯基丙酸4_乙酰氧基_2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的制备是根据以下申请中更具体描述的方法进行=PCT国际申请W096/30355或PCT国际申请W099/25704。根据在这些申请中的方法，所述产物不是结晶的且没有表征。
[0005]根据W02005/028462专利申请文本发现了，完全确定了并表征了(2R，3S)_3_叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧_1_羟基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的丙酮溶剂化物(称为形式Α)。
【发明内容】
[0006]本发明涉及新的结晶形式，不包括丙酮化物(acetonate)的形式(此为目前唯一已知的形式)。
[0007]从物理和化学结构的观点看，本发明目前已经完全表征了某种无水的形式、某种乙醇化物或异溶剂化物(heterosolvates)和水合形式(hydrated forms)。
[0008]根据本发明，在(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4_乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α-基酯的无水形式中，签定了五种不同形式；在(2R，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α-基酯的乙醇化物或异溶剂化物中，签定了四种不同形式；以及在(2R，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的水合物中，签定了两种不同形式。
[0009]根据下述方法得到所签定的五种无水形式:
[0010]-无水形式B的制备方法包括:根据上面提及的专利申请文本中所获得的丙酮形式或形式A在真空或氮气气氛下在100和110°C之间的温度进行加热。该方法优选地在恢复至环境温度前进行至少9小时且不引起化学分解。无水形式B的熔点经DSC确定约为150。。。所述无水形式 B 的 PXRD 图显示了位于 7.3,8.1,9.8,10.4、IL 1,12.7,13.1,14.3、
15.4 和 15.9±0.2。2 Θ 的特征峰(characterisrtic line)。
[0011]-无水形式C通过如下得到:在水中使丙酮化物形式A或无水形式B熟化(maturat1n)，接着在至多50°C的温度干燥，并且在环境温度保持在O和5% RH(相对湿度)之间。无水形式C的熔点经DSC确定约为146°C。所述无水形式C的PXRD图显示了位于 4.3,6.8,7.4,8.7,10.1,11.1、11.9,12.3、12.6 和 13.1±0.2。2 Θ 的特征峰。在各种无水形式中，无水形式C是在本发明所述所有形式中最不稳定的。在相对湿度大于5%的情况下，其变为水合形式。
[0012]-无水形式D由以下方法得到:第一种方法:在油中(特别是Miglyol)对形式A进行结晶化，接着用烷烃(例如庚烷)洗涤；第二种制备方法是在PH3.5的聚山梨酯80、乙醇和水的混合物(优选为25/25/50的混合物)中对(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20-环氧_1_羟基_7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的溶液进行结晶化约48小时。无水形式D的熔点经DSC确定约为175°C (参照图1)，并且发现该形式的熔点是所有分离的无水形式中最高的。所述无水形式D的PXRD图(参照图2)显示了位于3.9,7.7,7.8,7.9,8.6,9.7,10.6,10.8、11.1和12.3±0.2° 2 Θ的特征峰。无水形式D的FTIR光谱显示了位于979、1072、1096、1249、1488、1716、1747、3436± IcnT1 的特征谱带(characterisrtic band)(参见图 3)。在本发明所述所有形式中，无水形式D是最稳定的无水形式。
[0013]-无水形式E如下获得:在环境温度，将所述丙酮化物形式或形式A在乙醇中熟化，然后形成乙醇化物形式中间体，随后将所述乙醇化物形式中间体在氮气气氛下进行去溶剂化(desolvate);或者对所述丙酮溶剂化物或形式A在约100°C进行加热2小时。无水形式E的熔点经DSC确定约为157°C。所述无水形式E的PXRD图显示了位于7.1、8.1、8.9、10.2、10.8、12.5、12.7、13.2、13.4和13.9±0.2。2 Θ 的特征峰。
[0014]-无水形式F如下得到:在120°C且在氮气气氛下对乙醇/水异溶剂化物进行去溶剂化24小时然后在0% RH且在环境温度维持在干燥环境中。无水形式F的熔点经DSC确定约为1480C ο所述无水形式F的PXRD图显示了位于4.4,7.2,8.2,8.8,9.6、10.2、10.9、
11.2、12.1 和 12.3±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0015]所鉴定的四种结晶形式为乙醇化物或异溶剂化物的形式:
[0016]-乙醇化物形式B如下获得:在环境温度，使无水形式B维持在乙醇-蒸气-饱和环境(an ethanol-vapour-saturated environment)中。所述乙醇化物形式 B 的 PXRD 图显示了位于7.3,7.8,8.8,10.2,12.6,12.9,13.4,14.2、14.7和 15.1±0.2。2 Θ 的特征峰。
[0017]- 乙醇化物形式D如下获得:在环境温度，使无水形式D维持在乙醇-蒸气-饱和环境中。所述乙醇化物形式D的PXRD图(参照图4)显示了位于3.8、7.5、7.7、8.4、9.4、
10.3、10.5、11.1、11.5 和 11.9±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0018]-乙醇化物形式E如下获得:在环境温度，使丙酮化物形式A在乙醇中熟化。所述乙醇化物形式E的PXRD图(参照图5)显示了位于7.1,8.1、8.8、10.2、10.7、12.5、13.2、
13.4、13.9 和 14.2±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0019]-乙醇/水异溶剂化物形式F如下获得:使形式B维持在最少量乙醇中回流，缓慢冷却并在环境温度和环境相对湿度中分离。所述乙醇/水异溶剂化物形式F的PXRD图显示了位于 4.4,7.2,8.2,8.3,8.8,9.6,10.3,10.9,11.2 和 12.2±0.2。2 Θ 的特征峰。
[0020]两种结晶形式鉴定为水合形式:
[0021]-一水合物的形式C如下获得:在环境温度，使无水形式C维持在含有至少10%相对湿度的环境中。所述一水合物形式C的PXRD图显示了位于4.3,6.8,7.4,8.6,10.1、
11.1、11.9、12.2、12.6 和 13.3±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0022]- 二水合物的形式C如下获得:在环境温度，使无水形式C维持在含有至少60 %相对湿度的环境中。所述二水合物形式C的PXRD图显示了位于4.2、6.9、7.5、8.4、9.9、10.9、
11.7、12.3、12.6 和 13.2±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0023]制备了形式B的其他、 非乙醇化物，例如，特别是与下述溶剂所获得那些溶剂化物:二氯甲烷、二异丙醚、正丙醇、异丙醇、甲苯、甲基异丁基甲酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等。
[0024]本发明将通过以下实施例进行更完整地描述，所述实施例不应认为是限制本发明。
[0025]实验分析条件:
[0026]差TK扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry, DSC):
[0027]本测量方法在T.A.仪器DSC2010热分析仪中进行。对样品进行25°C至225°C的程序升温且加热速率为5°C /分钟。将产物置于波纹招盒(crimped aluminium capsule)中且待分析的产物的量在2和5mg之间。在烘箱室中使用速率为55mL/分钟的恒定氮气气氛(nitrogen sweeping)。
[0028]粉末 X-身寸线衍身寸(Powder X-Ray Diffract1n, PXRD):
[0029]该分析在配备有反射模式Bragg-Brentano聚焦几何(θ _2 Θ )装置的Panalytical X’Pert Pro衍射仪中进行。将待分析的产物在单晶娃上沉积为薄层的形式。铜阳极电子管(45kV/40mA)提供入射辐射Cu Ka' (λ = 1.5406 Α)。使用Sollers狭缝仪校准光线，Sollers狭缝仪改善平行度和限制散射的可变狭缝。该设备还包括X’Celerator检测器。谱图记录特征如下所述:2至30° 2 Θ的扫描、100至500秒每步(步长为0.017° )的计数时间。
[0030]傅里叶变换红外(Fourier Transform InfraRed, FTIR)光谱测I定法:
[0031]使用Nicolet Nexus光谱仪分析固体样品。该分析通过衰减全反射(attenuatedtotal reflectance, ATR)使用Thermo公司的Smart Orbit配件(单反射金刚石晶体ATR配件)来进行。扫描的光谱范围在4000和400CHT1之间，其分辨率为2CHT1且累积扫描数量为20。
[0032]本发明还涉及以下项:
[0033]1.(2R, 3S) -3-叔丁氧基擬基氣基_2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酸氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的结晶形式，不包括丙酮化物的形式。
[0034]2.根据项I的形式，其特征在于它们是(2R，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β , 20-环氧-1-羟基_7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的无水形式。
[0035]3.根据项2的(2R, 3S) _3_叔丁氧基擬基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13α -基酯的无水形式B，其通过PXRD图表征显示了位于7.3,8.1,9.8,10.4,11.1、
12.7、13.1、14.3、15.4 和 15.9±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0036]4.根据项2的(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4_乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α -基酯的无水形式C，其通过PXRD图表征显示了位于4.3,6.8,7.4,8.7,10.1、
11.1、11.9、12.3、12.6 和 13.1±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0037]5.根据项2的(2R, 3S) _3_叔丁氧基擬基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α -基酯的无水形式D，其通过PXRD图表征显示了位于3.9,7.7,7.8,7.9,8.6,9.7、10.6、10.8、11.I 和 12.3±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0038]6.根据项2的(2R, 3S) _3_叔丁氧基擬基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α-基酯的无水形式Ε，其通过PXRD图表征显示了位于7.1,8.1、8.9、10.2、10.8、
12.5、12.7、13.2、13.4 和 13.9±0.2。2 Θ 的特征峰。
[0039]7.根据项2的(2R, 3S) _3_叔丁氧基擬基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α -基酯的无水形式F，其通过PXRD图表征显示了位于4.4,7.2,8.2,8.8,9.6、10.2、10.9、11.2、12.I 和 12.3±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0040]8.根据项I的形式，其特征在于它们为(2R，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β , 20-环氧-1-羟基_7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的乙醇化物或异溶剂化物形式。
[0041]9.根据项8的(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4_乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α -基酯的乙醇化物形式B，其通过PXRD图表征显示了位于7.3,7.8,8.8、10.2、
12.6、12.9、13.4、14.2、14.7 和 15.1±0.2。2 Θ 的特征峰。
[0042]10.根据项8的(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4_乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的乙醇化物形式D，其通过PXRD图表征显示了位于3.8,7.5,7.7,8.4,9.4、10.3、10.5、11.1、11.5 和 11.9±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0043]11.根据项8的(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4_乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α-基酯的乙醇化物形式Ε，其通过PXRD图表征显示了位于7.1,8.1、8.8、10.2、
10.7、12.5、13.2、13.4、13.9 和 14.2±0.2。2 Θ 的特征峰。
[0044]12.根据项8的(2R, 3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4_乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的乙醇/水异溶剂化物形式F，其通过PXRD图表征显示了位于4.4、7.2、8.2、8.3、8.8、9.6、10.3、10.9、11.2 和 12.2±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0045]13.根据项I的形式，其特征在于它们为(2R，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β , 20-环氧-1-羟基_7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的水合物的形式。
[0046]14.根据项13的(2R, 3S) _3_叔丁氧基羰基氨基-2-羟基_3_苯基丙酸4_乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的一水合物形式C，其通过PXRD图表征显示了位于4.3,6.8,7.4,8.6、10.1、
11.1、11.9、12.2、12.6 和 13.3±0.2° 2 Θ 的特征峰。
[0047]15.根据项13的(2R, 3S) _3_叔丁氧基羰基氨基-2-羟基_3_苯基丙酸4_乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的二水合物形式C，其通过PXRD图表征显示了位于4.2,6.9,7.5,8.4,9.9、
10.9、11.7、12.3、12.6 和 13.2±0.2。2 Θ 的特征峰。
[0048]16.制备项3的无水形式B的方法，所述方法如下进行:在真空或氮气气氛下在100和110°C之间的温度对丙酮溶剂化物形式A进行加热，优选地为加热至少9小时，然后恢复到环境温度。
[0049]17.制备项4的无水形式C的方法，所述方法如下进行:在水中使丙酮溶剂化物形式A或无水形式B熟化，接着在至多约50°C干燥，然后维持在环境温度和小于5%的相对湿度。
[0050]18.制备项5的无水形式D的方法，所述方法如下进行:在环境温度且在乙醇中使丙酮溶剂化物形式A熟化，并在氮气或真空干燥。
[0051]19.制备项5的无水形式D的方法，所述方法如下进行:在环境温度对丙酮溶剂化物形式A从油中进行结晶化，接着用烷烃洗涤。
[0052]20.制备项5的无水形式D的方法，所述方法如下进行:在环境温度且在pH3.5的聚山梨酯80、乙醇和水的混合物(优选为25/25/50的混合物)中对(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-环氧_1_羟基-7 β，10 β -二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的溶液进行结晶化约48小时。
[0053]21.制备项6的无水形式E的方法，所述方法如下进行:使丙酮溶剂化物形式A在乙醇中熟化，形成乙醇化物形式中间体，所述乙醇化物形式中间体随后在氮气气氛下进行去溶剂化；或对丙酮溶剂化物形式A在约100°C进行加热2小时然后恢复至环境温度。
[0054]22.制备项7的无水形式F的方法，所述方法如下进行:在120°C且在氮气气氛下对乙醇/水异溶剂化物进行去溶剂化24小时，然后维持在O %的相对湿度和环境温度。
【专利附图】
【附图说明】
[0055]图1显示无水形式D的DSC。
[0056]图2显示无水形式D的PXRD。
[0057]图3显示无水形式D的FTIR光谱。
[0058]图4显示乙醇化物形式D。
[0059]图5显示乙醇化物形式E。
具体实施方案
[0060]实施例1
[0061]进行两组溶出实验:将约550mg(2R，3S)_3_叔丁氧基羰基氨基_2_羟基_3_苯基丙酸4-乙酰氧基-2 α-苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代-11-紫杉烯-13 α-基酯溶解在14g Sasol的Miglyol812Neutral油中。在环境温度以500rpm速度磁力搅拌24小时。
[0062]一周后，将样品真空过滤并用庚烷洗涤。每个样品通过PXRD分析以确认所得到的形式。在过滤后，得到300和350mg之间的无水形式D。
[0063]实施例2
[0064]将约3g (2R, 3S) _3_叔丁氧基擬基氛基_2_羟基_3_苯基丙酸4_乙酸氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧代_11_紫杉烯-13 α -基酯溶解在50mL乙醇+50mL pH3.5的聚山梨酯80的混合物中。将10mL水加入到前述的混合物中并使整个混合物均匀化。在环境温度贮存48小时后，出现了无水形式D的晶体。过滤回收，得到的结晶产物的量约为2.45g。
[0065]比较稳定性研究在丙酮溶剂化物形式A和无水形式D之间进行。在制备形式A和D之后并且在将所述形式维持在40°C—个月之后，立即进行PXRD分析的比较，得到以下结果:
[0066]-形式A:部分去溶剂化，生成了丙酮溶剂化物形式A和无水形式B的混合物。
[0067]-形式D:在40°C维持一个月后检测不到变化。
【权利要求】
1.(2R, 3S) -3-叔丁氧基擬基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酸氧基-2 α-苯甲酸氧基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13 α -基酯的无水形式 B，其通过 PXRD 图表征显示了位于 7.3,8.1,9.8,10.4,11.1、12.7,13.1,14.3、15.4 和15.9±0.2° 2 Θ的特征峰。
2.制备权利要求1的无水形式B的方法，所述方法包括在真空或氮气气氛下在100和110°C之间的温度对丙酮 溶剂化物形式A进行加热，然后恢复到环境温度。
【文档编号】C07D305/14GK104130220SQ201410257561
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2009年1月15日 优先权日:2008年1月17日
【发明者】帕斯卡尔.比洛特, 马里尔.杜夫雷格尼, 哈吉特.埃尔马利, 亚历山大.朱利亚尼, 法布里斯.曼金, 帕特里夏.罗泰斯, 莱昂内尔.扎斯克 申请人:安万特医药股份有限公司