专利名称：新的盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及U4-{l-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(下文称为化合物I)的新的盐形式，包含这些盐形式的药物组合物，形成它们的方法以及它们在医学治疗中的用途。另外，本发明还涉及化合物I的新的盐形成的特别的多晶型形式以及包含这些多晶型形式的药物组合物，获得它们的方法以及它们在医学治疗中的用途。
背景技术：
鉴定易于制备、配制和施用于患者的药物形式是重要的。另外，在制备口服药物组合物中，药物以在施用于患者后提供可靠且可重复的血浆浓度的形式是重要的。药物的化学稳定性、固态稳定性和“贮存期限”也是特别重要的因素。药物以及包含药物的组合物理想地应该能够历经贮存可观察的时间仍是有效的，而活性组分的物理化学特性(例如其化学组成、密度、吸湿性和溶解度)没有表现出显著改变。另外，能够提供尽可能化学纯的形式的药物也是重要的。已知无定形药物在这方面可能存在一些问题。例如，这些物质通常难以处理和配置，提供不可靠的溶解度，并且常常发现不稳定和化学杂质。因此，技术人员认为，如果药物易于以稳定的结晶形式获得，那么很多上述问题可以解决。因此，在制备商业上可行并且可药用的药物组合物中，可能的话，提供基本上结晶且稳定形式的药物是重要的。但是，应当注意的是，该目标不一定总能完成。实际上，单独基于分子结构，通常不可能预测化合物(其本身或盐形式)的结晶行为是如何。这仅可以根据经验来确定。W02004/103306，将其全部内容并入本文作为参考，公开了一系列能够抑制EDG受体的化合物。W02004/103306教导其中公开的化合物是潜在的有效的药物用于治疗多种淋巴细胞介导的医学病症，例如移植排斥、自身免疫病症和癌症。可能病症的全部列表描述于TO2004/103306第13页第9行至第14页第3行。W02004/103306中公开的一个特别的化合物是1- (4-{l-[ (E) -4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)，其结构如下所示。
权利要求
1.U4-{l_[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2_乙基-苄基)_氮杂环丁烷-3-甲酸的盐酸盐。
2.权利要求1的U4-{l-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的盐酸盐，其中所述的盐是基本上结晶的。
3.U4-{l-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2_乙基-苄基)_氮杂环丁烷-3-甲酸的盐酸盐的结晶形式A。
4.权利要求3的l44-{l-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的盐酸盐的结晶形式A，其特征在于结晶形式具有至少一个特征峰的2-θ约=8.1° ,12. 2°、15. 8°、18. 9°或19. 7°的X-射线粉末衍射图。
5.权利要求3或权利要求4的1-(4-{l-[ (E) -4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的盐酸盐的结晶形式Α，其特征在于结晶形式具有与
图1所示的χ-射线粉末衍射图基本上相同的χ-射线粉末衍射图。
6.U4-{l-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2_乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的苹果酸盐。
7.权利要求6的U4-{l-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的苹果酸盐的结晶形式A，其特征在于结晶形式具有至少一个特征峰的2-θ约=6. 8° ,13. 7°、15. 8° ,17. 2°或20. 5°的X-射线粉末衍射图。
8.权利要求7的l44-{l-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的苹果酸盐的结晶形式A，其特征在于结晶形式具有与图2所示的X-射线粉末衍射图基本上相同的X-射线粉末衍射图。
9.U4-{l-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2_乙基-苄基)_氮杂环丁烷-3-甲酸的草酸盐。
10.权利要求9的U4-{l-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的草酸盐的结晶形式A，其特征在于结晶形式具有至少一个特征峰的2- θ约=7. 3°的X-射线粉末衍射图。
11.权利要求10的U4-{l-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的草酸盐的结晶形式A，其特征在于结晶形式具有与图3所示的X-射线粉末衍射图基本上相同的X-射线粉末衍射图。
12.U4-{l-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2_乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的酒石酸盐。
13.权利要求12的U4-{l-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的酒石酸盐的结晶形式A，其特征在于结晶形式具有至少一个特征峰的2-θ约=6. 8°、13.6°或17. 9°的X-射线粉末衍射图。
14.权利要求13的U4-{l-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的酒石酸盐的结晶形式A，其特征在于结晶形式具有与图4所示的X-射线粉末衍射图基本上相同的X-射线粉末衍射图。
15.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至14中任意一项的1-(4-{l-[ (E) -4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的盐，其与可药用佐剂、稀释剂或载体混合。
16.权利要求1至14中任意一项的1-(4-{l-[ (E) -4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的盐，其用作药物。
17.在需要该治疗的个体中预防或治疗由淋巴细胞介导的障碍或疾病的方法，该方法包括给所述的个体施用有效量的权利要求1至14中任意一项的I-G-U-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的盐。
18.在需要该治疗的个体中预防或治疗器官或组织移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫病、过敏性疾病、炎性疾病或病症、肌病的方法，该方法包括给所述的个体施用有效量的权利要求1至14中任意一项的U4-{l_[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基} -2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的盐。
全文摘要
本发明涉及1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)的盐酸盐、苹果酸盐、草酸盐和酒石酸盐形式，本发明还涉及包含该盐的药物组合物，形成该盐的方法以及其在医学治疗中的用途。另外，本发明还涉及每一种盐的新的多晶型形式以及包含这些多晶型形式的药物组合物，获得它们的方法以及它们在医学治疗中的用途。
文档编号A61P31/06GK102256941SQ200980150481
公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月17日 优先权日2008年12月18日
发明者M·德拉克鲁兹, P·H·卡比恩斯基, 刘玉刚 申请人:诺瓦提斯公司