专利名称：一种含有头孢匹胺的注射用药的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及含有机碱的专用于注射用头孢匹胺 (Cefpiramide)即7_ [2_ [ (4-羟基-6-甲基吡啶_3_羰基)_氨基]_2_ (4-羟基苯基)-乙 酰氨基]-3-(1_甲基-lH-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4. 2.0] 辛-2-烯-2-羧酸的溶媒组合及其制备方法。
背景技术：
本品是半合成的第三代头孢菌素类抗生素，特点为具有广泛的抗菌谱和杀菌力， 对革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌均有强大的抗菌活力，对13内酰胺酶相当稳定。临床主要 用于临床主要用于敏感菌感染引起的咽喉炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎、肺炎、肺化脓性 疾病、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、脑膜炎及妇科感染等。 现在上市的头孢匹胺产品大多是头孢匹胺与碳酸钠的组合物。这种组合物普遍存 在溶解困难的问题，溶解时均有粘壁、粘底、结块等现象，溶解慢，溶解时间长，操作困难。
这种组合物在使用的过程中还存在较多的问题，如临床用药的时候，注射部位会 发生疼痛，或引起血管、肌肉剌激性症状和血栓静脉炎，主要症状为沿静脉走向出现条索状 红线，局部组织红、肿、灼热、疼痛，有时伴有畏寒、发热等。 另外，由于这种组合物是以钠盐的形式存在，钠离子大量进入人体后，对糖尿病细 菌感染者、神经外科重症患者、心肾功能不全者或高血压患者等人群风险很高，容易引起高 钠血症，造成不良反应。因此，给临床用药带来很大的不便，使得它的推广应用受到了一定 的限制。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有头孢匹胺的注射用药，它易溶解，操作简便，注射时 安全。 本发明的技术解决方案是 本发明为一种含有头孢匹胺的组合物，所述组合物由头孢匹胺与氨丁三醇组成， 所述头孢匹胺与氨丁三醇的重量比例为1 : 0. 32 0.645。 本发明还能为一种含有头孢匹胺的注射用药，所述注射用药包括A组份的头孢匹 胺及B组份的含有机碱的专用于注射用头孢匹胺的溶媒，分开包装，所述A组份与B组份的 重量比是1 : 5 20。 以上所述的B组份是氨丁三醇注射液、赖氨酸注射液、乙醇胺注射液、二乙醇胺注 射液或者是三乙醇胺注射液。本发明所述的氨丁三醇注射液中，氨丁三醇的含量为0. 035 0. 080g/ml。
以上所述的赖氨酸注射液中，赖氨酸的含量为0. 030 0. 080g/ml。
本发明所述的乙醇胺注射液中，乙醇胺的含量为0. 010 0. 055g/ml。
以上所述的二乙醇胺注射液中，二乙醇胺的含量为0. 014 0. 076g/ml。
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本发明所述的三乙醇胺注射液中，三乙醇胺的含量为0. 020 0. 107g/ml。
以上所述的含有机碱的专用溶媒在制备中加入了pH调节剂，为盐酸或氢氧化钠。
本发明所述的A组份与B组份的重量比是1 : 10。
本发明这制备方法 称取一定量的有机碱，溶解于一定量的注射用水中，使有机碱的含量在上述技术 方案要求内，用少量的PH调节剂调节pH后，过滤，按一定规格灌封，消毒，包装即可。
0. 5g规格的注射用头孢匹胺1瓶，配1支2 10ml的含有机碱的专用溶媒，优选 为5ml ;1. 0g规格的注射用头孢匹胺1瓶，配1支5 20ml的含有机碱的专用溶媒，优选为 10ml 。 临床应用时，把1支含有机碱的专用溶媒注入1瓶已分装的注射用头孢匹胺的抗 生素瓶内，振摇即可快速溶解。 本发明的优点之一是溶解快，溶解时间短，操作简单，便于临床使用和推广。
本发明的优点之二是药理实验证明，本发明在静脉注射和静脉滴注时很少甚至不 引起血管、肌肉剌激性症状及血栓静脉炎。 本发明的优点之三是头孢匹胺与有机碱成盐后，规避了糖尿病细菌感染患者、神 经外科重症患者、心肾功能不全者或高血压患者等需要控制钠离子摄入量的细菌感染人群 的高钠血症风险。
具体实施例方式
实施例1头孢匹胺与氨丁三醇的组合物 称取头孢匹胺100g和氨丁三醇32g，进行混粉，1小时后，按0. 5g/瓶的规格进行 分装，轧盖即得。 实施例2头孢匹胺与氨丁三醇的组合物 称取头孢匹胺100g和氨丁三醇54g，进行混粉，1小时后，按0. 5g/瓶的规格进行 分装，轧盖即得。 实施例3头孢匹胺与氨丁三醇的组合物 称取头孢匹胺80g和氨丁三醇38g，进行混粉，1小时后，按1. 0g/瓶的规格进行分 装，轧盖即得。 实施例4头孢匹胺与氨丁三醇的组合物 称取头孢匹胺150g和氨丁三醇64. 5g，进行混粉，1小时后，按1. 0g/瓶的规格进 行分装，轧盖即得。 实施例5头孢匹胺与氨丁三醇的组合物 称取头孢匹胺80g和氨丁三醇51. 6，进行混粉，1小时后，按1. Og/瓶的规格进行 分装，轧盖即得。 实施例6头孢匹胺与氨丁三醇注射液的组合用药 称取氨丁三醇49. 6g，加入注射用水800ml，搅拌溶解，加入浓盐酸lOml，加注射用 水至1000ml，过滤，按20ml/瓶规格灌封，消毒，按1支氨丁三醇注射液与1瓶1. Og规格的 注射用头孢匹胺一起包装即可。 实施例7头孢匹胺与氨丁三醇注射液的组合用药
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称取氨丁三醇37. 5g，加入注射用水300ml，搅拌溶解，加入浓盐酸10. 5ml，加注射 用水至500ml ，过滤，按10ml/瓶规格灌封，消毒，按1支氨丁三醇注射液与1瓶0. 5g规格的 注射用头孢匹胺一起包装即可。 实施例8头孢匹胺与氨丁三醇注射液的组合用药 称取氨丁三醇50g，加入注射用水500ml，搅拌溶解，加入浓盐酸0. 5ml，加注射用 水至800ml，过滤，按5ml/瓶规格灌封，消毒，按1支氨丁三醇注射液与1瓶0. 5g规格的注 射用头孢匹胺一起包装即可。 实施例9头孢匹胺与氨丁三醇注射液的组合用药 称取氨丁三醇150g，加入注射用水1000ml，搅拌溶解，加入浓盐酸8. 5ml，加注射 用水至2000ml，过滤，按10m1/瓶规格灌封，消毒，按1支氨丁三醇注射液与1瓶1. Og规格 的注射用头孢匹胺一起包装即可。 实施例10头孢匹胺与氨丁三醇注射液的组合用药 称取氨丁三醇60g，加入注射用水300ml，搅拌溶解，加入浓盐酸14ml，加注射用水 至500ml，过滤，按5ml/瓶规格灌封，消毒，按1支氨丁三醇注射液与1瓶1. Og规格的注射 用头孢匹胺一起包装即可。 实施例11头孢匹胺与乙醇胺注射液的组合用药 称取乙醇胺20. Og，加注射用水2000ml，搅拌溶解，过滤，按10m1/瓶规格灌封，消 毒，按1支乙醇胺注射液与1瓶0. 5g规格的注射用头孢匹胺一起包装即可。
实施例12头孢匹胺与乙醇胺注射液的组合用药 称取乙醇胺21. 5g，加注射用水1000ml，搅拌溶解，过滤，按20m1/瓶规格灌封，消 毒，按1支乙醇胺注射液与1瓶1. Og规格的注射用头孢匹胺一起包装即可。
实施例13头孢匹胺与乙醇胺注射液的组合用药 称取乙醇胺32. 5g，加注射用水1000ml，搅拌溶解，过滤，按10m1/瓶规格灌封，消 毒，按1支乙醇胺注射液与1瓶1. Og规格的注射用头孢匹胺一起包装即可。
实施例14头孢匹胺与乙醇胺注射液的组合用药 称取乙醇胺88g，加注射用水2000ml，搅拌溶解，过滤，按5ml/瓶规格灌封，消毒， 按1支乙醇胺注射液与1瓶0. 5g规格的注射用头孢匹胺一起包装即可。
实施例15头孢匹胺与乙醇胺注射液的组合用药 称取乙醇胺44g，加注射用水800ml，搅拌溶解，过滤，按2ml/瓶规格灌封，消毒，按 1支乙醇胺注射液与1瓶0. 5g规格的注射用头孢匹胺一起包装即可。
实施例16头孢匹胺与二乙醇胺注射液的组合用药 称取二乙醇胺90g，加注射用水1500ml，搅拌溶解，过滤，按20m1/瓶规格灌封，消 毒，按1支二乙醇胺注射液与1瓶1. Og规格的注射用头孢匹胺一起包装即可。
实施例17头孢匹胺与二乙醇胺注射液的组合用药 称取二乙醇胺11. 5g，加注射用水800ml，搅拌溶解，过滤，按10m1/瓶规格灌封，消 毒，按1支二乙醇胺注射液与1瓶0. 5g规格的注射用头孢匹胺一起包装即可。
实施例18头孢匹胺与二乙醇胺注射液的组合用药 称取二乙醇胺29. 5g，加注射用水1000ml，搅拌溶解，过滤，按10m1/瓶规格灌封， 消毒，按1支二乙醇胺注射液与1瓶1. Og规格的注射用头孢匹胺一起包装即可。
实施例19头孢匹胺与二乙醇胺注射液的组合用药 称取二乙醇胺54g，加注射用水1200ml ，搅拌溶解，过滤，按2ml/瓶规格灌封，消 毒，按1支二乙醇胺注射液与1瓶0. 5g规格的注射用头孢匹胺一起包装即可。
实施例20头孢匹胺与二乙醇胺注射液的组合用药 称取二乙醇胺152g，加注射用水2000ml，搅拌溶解，过滤，按5ml/瓶规格灌封，消 毒，按1支二乙醇胺注射液与1瓶1. 0g规格的注射用头孢匹胺一起包装即可。
实施例21头孢匹胺与三乙醇胺注射液的组合用药 称取三乙醇胺20g，加注射用水lOOOml，搅拌溶解，过滤，按20ml/瓶规格灌封，消 毒，按1支三乙醇胺注射液与1瓶1. Og规格的注射用头孢匹胺一起包装即可。
实施例22头孢匹胺与三乙醇胺注射液的组合用药 称取三乙醇胺33. 5g，加注射用水800ml，搅拌溶解，过滤，按10ml/瓶规格灌封，消 毒，按1支三乙醇胺注射液与1瓶0. 5g规格的注射用头孢匹胺一起包装即可。
实施例23头孢匹胺与三乙醇胺注射液的组合用药 称取三乙醇胺95g，加注射用水1500ml，搅拌溶解，过滤，按10ml/瓶规格灌封，消 毒，按1支三乙醇胺注射液与1瓶1. Og规格的注射用头孢匹胺一起包装即可。
实施例24头孢匹胺与三乙醇胺注射液的组合用药 称取三乙醇胺42. 6g，加注射用水500ml，搅拌溶解，过滤，按5ml/瓶规格灌封，消 毒，按1支三乙醇胺注射液与1瓶0. 5g规格的注射用头孢匹胺一起包装即可。
实施例25头孢匹胺与三乙醇胺注射液的组合用药 称取三乙醇胺214g，加注射用水2000ml，搅拌溶解，过滤，按5ml/瓶规格灌封，消 毒，按1支三乙醇胺注射液与1瓶1. Og规格的注射用头孢匹胺一起包装即可。
实施例26头孢匹胺与赖氨酸注射液的组合用药 称取盐酸赖氨酸100. Og，加入注射用水800ml，搅拌溶解，加入氢氧化钠13. 5g，加 注射用水至lOOOml，过滤，按5ml/瓶规格灌封，消毒，按1支赖氨酸注射液与1瓶0. 5g规格 的注射用头孢匹胺一起包装即可。 实施例27头孢匹胺与赖氨酸注射液的组合用药 称取盐酸赖氨酸80. Og，加入注射用水lOOOml，搅拌溶解，加入氢氧化钠15. 5g，加 注射用水至2000ml，过滤，按10ml/瓶规格灌封，消毒，按1支赖氨酸注射液与1瓶1. Og规 格的注射用头孢匹胺一起包装即可。 实施例28头孢匹胺与赖氨酸注射液的组合用药 称取盐酸赖氨酸72g，加入注射用水600ml，搅拌溶解，加入氢氧化钠8g，加注射用 水至800ml，过滤，按5ml/瓶规格灌封，消毒，按1支赖氨酸注射液与1瓶1. Og规格的注射 用头孢匹胺一起包装即可。 实施例29头孢匹胺与赖氨酸注射液的组合用药 称取盐酸赖氨酸105g，加入注射用水1000ml，搅拌溶解，加入氢氧化钠15g，加注 射用水至1500ml，过滤，按10ml/瓶规格灌封，消毒，按1支赖氨酸注射液与1瓶1. Og规格 的注射用头孢匹胺一起包装即可。 实施例30头孢匹胺与赖氨酸注射液的组合用药 称取盐酸赖氨酸40g，加入注射用水500ml，搅拌溶解，加入氢氧化钠8g，加注射用
6水至800ml，过滤，按5ml/瓶规格灌封，消毒，按1支赖氨酸注射液与1瓶1. 0g规格的注射
用头孢匹胺一起包装即可。 安全性试验对比 (1)豚鼠主动全身过敏性试验本品7. 75mg/kg. bw(按临床一次静脉注射拟用量 的1/5倍换算等效量)，腹腔注射给药，隔日 一次，连续三次。
本发明产品对致敏后的两次攻击均无明显反应。 头孢匹胺与碳酸钠的组合物给药组5例豚鼠在首次致敏后第14天和第21天进 行攻击，出现轻微立毛、抓鼻、打喷嚏、间断性发抖的1级过敏反应症状；取未致豚鼠静脉注 射本品1. Oml后，也出现间断性发抖、抓鼻的反应症状。结论是，发抖、抓鼻反应症状可能是 药物作用引起的类似过敏反应，但未见打喷嚏的反应症状。 (2)兔血管剌激次试验本品93. 3mg/kg. bw，耳缘静脉注射给药，每天一次，连续三天。 本发明产品肉眼观察给药兔耳血管轮廓较清晰，兔耳厚薄均匀，未见改变；病 理组织学检查给药兔耳血管未见组织变性或坏死等剌激性反应。 头孢匹胺与碳酸钠的组合物肉眼观察给药兔耳沿静脉走向出现条索状红线； 病理组织学检查给药兔耳可见局部血栓。 (3)兔肌肉剌激性试验本品166. 7mg/ml，股四头肌内单次注射给药1. Oml。 48小 时后观察。
本发明产品肉眼观察给药部位肌肉组织与对照部位比较无差异。
头孢匹胺与碳酸钠的组合物肉眼观察给药部位肌肉组织与对照部位比较，出
现红肿。 (4)体外溶血试验本品浓度为100. 0mg/ml，容积为0. 3ml。 本发明产品及头孢匹胺与碳酸钠组合物两药液管在2小时内均不产生溶血作用。
权利要求
一种含有头孢匹胺的组合物，其特征是所述组合物由头孢匹胺与氨丁三醇组成，所述头孢匹胺与氨丁三醇的重量比例为1∶0.32～0.645。
2. —种含有头孢匹胺的注射用药，其特征是所述注射用药包括A组份的头孢匹胺及B 组份的含有机碱的专用于注射用头孢匹胺的溶媒，分开包装，所述A组份与B组份的重量比 是1 : 5 20。
3. 根据权利要求1所述的一种含有头孢匹胺的注射用药，其特征是所述B组份是氨丁 三醇注射液、赖氨酸注射液、乙醇胺注射液、二乙醇胺注射液或者是三乙醇胺注射液。
4. 如权利要求2所述的一种含有头孢匹胺的注射用药，其特征是氨丁三醇注射液中， 氨丁三醇的含量为0. 035 0. 080g/ml。
5. 如权利要求2所述的一种含有头孢匹胺的注射用药，其特征是赖氨酸注射液中，赖 氨酸的含量为0. 030 0. 080g/ml。
6. 如权利要求2所述的一种含有头孢匹胺的注射用药，其特征是乙醇胺注射液中，乙 醇胺的含量为0. 010 0. 055g/ml。
7. 如权利要求2所述的一种含有头孢匹胺的注射用药，其特征是二乙醇胺注射液中， 二乙醇胺的含量为0. 014 0. 076g/ml。
8. 如权利要求2所述的一种含有头孢匹胺的注射用药，其特征是三乙醇胺注射液中， 三乙醇胺的含量为0. 020 0. 107g/ml。
9. 如权利要求1所述的一种含有头孢匹胺的注射用药，其特征是含有机碱的专用溶媒 在制备中加入了 PH调节剂，为盐酸或氢氧化钠。
10. 如权利要求1所述的一种含有头孢匹胺的注射用药，其特征是所述A组份与B组份 的重量比是l : 10。
全文摘要
本发明涉及一种含有头孢匹胺的注射用药，用于治病用的注射剂，它公开了所述注射用药包括A组份的头孢匹胺及B组份的含有机碱的专用于注射用头孢匹胺的溶媒，分开包装，所述A组份与B组份的重量比是1∶5～20。本发明易溶解，操作简便，注射时安全。
文档编号A61K47/16GK101773505SQ20101010358
公开日2010年7月14日 申请日期2010年1月28日 优先权日2010年1月28日
发明者司徒小燕, 谭胜连, 陈大为 申请人:广州白云山天心制药股份有限公司