一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法
【专利摘要】本发明属于抗生素合成的【技术领域】，具体的涉及一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法。一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法，包括以下步骤：（1）盐酸头孢替安酯粗品的制备；（2）盐酸头孢替安酯粗品的精制。该方法简化了盐酸头孢替安酯的反应步骤，简化操作过程，降低生产成本。
【专利说明】一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于抗生素合成的【技术领域】，具体的涉及一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法。
【背景技术】
[0002]盐酸头孢替安酯是抗菌广谱的第二代头孢菌素，其对内酰胺酶高度稳定，可用于敏感致病菌葡萄球菌、肺炎球菌、嗜血流感杆菌等所引起的以下感染:咽喉炎、肺炎、毛囊炎、淋巴结炎、乳腺炎、中耳炎急性支气管炎、慢性支气管炎等。
[0003]现有技术中制备盐酸头孢替安酯时，多以头孢替安碳酸钾为原料与1-碘乙基环己基碳酸酯进行酯化，然后将得到的头孢替安酯用盐酸成盐后得到盐酸头孢替安酯，但是头孢替安碳酸钾价格昂贵，阻碍了该工艺的大规模使用。
[0004]在ΕΡ0163433Α2中报道了一种通过盐酸头孢替安、碳酸钾和1_碘乙基环己基碳酸酯在N，N-二甲基甲酰胺中反应制备盐酸头孢替安酯的方法，在用色谱柱对产品进行洗脱后，其收率仍较低，因而该方法不适合工业化生产的需要。CN101955493中提到了一种盐酸头孢替安酯盐酸盐的制备方法，该方法先制备碳酸钾后再进行酯化反应。但该方法制备的头孢替安酯盐酸盐收率偏低，尤其是异构体比例偏高，不符合药典的要求。
【发明内容】
[0005]本发明的目 的在于针对目前对于盐酸头孢替安酯的制备中存在制备原料价格昂贵，成本高；制备所得的收率偏低、异构体比例偏高的问题，而提供一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法，该方法简化了盐酸头孢替安酯的反应步骤，简化操作过程，降低生产成本。
[0006]本发明的技术方案为:一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法，包括以下步骤:
(O盐酸头孢替安酯粗品的制备:a.首先在50~100°C下将溶剂和1-氯乙基环己基碳酸酯进行混合，然后加入碘化钠并搅拌I~1.5小时；
b.在步骤a所得溶液中加入有机碱或无机碱以及盐酸头孢替安，在50~80°C回流的条件下搅拌反应15~20min,制得头孢替安酯粗品；
c.向步骤b所得的头孢替安酯粗品中通入盐酸气体，过滤得到土黄色的盐酸头孢替安酯固体；
(2)盐酸头孢替安酯粗品的精制:a.将所得的盐酸头孢替安酯粗品加入至第一溶剂中，搅拌溶解；
b.将第二溶剂加入至步骤a所得的溶液中，搅拌析晶得到白色粉末的盐酸头孢替安酯。
[0007]所述步骤(1)中按重量份盐酸头孢替安:1-氯乙基环己基碳酸酯:碘化钠:有机碱或无机碱为1: (2~2.5): (2~5): (2~3)。
[0008]所述步骤(1)中b步骤在60~80°C回流的条件下搅拌反应。
[0009]所述步骤(1)中b步骤在70~80°C回流的条件下搅拌反应。[0010]所述步骤(1)中a步骤中的溶剂为二氯甲烷，石油醚，乙醚，95%乙醇，异丙醇，乙醚,正丁醇中的一种或几种。
[0011]所述步骤(1)中b步骤中有机碱或无机碱为吡啶，碳酸钠，碳酸钾，三乙胺，碳酸氢钠，碳酸氢钾中的一种或者几种。
[0012]所述步骤(2)中a步骤中第一溶剂为二氯甲烷，石油醚，乙醚，95%乙醇，异丙醇，乙醚，正丁醇中任何一种或几种。
[0013]所述步骤(2)中b步骤中第二溶剂为二氯甲烷，石油醚，乙醚，乙醇，异丙醇，乙醚，正丁醇中的一种或几种溶剂。
[0014]所述步骤(2)中b步骤中析晶的温度为-30~-10°C ;优选-30~_20°C，最优选为-30 ~-25 °C。
[0015]所述步骤(2)中b步骤中析晶的时间为I~8小时；优选2~5小时，最优选3~4小时。
[0016]本发明的有益效果为:本发明提供的一锅法盐酸头孢替安酯的方法，采用了 1-氯乙基环己基碳酸酯、盐酸头孢替安、碘化钠、有机碱或无机碱。包括盐酸头孢替安与1-氯乙基环己基碳酸酯发生反应后，通入盐酸气，制备盐酸头孢替安酯粗品；盐酸头孢替安酯的精制。
[0017]本发明提供的方 法能使得盐酸头孢替安酯收率不低于60%，异构体的比例比不高于2%，所采用的方法可以避免色谱柱的使用，最大程度上减少反应的步骤，降低成本的同时能够实现工业化生产。
[0018]下面对本发明做进一步详细的说明。
[0019]本发明制备方法为将盐酸头孢替安、1-氯乙基环己基碳酸酯、碘化钠和有机碱或无机碱制备盐酸头孢替安酯粗品，盐酸头孢替安酯粗品经提纯后，得到盐酸头孢替安酯。
[0020]反应过程中碘化钠、1-氯乙基环己基碳酸酯在反应体系中形成1-碘乙基环己基碳酸酯，再向反应液中加入盐酸头孢替安、有机碱或无机碱直接反应生成头孢替安酯，减少了反应步骤，简化了操作过程。同时头孢替安酯无需提纯处理直接通盐酸气，形成盐酸头孢替安酯，避免了头孢替安酯处理规程中的损失，提高了产率。此处选择的有机碱或无机碱为有机碱，优选三乙胺或吡啶，最优选为吡啶。
[0021]按重量份盐酸头孢替安:1-氯乙基环己基碳酸酯:碘化钠:有机碱或无机碱为1:(2~2.5): (2~5): (2~3)，反应过程中先用1-氯乙基环己基碳酸酯与碘化钠反应生成1-碘乙基环己基碳酸酯，反应的优选步骤为反应物温度在50~100°C，如果不按此条件反应，1-碘乙基环己基碳酸酯的生成不充分，影响之后的酯化反应的收率。
[0022]进一步，酯化反应的优选步骤为降温至60~80°C下加入盐酸头孢替安、有机碱或无机碱的丙酮溶剂，在回流条件搅拌反应15~20min，制得所述头孢替安酯粗品。此为最优反应条件，该条件下广品的收率最闻。
[0023]进一步，成盐反应的优选步骤为50~80°C温度下向上述的头孢替安酯粗品中通入盐酸气体，得到所述的盐酸头孢替安酯粗品。
[0024]提纯步骤包括一下步骤:1)将上述的盐酸头孢替安酯粗品过滤后，旋干，得到土黄色盐酸头孢替安酯粗品。
[0025]2)将所述盐酸头孢替安酯粗品粉末溶于第一溶剂中，盐酸头孢替安酯与第一溶剂的质量为1: (4~5)，第一溶剂优选为二氯甲烷，石油醚，乙醚，95%乙醇，异丙醇，正丁醇中的一种或几种。
[0026]3)将所述的第二溶剂中加入第一溶剂的盐酸头孢替安酯溶液中，搅拌析晶得到白色粉末盐酸头孢替安酯。
[0027]所述第二溶剂二氯甲烷，石油醚，异丙醇，乙醚中任何一种或几种，最佳结晶温度为-30~_25°C，最佳结晶时间为3~4小时。
【专利附图】
【附图说明】
[0028]图1为本发明【具体实施方式】中盐酸头孢替安酯的合成路线。
【具体实施方式】
[0029]下面通过实施例对本发明进行详细的说明。
[0030]实施例1
I)在250ml干燥的三口瓶中加入120ml石油醚，搅拌下加入1_氯乙基环己基碳酸
5.5g
(0.026mmol)、NaI 20g (0.13mmol)升温至 60°C，反应 1.2 小时。
[0031]2)将反应液降温至50~80°C，加入预冷至(TC的三乙胺5.25g (0.052mmol)，盐酸头孢替安15.6g (0.026mmol),回流下搅拌15min。
[0032]3)反应结束后，保温50~80°C下通入盐酸气体，至反应液PH=I~2，过滤除去多余的碘化钠固体，旋干溶剂，得到土黄色固体20.lg。
[0033]4)将得到盐酸头孢替安酯粗品加入到86g的异丙醇溶液中搅拌溶解后降温至_25°C，滴加异丙醇溶液200ml，有白色固体逐渐析出，保温搅拌析晶2小时，过滤得到类白色盐酸头孢替安酯固体14.lg，收率为68.3%，纯度为98.1%，异构体比例为1.9%。
[0034]实施例2
I)在250ml干燥的三口瓶中加入120ml乙醚，搅拌下加入1_氯乙基环己基碳酸酯
5.5g
(0.026mmol)、NaI 20g (0.13mmol)升温至 70°C，反应 1.5 小时。
[0035]2)将反应液降温至50~80°C，加入预冷至(TC的吡啶4g (0.052mmol )，盐酸头孢替安 15.6g (0.026mmol),保温 50 ~80°C下揽拌 lOmin。
[0036]3)反应结束后，保温70~80°C下通入盐酸气体，至反应液PH=I~2，过滤除去多余的碘化钠固体，旋干溶剂，得到土黄色固体21.5g。
[0037]4)将得到盐酸头孢替安酯粗品加入到86g的乙醇溶液中搅拌溶解后降温至_30°C，滴加乙醚200ml，有白色固体逐渐析出，保温搅拌析晶2小时，过滤得到类白色盐酸头孢替安酯固体15.8g，收率为65.3%，纯度为97.3%，异构体比例为1.1%。
[0038]以上所述仅为本发明优选的实例而已，并不用于限制本发明，对于本发明的技术人员来说，本发明可以有各种更变和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【权利要求】
1.一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法，包括以下步骤: (O盐酸头孢替安酯粗品的制备:a.首先在50~100°C下将溶剂和1-氯乙基环己基碳酸酯进行混合，然后加入碘化钠并搅拌I~1.5小时； b.在步骤a所得溶液中加入有机碱或无机碱以及盐酸头孢替安，在50~80°C回流的条件下搅拌反应15~20min,制得头孢替安酯粗品； c.向步骤b所得的头孢替安酯粗品中通入盐酸气体，过滤得到土黄色的盐酸头孢替安酯固体； (2)盐酸头孢替安酯粗品的精制:a.将所得的盐酸头孢替安酯固体粗品加入至第一溶剂中，搅拌溶解； b.将第二溶剂加入至步骤a所得的溶液中，搅拌析晶得到白色粉末的盐酸头孢替安酯。
2.根据权利要求1所述一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)中按重量份盐酸头孢替安:1-氯乙基环己基碳酸酯:碘化钠:有机碱或无机碱为1: (2~.2.5): (2 ~5): (2 ~3)。
3.根据权利要求1所述一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)中b步骤在60~80°C回流的条件下搅拌反应。
4.根据权利要求1所述一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)中b步骤在70~80°C回流的条件下搅拌反应。
5.根据权利要求1所述一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)中a步骤中的溶剂为二氯甲烷，石油醚，乙醚，95%乙醇，异丙醇，乙醚，正丁醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)中b步骤中有机碱或无机碱为吡啶，碳酸钠，碳酸钾，三乙胺，碳酸氢钠，碳酸氢钾中的一种或者几种。
7.根据权利要求1所述一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)中a步骤中第一溶剂为二氯甲烷，石油醚，乙醚，95%乙醇，异丙醇，乙醚，正丁醇中一种或几种。
8.根据权利要求1所述一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)中b步骤中第二溶剂为二氯甲烷，石油醚，乙醚，乙醇，异丙醇，乙醚，正丁醇中的一种或几种溶剂。
9.根据权利要求1所述一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)中b步骤中析晶的温度为-30~-10°C。
10.根据权利要求1所述一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)中b步骤中析晶的时间为I~8小时。
【文档编号】C07D501/04GK104031068SQ201410257139
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月11日 优先权日:2014年6月11日
【发明者】王庭见, 张智慧, 李跃东, 葛正全 申请人:济南诚汇双达化工有限公司